Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования

«Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского» Ордена Трудового Красного Знамени

Медицинский институт им. С. И. Георгиевского

ФАРМАКОЛОГИЯ

Том 2 – Противопротозойные и противогельминтные средства

Н. А.Волкова, А. Г. Белякова. И. И. Фомочкина

Учебное пособие для студентов, обучающихся по специальностям

31.05.01Лечебное дело, 31.05.02 Педиатрия, 31.05.03 Стоматология, 33.05.01 Фармация

Издание 1-е, электронная версия

Под редакцией профессора И. И. Фомочкиной

Симферополь, 2025

1

Н.А.Волкова,А.Г.Белякова.И.И.Фомочкина//Фармакология.Учебноепособие длястудентов,обучающихсяпоспециальностям31.05.01Лечебноедело,31.05.02 Педиатрия, 31.05.03 Стоматология, 33.05.01 Фармация. Том 2 – Химиотерапевтические средства. Издание 1-е, электронная версия. / Под редакцией проф. И. И. Фомочкиной – Симферополь, 2025. – 47 с.

Учебное пособие издано кафедрой базисной и клинической фармакологии Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С. И. Георгиевского. Составлено согласно рабочей программы по фармакологии, утвержденной цикловой комиссией по фармакологии и фармации, составленной в соответствии с СУОС ВО, утвержденным приказом ректора ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского» №616 от 02.07.2021 г.

© Н.А.Волкова, А. Г. Белякова. И. И. Фомочкина, 2025.

Электронное издание.

2

Используемые сокращения и обозначения

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЛС – лекарственное средство ПГС – противогельминтные средства

ЦНС – центральная нервная система

3

Противопротозойные средства

Основные вопросы:

1.Клинические проявления малярии. Жизненный цикл плазмодиев и его особенности у некоторых представителей рода Plasmodium.

2.Классификация противомалярийных средств.

3.Противомалярийные препараты, механизмы их действия, особенности применения и побочные эффекты.

4.Классификация противопротозойных средств, используемых при других протозойных заболеваниях.

Этиология малярии. Жизненный цикл плазмодиев

Малярия остается одной из пяти основных причин смертности среди детей в возрасте до 5 лет, затрагивает около четверти миллиарда человек. Заболевание чаще всего встречается в регионах Африки, Латинской Америки и Южной Америки, Америки, Азии, Ближнего Востока, южной части Тихого океана.

Это заболевание вызывается заражением простейшими рода Plasmodium, а

именно: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae и P. knowlesi. P. falciparum и P. vivax вызывают большинство малярийных инфекций во всем мире.

Жизненный цикл малярийного плазмодия состоит из нескольких морфологически и функционально различающихся стадий. Поскольку на этих стадиях паразиты имеют различную чувствительность к противомалярийным препаратам, для понимания эффективности химиотерапии при малярии важно иметь общее представление о стадиях (см. рис. 1).

4

Рисунок 1. Жизненный цикл плазмодия.

Заражение малярией начинается,когдаинфицированная самка комара рода Anopheles вводит спорозоит во время укуса человека. После проникновения в дермуспорозоитыпопадаютвкровотокивтечениенесколькихминутдостигают печени, где они заражают отдельные гепатоциты, через опосредованные на поверхности клетки рецепторы. Так начинается экзоэритроцитарная стадия инфекции, которая обычно длится около 1 недели и протекает бессимптомно. В течение этого периода паразит в гепатоцитах размножается бесполым путем, что приводит к образованию шизонтов печеночной стадии. Когда инфицированный гепатоцитразрывается,десяткитысячмерозоитовпопадаютвкровоток, поражая красные кровяные тельца и инициируя эритроцитарную стадию инфекции.

На этой стадии в гепатоцитах отсутствуют P. falciparum, P. malariae или P. knowlesi. Напртив, P. vivax и P. ovale, достигая стадии эритроцитов, продолжают паразитировать в печени, поддерживая затихающую инфекцию гепатоцитов в виде дремлющей формы паразита, известного как гипнозоит, который может проявиться позже и вызвать симптоматическое заболевание спустя долгое время после выявления и лечения первого эпизода малярии.

Передача малярийных паразитов, заражающих человека, поддерживается в человеческих популяциях за счет персистенции гипнозоитов (от нескольких месяцев до нескольких лет у P. vivax и P. ovale) и антигенной изменчивости у P.

5

falciparum (месяцы),предполагаемой вариабельностьюантигена уP. malariae (на протяжении нескольких десятилетий), а у P. knowlesi – способностью заражать нечеловеческих приматов.

Бесполые мерозоиты на эритроцитарной стадии вызывают симптомы малярии. Мерозоиты распознают эритроциты по рецепторам на поверхности клеток. Оказавшись внутри эритроцита, мерозоит превращается в кольцо, которое становится трофозоитом, метаболизирующим гемоглобин. Начинается стадия питания. Трофозоит размножается бесполым путем с образованием шизонтов. Разрыв эритроцита в конце цикла роста и деления шизонтов высвобождает от 8 до 32 мерозоитов, которые вновь проникают в красные кровяные тельца.

Цикл репликации плазмодиев в эритроцитах длится 24 часов у P. knowlesi, 48 часов у P. falciparum, P. vivax и P. ovale и 72 часов у P. malariae.

Большинство мерозоитов развиваются в шизонты, но небольшая часть становится гаметоцитами – формами паразита, которые являются инфекционными для комаров. Они морфологически обособленны и обладают половым диморфизмом. Гаметоциты превращаются в гаметы, которые при оплодотворении становятся зиготами. Зиготы созревают в яйцеклетки, проникающие в стенку кишки комара и превращающиеся там в овоцисты. В течение 10-14 дней в овоцисте происходит множество циклов бесполого разможения, приводящих к образованию спорозоитов. Полностью развитые спорозоитыотделяютсяотовоцистипроникаютвслюнныежелезыкомаров,где могут вызвать инфекцию при укусе комара. Так завершается жизненный цикл паразита.

Plasmodium vivax преимущественно связывается с антигеном Даффи/рецептором хемокина (DARC) – белок расположен на поверхности красных кровяных телец и представляет собой неспецифический рецептор для хемокинов, а также с белками, специфичными для ретикулоцитов.

Plasmodium falciparum обладает семейством связывающих белков, которые распознают различные молекулы клеток-хозяев. Паразит использует эти белки для проникновения на все стадии развития эритроцитов, что приводит к высокой паразитемии. Plasmodium falciparum обладает белками цитоадгезии: PfEMP1 – это семейство белков, которые присутствуют на поверхности мембраны эритроцитов, инфицированных паразитом. Эритроциты, несущие PfEMP1 на своей поверхности, прилипают к эндотелиальным клеткам, что облегчает дальнейшее связывание паразита с неинфицированными эритроцитами. Цитоадгезия, которую обеспечивает PfEMP1, позволяет инфицированным эритроцитам избегать попадания в селезёнку, понижению их клиренса в селезенке и позволяют паразиту расти в среде с низким содержанием O2 и высоким содержанием CO2. Это приводит к окклюзии сосудов и воспалению эндотелия, острой церебральной недостаточности (сознание на уровне

6

оглушения, энцефалопатия), преренальной и ренальной формам почечной недостаточности(азотемия,олигурия),печёночнойнедостаточности(увеличение активности печёночных трансаминаз, повышение общего билирубина), дыхательной недостаточности (инспираторная одышка, гипоксемия), сердечнососудистой недостаточности нарушению водно-электролитного баланса (дисэлектролитемия), тяжёлой тромбоцитопении, полиорганной недостаточности.

Патогенез малярии

Основными симптомами малярии являются высокая температура (с периодичностью или без нее), озноб, головные боли, миалгии, недомогание и желудочно-кишечные симптомы.

Сильная головная боль – характерный ранний симптом малярии, вызываемой всеми видами Plasmodium, часто предвещает начало заболевания, даже до повышения температуры и озноба.

P. falciparum вызывает наиболее тяжелое заболевание – тропическую малярию, и может привести к полиорганной недостаточности в связи с рецепторами цитоадгезии к эндотелию сосудов и смерти. Плацентарная малярия, представляющая особую опасность для первородящих, вызванная P. falciparum характеризуется связыванием паразита с хондроитинсульфатом в плаценте. Это часто приводит к серьезным осложнениям, включая выкидыш, мертворождение и задержкувнутриутробного развития.При раннем лечении симптомы инфекции обычнопроходятвтечение24-48 часов.Неспецифическийхарактерклинической картины малярии делает ее признаки и симптомы недостаточными для постановки точного диагноза, что подчеркивает необходимость диагностического тестирования в подозрительных случаях, как правило, с помощью световой микроскопии или быстрых иммунохроматографических тестов.

Малярия, вызванная P. Vivax, трехдневная малярия может протекать тяжело из-за высокой температуры и упадка сил. Порог пирогенности у этого паразита ниже, чем у P. falciparum. Смертность от малярии, как правило, невелика. Для малярии P. vivax характерны рецидивы, вызванные реактивацией латентных тканевых форм. Клинические проявления рецидива такие же, как и при первом эпизоде малярии. Заболевание может протекать более мягко при более низких уровнях паразитемии. Оно схоже с P. vivax. способностью к образованию гипнозоитов (стадия покоя в печени), которые могут рецидивировать через несколько месяцев или лет.

Plasmodium malariae обычно вызывает вялотекущую четырехдневную малярию с очень низким уровнем паразитемии и часто не вызывает клинических симптомов. Интересно, что распространенность P. malariae возрастает в сухой сезон и может быть связана с сочетанием инфекции с P. falciparum. Редким, но потенциальносмертельнымосложнением P. malariae являетсягломерулонефрит.

7

Plasmodium knowlesi – зоонозная инфекция, который, как ранее считалось, встречается только у макак, часто ошибочно диагностировался как P. malariae при световой микроскопии из-за морфологического сходства. P. knowlesi отличается более коротким эритроцитарным циклом (24 часа по сравнению с 72 часами для P. malariae)иболеевысокимуровнемпаразитемии,что объясняетего более тяжелые клинические проявления. Как P. malariae, так и P. knowlesi как правило, чувствительны к хлорохину, но у пациентов с запущенным заболеванием, тем не менее, может наступить летальный исход, несмотря на адекватную дозировку препарата.

Несмотря на вышеизложенное, бессимптомное проявление заболевания, вызванное P. falciparum или P. vivax, распространены в эндемичных регионах и представляют собой важные потенциальные источники передачи малярии. Хотя различные исследования не совсем согласуются в определении бессимптомности, в целом это состояние подразумевает отсутствие лихорадки, головной боли и других системных жалоб в течение определенного периода времени, предшествующего положительному тесту на паразитемию. Миграция бессимптомных лиц в районы, где нет малярии, но есть комары-переносчики является важным механизмом заноса или реинтродукции малярии, а также способствует распространению особей, устойчивых к лекарственным средствам.

Различные стадии жизненного цикла малярийных паразитов у человека различаются по их чувствительности плазмодиев к лекарственным препаратам. Таким образом, противомалярийные препараты можно классифицировать в зависимости от стадии их жизненного цикла.

Следует также упомянуть о профилактике: ни один противомалярийный препарат не убивает спорозоитов, предотвратить инфекцию невозможно; лекарственные средства могут только предотвратить развитие симптомов заболевания, вызванных бесполыми особями – эритроцитарными формами, которые либо находятся в кровотоке, либо образуются внутри гепатоцитов и высвобождаются из них до инвазии в эритроциты.

Кроме того, ни один препарат против малярии не эффективен против всех стадий печеночного и внутриэритроцитарного жизненного цикла, которые могут одновременно наблюдаться у одного и того же пациента. Поэтому для полного устранения паразитарной инфекции может потребоваться более одного препарата.

Противомалярийные средства подразделяются на следующие группы:

1. Гематошизотропные препараты, которые действие направлено против бесполых форм крови, ответственных за заболевание:

1)Терпенолактоны: артемизин (не зарегистрирован в РФ).

2)4-аминохинолины: хлорохин.

3)Хинолинметанолы: хинин, мефлохин.

4)Антибиотики тетрациклинового ряда.

8

5)Сульфаниламиды (в сочетании с пириметамином).

6)Линкозамиды.

Воздействуют на эритроцитарные шизонты, купируют приступы трехдневной малярии и малярии, вызванной P. ovale, обеспечивают радикальное излечение тропической и четырехдневной малярии

2. Гистошизотропные препараты, которые воздействуют не только на бесполые эритроцитарные формы, но и на первичные стадии P. falciparum в печени.

1)Антиметаболиты:

a)Бигуаниды: прогуанил (и его комбинации с антовахоном, антовахон – не зарегестрирован в РФ).

b)Диаминопиримидины: пириметамин.

2)8-аминохинолины: примахин.

3)Антибиотики тетрациклинового ряда (умеренная активность).

4)Линкозамиды (умеренная активность).

Воздействуют на мерозоиты (в печени), обеспечивают радикальную химиопрофилактику тропической, частично – трехдневной малярии.

3. Гаметоцидные: примахин.

Воздействуютнаполовыеэритроцитарныестадии P. falciparum,позволяют обезвредить источник инфекции

4. Гипнозоитоцидные: примахин.

Воздействуют на гипнозоиты (в печени), обеспечивают радикальное излечение трехдневной малярии и малярии, вызванной P. ovale, радикальную химиопрофилактику трехдневной малярии.

9

Производные хинина 4-аминохинолины

Хинин – главный алкалоид хинного дерева, измельченной в порошок коры, хинного дерева. Анализ структуры и активности хинных алкалоидов послужил основой для открытия более современных противомалярийных препаратов, таких как хлорохин, хинин и хинидин, хинидинсульфадоксин, мефлохин, примахин. К 4-аминохинолинам относят хлорохин, 8-аминохинам – примахин, хинолинметанолам – хинидин, мефлохин.

Механизм действия производных хинина. Бесполые малярийные паразиты размножаются в эритроцитах хозяина, переваривая гемоглобин; при этом образуются свободные радикалы и связанный с железом гем в качестве высокореактивных побочных продуктов. Гем выделяется в виде нерастворимого, химически инертного малярийного пигмента, называемого гемозоином. Хинолины препятствуют связыванию гема. Считается, что недостаточная инактивация гемаигемовых комплексовслекарственнымисредствами приводит к уничтожению паразитов в результате окислительного повреждения мембран или других важных биомолекул.

Хлорохин – слабое основание, концентрируется в сильно кислых пищеварительных вакуолях чувствительных к нему паразитов, где он связывается с гемом и нарушает его усвоение. Кроме того, хлорохин блокирует синтез нуклеиновых кислот плазмодиев и амеб.

Рисунок 2. Механизм действия хлорохина.

10