Том 2.2. Противопротозойные и противогельминтные 25.10.2025

Существует несколько классификаций противогельминтных средств

(ПГС):

1.По видам глистной инвазии:

1)ПГС, широкого спектра действия: албендазол, мебендазол,

тиабендазол, празиквантел

2)ПГС, подавляющие нематод: ивермектин, левамизол, пиперазины, пирантела памоат,

3)ПГС, подавляющие цестод и трематод: празиквантел

2.По локализации глистной инвазии

1)ПГС, применяемые для лечения кишечных гельминтозов: ивермектин,

левамизол,пиперазины, пирантелапамоат, албендазол, мебендазол,тиабендазол, празиквантел

2)ПГС, применяемые для лечения внекишечных гельминтозов: албендазол,

мебендазол, тиабендазол, празиквантел, ивермектин

3.По механизму действия:

1). ПГС, нарушающие нервно-мышечную передачу и тонус мышц гельминтов: левамизол, пирантела памоат, пирвиния памоат

2). ПГС, влияющие на энергетические процессы: албендазол, мебендазол,

тиабендазол, левамизол

3). ПГС, нарушающие функции микротрубочек: албендазол, мебендазол,

тиабендазол

4). ПГС, потенцирующие влияние защитных сил организма: празиквантел

4. По химической природе:

1). Производные бензимидазола: албендазол, мебендазол

2). Производные имидазотиазола: левамизол 3). Производные пиримидина: пирантела помоат и др. 4). Производные изохинолина: празиквантел 5). Авермектины: ивермектин

31

Производные бензимидазола

Рисунок 1. Механизм действия производных бензимидазола. Связывание с β-тубулином микротрубочек цитоскелета и ингибирование их полимеризации

→ ↓ абсорбция глюкозы → нарушение энергетического метаболизма → ↓ подвижность гельминта

32

Механизм действия. Основным механизмом действия производных бензимидазолы является ингибирование полимеризации микротрубочек путем связывания с β-тубулином. Избирательная токсичность этих препаратов против гельминтов обусловлена их повышенным сродством к β-тубулину паразита, чем к той же мишени у высших эукариот. После воздействия в организме нематод происходит ряд других биохимических изменений, включая ингибирование митохондриальной фумаратредуктазы, снижение транспорта глюкозы и нарушение окислительного фосфорилирования.

Особенности фармакокинетики.

Мебендазол. Низкая системная биодоступность (22%) мебендазола обусловлена сочетанием плохой абсорбции и быстрого метаболизма при первом прохождении через стенку кишечника и печень. Одновременное применение циметидинаповышает концентрациюмебендазола вплазмекрови, возможно,изза ингибирования метаболизма первого прохождения в печени, опосредованного цитохромомР450.Небольшаячастьмебендазола,котораявсасывается,примерно на 95% связывается с белками плазмы и интенсивно метаболизируется. Метаболиты мебендазола не являются фармакологически активными. Конъюгаты мебендазола и его метаболитов были обнаружены в желчи, но в моче обнаруживается небольшое количество неизмененного мебендазола.

Албендазол. Всасывание албендазола после приема внутрь изменяется неравномерно, усиливается при приеме жирной пищи в 5 раз. Активность албендазола в отношении обитающих в тканях гельминтов обусловлена его активным метаболитом сульфоксидом албендазола. Лучшая биодоступность исходного препарата и активность албендазола сульфоксида объясняют, почему албендазол более активен в отношении гельминтов, обитающих в тканях, чем мебендазол. Уровень албендазола сульфоксида действие препарата усиливается в 3,2 раза при приеме грейпфрутового сока. Однако грейпфрутовый сок сокращает период полувыведения препарата на 46%. Албендазол метаболизируется CYP3A4 в слизистой оболочке кишечника, и этот процесс ингибируется грейпфрутовым соком. Образуются энантиомеры сульфоксида албендазола; (+) энантиомер достигает гораздо более высокого пика в плазме концентрируется в организме человека и выводится из организма гораздо медленнее, чем (−) форма. Албендазола сульфоксид примерно на 70% связывается с белками плазмы и имеет сильно варьируемый t1/2 в плазме крови от 4 до 15 ч. Он хорошо распределяется в различных тканях, включая эхинококковые кисты, где его концентрация достигает примерно 20% от концентрации вплазме. Метаболиты албендазола выводятся в основном с мочой.

Показания к применению.

Албендазол эффективен в отношении следующих глистных инвазий: аскаридоз (возбудитель – круглый гельминт Ascaris lumbricoides), трихоцефалез (возбудитель – круглый гельминт Trichocephalus trichiurus),

33

энтеробиоз (возбудитель – круглый гельминт Enterobius vermicularis), анкилостомидозы (возбудители – Ancylostoma duodenale и Necator americanus), трихинеллез (возбудитель – Trichinella spiralis), токсокароз (возбудитель – Toxocara canis), лямблиоз (возбудитель – Giardia intestinalis), строгилоидоз (возбудитель – круглый гельминт кишечная угрица Strongiloides strcoralis), а также смешанных инвазий. Препарат применяется для терапии тканевых цестодозов: нейроцистицеркоз (возбудитель – Cysticercus cellulosus,личиночнаястадияленточногопаразитасвиногоцепня);гидатидозный эхинококкоз печени, легких брюшины, вызванный личиночной формой собачьего ленточного червя (Echinococcus granulosus); также применяется в качестве вспомогательного средства при хирургическом лечении альвеолярного эхинококкоза (возбудитель – Echinococcus multilocularis).

Албендазол является безопасным и высокоэффективным средством для лечения инфекций, вызываемых желудочно-кишечными нематодами, включая A. lumbricoides, T. trichiura и анкилостомы. Для борьбы с глистными инфекциями, передающимися через почву (энтеробиоз, аскаридоз, трихомониаз и анкилостома), албендазол назначают взрослым и детям старше 2 лет однократно внутрь в дозе 400 мг, хотя при тяжелых инфекциях может потребоваться терапия в течение 2-3 дней. По-видимому, доза албендазола в 400 мг превосходит дозу мебендазола в 500 мг для лечения анкилостомозов и снижения количества яйцеклеток (Keiser and Utzinger, 2008). Трехдневный курс лечения албендазолом эффективнее однократного приема против анкилостомы и T. trichiura.

Албендазол является препаратом выбора для химиотерапии кистозного эхинококкоза – заболевание, вызываемое гранулезным эхинококком, хотя длительное лечение препаратом приводит лишь к незначительному излечению, оно полезно в качестве дополнительной терапии в периоперационном периоде для снижения риска распространения инфекции в результате разрыва содержимого кисты во время операции или при проведении неоперационных процедурпункции,аспирации,инъекции иповторноговыдыхания. Обычная доза для взрослых составляет 400 мг два раза в день (для детей – 15 мг/кг в день, максимальная доза – 800 мг) в течение 1-6 месяцев. Хотя это единственный препарат против альвеолярного эхинококкоза, вызываемого Echinococcus multilocularis, албендазол обладает скорее паразитостатическим, чем паразитицидным действием, и для борьбы с этой инфекцией обычно требуется пожизненная терапия с хирургическим вмешательством или без него.

Албендазол также является предпочтительным средством для лечения нейроцистицеркоза, вызванного личиночными формами T. Solium Рекомендуемая доза для взрослых составляет 400 мг два раза в день в течение 8- 30 дней, в зависимости от количества, типа и локализации кист. Для детей доза составляет 15 мг/кг в сутки (максимальная – 800 мг) в два приема в течение 8-30 дней. Как для взрослых, так и для детей курс можно повторять терапию по мере

34

необходимости, при условии контроля токсичности для печени и костного мозга. Терапиюглюкокортикоидамиобычноначинаютдоначалатерапии албендазолом и продолжают в течение нескольких дней после ее начала терапии для снижения частоты эффектов, возникающих в результате воспалительных реакций на мертвые и отмирающие цистицерки. Глюкокортикоиды повышают уровень албендазола сульфоксида в плазме крови. Албендазол в комбинации с празиквантелом имеет высокую эффективность против нейроцистицеркоза по сравнению с одним только албендазолом.

Мебендазол является эффективным препаратом для лечения некоторых инфекций, вызванных нематодами желудочно-кишечного тракта: энтеробиоз, аскаридоз, анкилостомидоз, стронгилоидоз, трихоцефалез, трихинеллез, тениоз, эхинококкоз, альвеококкоз, капилляриоз, гнатостомоз, смешанные гельминтозы. Его назначают только перорально, соблюдая ту же схему дозирования применяют взрослым и детям старше 2 лет. Для лечения энтеробиоза принимают одну таблетку по 100 мг; вторую дозу следует ввести через 2 недели. Для борьбы с аскаридозом, трихомонозом или анкилостомами рекомендуется принимать мебендазол по 100 мг утром и вечером в течение 3 дней подряд (или однократно таблетка по 500 мг однократно). Если пациент не излечивается через 3 недели после лечения, следует провести повторный курс.

Триклабендазол используется для лечения фасциолеза и представляет собой альтернативу празиквантелу для лечения парагонимоза. Триклабендазол вводят в дозе 10 мг/кг с повторным введением дозы при высокой интенсивности инфекции.

Побочные эффекты.

Албендазол и мебендазол достаточно безопасны при применении короткими курсами.

Возможны: аллергические реакции (ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности немедленного типа), угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, подавление деятельности костного мозга, нейтропения), головная боль и головокружение, менингеальные симптомы, повышение внутричерепного давления, повышение артериального давления, нарушение функции печени с изменением функциональных печеночных тестов (слабое или умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз), гепатит, острая печеночная недостаточность, боли в эпигастрии, анорексия, запор, диарея и сухость во рту, тошнота, рвота, зуд, кожная сыпь, мультиморфная эритема, синдром СтивенсаДжонсона, изменение показателей функции почек (острая почечная недостаточность).

Мебендазол не вызывает значительной системной токсичности при обычном клиническом применении из-за его низкой системной биодоступности.

35

Кратковременные симптомы в виде боли в животе, вздутия и диареи наблюдаются в случаях массивной инфекции и выведения кишечных червей.

Албендазол при кратковременном применении для лечения кишечных глистных инвазий побочных эффектов практически не возникает, даже у пациентов с тяжелым течением заболевания. При длительной терапии кистозноэхинококковой болезни и нейроцистицеркоза албендазол хорошо переносится большинством пациентов. Наиболее распространенным побочным эффектом является нарушение функции печени, обычно проявляющееся повышением уровня печеночных трансаминаз; в редких случаях может отмечаться желтуха, но после завершения терапии печеночные ферменты приходят в норму.

Во время длительной терапии албендазолом следует контролировать функциональные показатели печени; препарат не рекомендуется применять пациентам с циррозом печени. Безопасность применения албендазола у детей менее чем Возраст ребенка в возрасте 2 лет не установлен. Длительная терапия албендазолом.

Противопоказания. Особенности применения.

Рекомендуется мониторинг картины крови при применении албендазолом и мебедазолом; при возникновении лейкопении приостанавливают терапию препаратом.

У женщин детородного возраста перед началом лечения проводят тест на отсутствие беременности. Во время терапии и в течении 1 месяца после ее окончания необходима надежная контрацепция.

При нейроцистицеркозе с поражением глаз перед началом лечения необходимо исследование сетчатки в связи с риском усугубления ее патологии. Одновременное применение албендазола/мебендазола и теофиллина может привести к увеличению риска токсического действия теофиллина (тошнота, рвота, учащенное сердцебиение, судорожные припадки), так как противоглистные препараты индуцирует цитохром Р450 1А в гепатоцитах. В связи с этим рекомендуется контролировать плазменные концентрации теофиллина во время лечения албендазолом.

Пациентам следует избегать употребления продуктов с грейпфрутом во время приема, так как могут возрасти плазменные концентрации, что увеличивает риск развития неблагоприятных побочных реакций.

Необходимо избегать управления транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

36

Производные имидазотиазола

Левамизол – левовращающий изомер рацемической молекулы тетрамизола, относится к производным имидазола. Гидрохлоридная соль представляет собой белый порошок, растворимый в воде и метаноле.

Рисунок 2. Механизм действия левамизола.

Левамизол является холинергическим антигельминтным средством. Препарат является мощным агонистом Н-холинорецепторов нематод L-типа. Активация рецептора открывает центральный канал (см. рис.2), вызывая деполяризацию, увеличение содержания кальция в саркоплазме; это приводит к спастическому сокращению мышц, что приводит к пассивному уничтожению червей. Левамизол также блокирует сукцинатдегидрогеназу, путем подавления восстановления фумарата – основного источника АТФ и, как следствие, нарушением энергетического обмена у гельминтов. Что касается клеток млекопитающих, левамизол ингибирует щелочную фосфатазу в большинстве тканей. Иммуномодулирующая активность препарата была объяснена стимуляцией образования антител и усилением Т-клеточного ответа за счет стимуляции активации и пролиферации Т-клеток.

37

Особенности фармакокинетики.

Левамизол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает максимальной концентрации в течение 2 часов. Препарат интенсивно метаболизируется в печени, и период его полувыведения составляет приблизительно 4 часа.

Показания к применению.

Левамизол обладает превосходной активностью против A. lumbricoides, и низкой или умеренной эффективностью против T. Trichiura, анкилостомозных инфекций и стронгилоидозе. Эффективен в отношении Necator americanus. Левамизол также используется в качестве иммуномодулирующего средства при раке.

Побочные эффекты.

Побочные эффекты в основном возникают при приеме высоких доз, используемых для иммунотерапии. При однократном приеме низких доз антигельминтных препаратов побочные эффекты незначительны и включают тошноту, рвоту, головную боль, головокружение или боль в животе. После применения высоких доз были описаны серьезные побочные эффекты, такие как агранулоцитоз. У здоровых добровольцев при одновременном применении с левамизолом ивермектина наблюдалось повышение уровня ивермектина в плазме крови и снижение концентрации албендазола сульфоксида в плазме крови.

Сообщалось о наиболее серьезной нежелательной реакции – энцефалопатии. В течение нескольких недель после приема препарата могут возникнуть следующие симптомы энцефалопатии: головная боль, изменения личности, неспособность сконцентрироваться, сонливость, подавленное настроение, тремор, слабость в конечностях, непроизвольные движения глаз, мышечные подергивания, нарушение дыхания, повышенная утомляемость или забывчивость.

Противопоказания. Особенности применения.

К основным противопоказаниям относят: повышенная чувствительность к левамизолу, агранулоцитоз, вызванный лекарственными средствами (в анамнезе); детский возраст до 3 лет; период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения левамизола при беременности не проводилось. При беременности возможно применение по показаниям, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях показано, что у крыс и у кроликов левамизол не оказывает тератогенного действия при введении внутрь в дозах до 180 мг/кг/сут, однако в наибольшей дозе отмечена эмбриотоксичность у обоих видов.

38

Неизвестно, выделяется ли левамизол с грудным молоком у человека. Установлено, что левамизол выделяется с грудным молоком у коров. Учитывая это, при необходимости применения левамизола в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени, почек, при угнетении кроветворения, цереброваскулярных нарушениях и одновременно с другими препаратами, влияющими на гемопоэз.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов левамизола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм левамизола.

Производные пиримидина

Пирантела памоат Механизм действия.

Пирантел и его аналоги являются деполяризующими нервно-мышечными блокаторами. Они открывают неселективные катионные каналы и вызывают стойкую активацию Н-холинорецепторов и спастический паралич червя. Пирантела памоат активен в отношении L-типа, в то время как оксантела памоат активен в отношении N-подтипа никотиновых холинорецепторов. Пирантел также ингибирует холинэстеразу. Это вызывает медленно развивающуюся контрактуруизолированныхучастковкожи.Пирантелприводиткдеполяризации и увеличению частоты импульсных разрядов, сопровождающихся повышением напряжения, в изолированных мышечных волокнах гельминтов.

Особенности фармакокинетики.

Пирантела памоат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, что ограничивает его действие внутрипросветными нематодами желудочнокишечного тракта. Менее 15% пирантела памоата выводится с мочой в виде исходного лекарственного средства и метаболитов. Основная часть введенной дозы выводится с калом.

Показания к применению.

Пирантелпамоатявляетсяальтернативоймебендазолуилиалбендазолудля лечения аскаридоза и энтеробиоза. Высокие показатели терапевтического эффекта достигаются после однократного приема внутрь в дозе 11 мг/кг, максимум 1 г. Пирантел также эффективен против анкилостомозов, вызываемых

A.duodenale и N. americanus, хотя для лечения тяжелых инфекций, вызываемых N. americanus, необходимы повторные дозы.

Побочные эффекты.

Возникают легкие желудочно-кишечные симптомы (снижение аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, диарея), а также головная боль, головокружение,

39

сыпь и лихорадка, редко возникает повышение активности печеночных трансаминаз.

Противопоказания. Особенности применения.

К противопоказаниям относятся: миастения; детский возраст до 3-х лет; повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью применять при печеночной недостаточности.

Прибеременностиприменяюттольковслучае,еслипредполагаемаяпольза для матери превышает риск для плода. При применении в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Производные изохинолина

Празиквантел – производное пиразиноизохинолина, представляет собой рацемат, состоящий из биологически активного энантиомера, R-празиквантела и неактивного дистомера S-празиквантел. Белый кристаллический порошок очень слабо растворим в воде и легко растворим в спирте и метиленхлориде.

Механизм действия.

Празиквантел вызывает приток Са2+ и спастический паралич взрослых червей, а также быструю вакуолизацию поверхности червя, активируя потенциальный ионный канал шистосомного рецептора (см. рис.3). Препарат неактивен в отношении ювенильных шистосом и поэтому относительно неэффективен при раннем заражении.

40