что, вероятно, приводит к к увеличению передачи инфекции комарам в период лечения.

Синергизмпириметаминаисульфаниламидовобусловленингибированием двух метаболических стадий биосинтеза фолиновой кислоты в организме паразита:

•Использование парааминобензойной кислоты для синтеза дигидроптероиновой кислоты, который катализируется дигидроптероатсинтазой

иингибируется сульфаниламидами.

•Восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, которое катализируется дигидрофолатредуктазой и ингибируется пириметамином

Рисунок 3. Механизм действия прогуанила, пириметамина, сульфаниламидов.

Особенности фармакокинетики.

При пероральном применении всасывается медленно, максимальная концентрация достигается через 2-6 ч. Примерно на 90% связывается с белками плазмы. Пириметамин медленно выводится из плазмы, его период полувыведения составляет от 85 до 100 ч. Концентрации, которые являются подавляющими для чувствительных штаммов плазмодия остаются в крови около 2 недель. Пириметамин также попадает в молоко в период лактации.

Показания к применению.

Малярия, особенно вызванная P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам. Профилактика малярии препаратом проводится только в регионах, эндемичных по P. falciparum, которые чувствительны к сочетанию сульфадоксина и пириметамина, а также в случае противопоказаний или отсутствия других противомалярийных препаратов.

21

Паразитарные инфекции: лечение токсоплазмоза и профилактика пневмоцистной инфекции.

Побочные эффекты. Противопоказания. Особенности применения.

Противомалярийные дозы пириметамина сами по себе вызывают минимальную токсичность, за исключением редких кожных высыпаний и снижения кроветворения. Чрезмерные дозы могут вызвать мегалобластную анемию, напоминающую анемию при дефиците фолиновой кислоты, которая легко устраняется при отмене препарата или приемом фолиновой кислотой.

В высоких дозах пириметамин обладает тератогенным действием на животных, а у человека его родственная комбинация, триметоприм - сульфаметоксазол , может вызывать врожденные дефекты.

Комбинация пириметамина и сульфадоксина вызывает тяжелые и даже смертельные кожные реакции, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона – токсический эпидермальный некролиз. Его также связывают с реакциями типа сывороточной болезни, крапивницей, эксфолиативным дерматитом и гепатитом.

Препарат противопоказан лицам с предшествующими реакциями на сульфаниламиды, беременным, кормящим матерям и детям младше 12 лет

Тетрациклины и клиндамицин

Тетрациклин и доксициклин, как и клиндамицин, эффективны для лечения малярии. Эти препараты являются шизонтицидами замедленного действия, которые можно использовать отдельно для краткосрочной химиопрофилактикив районах, где используется хлорохин и мефлохин - резистентная малярия (для химиопрофилактики маляриирекомендуется использоватьтолько доксициклин).

Действие этих антибиотиков основано ингибировании трансляции белка в апикопласте паразита (органелле, эволюционно произошедшей от хлоропластов растений). Их относительно медленное действие делает эти препараты неэффективными в качестве монотерапевтических средств для лечения малярии.

Из-за их неблагоприятного воздействия на кости и зубы тетрациклины не следует назначать беременным женщинам или детям младше 8 лет.

Противопротозойные средства, применяемые при других протозойных инфекциях

Амебиаз чаще всего встречается у людей, живущих в бедности, в условиях перенаселенности и в регионах с неудовлетворительными санитарнымиэпидемиологическими условиями. Амебиаз вызывают представители рода

Entamoeba, такие как E. histolytica, E. dispar, E. bangladeshi и E. moshkovskii.

Однако E. histolytica является основной причиной смертности от паразитарных инфекций по данным Всемирной организации здравоохранения. Человек

22

является единственным известным хозяином этих простейших, которые передаются фекально-оральным путем.

При попадании в организм человека цисты E. histolytica выживают в кислом желудочном содержимом и трансформируются в трофозоиты, которые обитают в толстом кишечнике. Исход заражения E. histolytica вариабелен и на течение и тяжесть заболевания влияют как факторы хозяина, так и паразиты. Некоторые особи не вызывают клинических проявлений у хозяина, но выделяют инфекционную форму кисты, что делает их источником дальнейших инфекций. У других людей трофозоиты E. histolytica проникают в слизистую оболочку толстой кишки, вызывая колити кровавыйпонос (амебическаядизентерия). Этот кровавый понос может быть результатом явления, называемого трогоцитозом, при котором паразит получает необходимые питательные вещества, уничтожая клетки человека. У небольшой части пациентов трофозоиты инвазируют через слизистую оболочку толстой кишки они попадают в систему портального кровообращения и попадают в печень, где вызывают амебный абсцесс печени.

Основой терапии амебиаза, вызывающего колит или абсцесс печени, является метронидазол. Поскольку метронидазол хорошо всасывается в кишечнике, его концентрация в просвете толстой кишки может быть недостаточной. Препарат также менее эффективен против кист. Поэтому пациентам с амебным колитом или амебным абсцессом печени после курса лечения метронидазолом следует назначать люминальное средство для элиминации всех трофозоитов E. histolytica, обитающих в просвете кишечника.

Поскольку ни одно лечение не является эффективным на 100% для устранения инфекции в желудочно-кишечном тракте, рекомендуется последующее исследование кала.

Лямблиоз, вызываемый жгутиковыми простейшими Giardia intestinalis распространен во всем мире.

Заражение происходит в результате попадания в организм цист паразита, которые обнаруживаются в загрязненной фекалиями воде или пище. Цисты, выделяемые животными или инфицированными людьми, могут загрязнять места отдыха и питьевую воду. Передача инфекции от человека к человеку распространена среди детей в детских садах, лиц, помещенных в специальные учреждения.

Заражение лямблиями приводит к: бессимптомному носительству, острая самоограничивающаяся диарее или хронической диарее, с признаками стеатореи и потери веса.

Химиотерапия с 5-7-дневным курсом метронидазола обычно проходит успешно, хотя иногда терапию может потребоваться повторить или продлить, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

23

Однократная доза тинидазола может быть эффективнее, чем метронидазола.

Трихомониаз вызывается жгутиковыми простейшими Trichomonas vaginalis. Паразит обитает в мочеполовых путях человека, где вызывает вагинит у женщин и, реже, уретрит у мужчин.

Трихомониаз, по сути, может передаваться только половым путем; это наиболее распространенная невирусная инфекция, передающаяся половым путем. Заражение этим организмом связано с повышенным риском заражения ВИЧ.

Метронидазол – препарат выбора для лечения трихомониаза. Тинидазол, переносится лучше, чем метронидазол, и успешно применяется для лечения устойчивых к метронидазолу трихомонад.

Токсоплазмоз – это зоонозная инфекция, вызываемая облигатным внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii. Хотя кошки и другие виды кошачьих являются естественными хозяевами, тканевые цисты (брадизоиты) были обнаружены у всех исследованных видов млекопитающих.

Наиболее распространенными путями заражения человека являются следующие: употребление в пищу недоваренного мяса, содержащего тканевые цисты; употребление в пищу зараженных овощей, содержащих инфекционные овоцисты; фекально-оральный путь при неудовлетворительной гигиене рук при контакте с кошками, выделяющими овоцисты; трансплацентарное инфицирование плода тахизоитами от инфицированных матери; инфекция, переданная донором, и/или реактивация у реципиентов трансплантата (особенно при пересадке сердца получатели).

Острое заболевание обычно проходит само по себе, и лечение требуется редко.Однаколюдямсослабленнымиммунитетом,такимкакпациенты, больные СПИДом или перенесшие трансплантацию, подвержены риску развития диссеминированного токсоплазмоза, а также токсоплазменного энцефалита в результате реактивации тканевых кист, отложившихся в головном мозге.

Клинические проявления врожденного токсоплазмоза различны, но классически наблюдается триада из хориоретинита, гидроцефалии и церебральных кальцинозов. Наиболее распространенным симптомом является хориоретинит, который может проявляться спустя десятилетия.

Основное лечение токсоплазменного энцефалита состоит из антифолатов пириметамина и сульфадиазин вместе с фолиновой кислотой. Альтернативные схемы лечения, сочетающие азитромицин (макролиды-азалиды), кларитромицин (макролиды) с любым из них. Триметоприм-сульфаметоксазол или пириметамин менее токсичны, но менее эффективны.

24

При тяжелом, угрожающем зрению глазном токсоплазмозе рекомендуется добавление преднизолона для уменьшения воспаления.

Спирамицин (группа макролидов), который концентрируется в плацентарной ткани, используется для лечения острого приобретенного токсоплазмоза на ранних сроках беременности, чтобы предотвратить передачу инфекции плоду. При внутриутробном инфицировании матери (только после первых 12-14 недель беременности) и новорожденному постнатально в течение 1 года вводят комбинацию пириметамина, сульфадиазина и фолиновой кислоты.

Лейшманиоз представляет собой комплекс трансмиссивных зоонозов, вызываемых простейшими рода Leishmania. Мелкие млекопитающие и собаки обычно служат резервуарами для этих патогенов, которые могут передаваться человеку при укусах самок москитовфлеботоминов. Различные формы лейшманиоза поражают людей в Южной Европе и многих тропических и субтропических регионах по всему миру.

Свободные от жгутиков внеклеточные промастиготы, отрыгиваемые питающимися мухами, попадают в организм хозяина, где прикрепляются к тканевым макрофагам и фагоцитируются ими. Они превращаются в амастиготы, которые обитают и размножаются в фаголизосомах. Затем амастиготы распространяют инфекцию, проникая в другие макрофаги. Амастиготы поглощаются при питании мух, затем в них они снова превращаются в промастигот.

В порядке возрастания системного поражения и клинической тяжести основные синдромы лейшманиоза человека подразделяются на кожный, слизисто-кожный, диффузный кожный и висцеральный. Проявляющийся синдром заболевания зависит от вида заражающего паразита, распределения инфицированных макрофагов и иммунного ответа хозяина. Таким образом, лейшманиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний человека. Считается оппортунистической инфекцией, ассоциированной со СПИДом.

Противопротозойные средства подразделяются на:

1.Противоамебиазные: метронидазол, тинидазол, хлорохин (см. в предыдущемразделе),тетрациклины(см.впредыдущемразделе),паромомицин (не зарегистрирован в РФ).

2.Противолямблиозные: метронидазол, тинидазол, фуразолидон.

3.Протиотрихомонадозные: метронидазол, тинидазол, фуразолидон.

4.Противотоксоплазмозные:пириметамин(см.впредыдущемразделе), сульфадиазин (см. «Сульфаниламиды»).

5.Противолейшманиозные: метронидазол, паромомицин. антимониат меглумина, пентамидин.

25

Метронидазол – противопротозойное средство с антибактериальной активностью, производное 5-нитроимидазола.

Механизм действия заключается в восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки паразита, ингибируя синтез нуклеиновых кислот, что приводит к их гибели.

Особенности фармакокинетики.

При введении внутривенно 500 мг метронидазола в течение 20 мин Cmax в сыворотке крови через 1 ч. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после внутривенного введения может значительно превышать концентрацию в плазме.

Связывание с белками крови незначительное и не превышает 10-20%. Метронидазол быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Около 30-60% метронидазола метаболизируется путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2- оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

40-70% метронидазола выводится почками (в неизмененном виде – около 35% от принятой дозы). Период полувыведения – 8-10 ч.

Показания к применению.

Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз (в т.ч. амебный абсцесс печени), кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, лейшманиоз, лямблиоз; бактериальные инфекции.

Побочные эффекты.

Вызывает нарушения деятельности ЖКТ: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; воспаление слизистой оболочки полости рта (глоссит, стоматит), нарушения вкусовых ощущений («металлический» привкус во рту), снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор; панкреатит (обратимые случаи), изменение цвета языка/»обложенный» язык (из-за чрезмерного роста грибковой микрофлоры).

Возможны аллергические реакции.

Вызывают головная боль, судороги, головокружение. Сообщалось о развитии энцефалопатии (например, спутанность сознания) и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм и тремор), которые подвергаются обратному развитию после отмены метронидазола; асептический менингит. Возникают психотические расстройства, включая спутанность

26

сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.

Повышает активность печеночных ферментов (ACT и АЛТ, ЩФ), развитие холестатического или смешанного гепатита, гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой.

Противопоказания. Особенности применения.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим производным нитроимидазола, имидазолам, органические поражения ЦНС; лейкопения, печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания.

В период лечения противопоказан прием этанола (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции: спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).

Назначают с осторожностью при печеночной энцефалопатии, острых и хронических заболеваниях периферической и центральной нервной системы (риск утяжеления неврологической симптоматики), почечной недостаточности.

Тинидазол активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis.

Механизм действия обусловлен угнетением синтеза и повреждением структуры ДНК возбудителей.

Особенности фармакокинетики.

Тинидазол обладает высокой степенью абсорбции, биодоступность составляет около 100%. Связывание с белками плазмы составляет 12%. Cmax после приема внутрь дозы 2 г достигается через 2 ч и составляет 40-51 мкг/мл, через 24 ч она составляет 11-19 мкг/мл, через 72 ч – 1 мкг/мл.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком в течение 72 ч после приема.

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных гидроксилированных производных, которые подавляют рост анаэробных микроорганизмов и могут усиливать действие тинидазола. Период полувыведения – 12-14 ч. 50% выводится с желчью, почками выводится 25% (в неизмененном виде) и 12% (в виде метаболитов) за счет обратного всасывания в почечных канальцах.

Показания к применению.

Трихомониаз, лямблиоз, амебиаз.

Побочные эффекты.

Вызывает следующие нарушения ЖКТ: анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, диарея.

Возможны головная боль, головокружение, утомляемость, нарушение координации движений (в т.ч. локомоторная атаксия), дизартрия, периферическая невропатия; редко – судороги.

27

Из аллергических реакций возникают крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, ангионевротический отек.

Возможно развитие транзиторной лейкопении.

Противопоказания. Особенности применения.

К противопоказаниям относятся: повышенная чувствительность к тинидазолу или другим производным 5-нитроимидазола, органические заболевания ЦНС, нарушения кроветворения; I триместр беременности, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 12 лет. Применение во II иIIIтриместрахвозможнотольковтехслучаях,когдапредполагаемаяпользадля матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Тинидазол определяется в грудном молоке в течение 72 ч после приема.

В период лечения тинидазолом пациентам следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении тинидазол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов.

Тинидазол совместим с сульфаниламидами и антибиотиками (аминогликозиды, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины).

Фуразолидон – производное фуранов. Противомикробное и противопротозойное средство. Эффективен в отношении Trichomonas spp.,

Giardia lamblia.

Механизм действия.

Нитрофураны нарушают процессы клеточного дыхания, подавляют цикл Кребса, а также ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматических мембран.

Особенности фармакокинетики.

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Быстро и интенсивно Метаболизируются в основном в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита. Выводится в основном поками (65%). Частично выводится с желчью, достигая высоких концентраций в просвете кишечника.

Показания к применению.

Лямблиоз, токсоплазмоз, острая протозойная диарея.

Побочные эффекты.

Нарушают картину крови: лейкопения, агранулоцитоз, вызывают гемолиз у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Возможны крапивница, лихорадка, артралгия, кореподобная сыпь, кожный зуд, сыпь, в т.ч. пятнисто-папулезная.

28

Возможно нарушение ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, анорексия, колит, проктит, анальный зуд, стафилококковый энтерит.

Могут спровоцировать нарушение функции печени, холестаз, нарушение функции почек.

Возможна дисульфирамподобная реакция.

Противопоказания. Особенности применения.

Не применяется при повышенной чувствительности к фуразолидону и другим производным нитрофурана, терминальной стадия хронической почечной недостаточности, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременности, периоде лактации; детском возрасте.

29

Противогельминтные средства

Основные вопросы:

1.Назовите противогельминтные ЛС с узким спектром, действующие только на круглых червей, механизм и спектр их активности, применение и побочные эффекты.

2.Назовите противогельминтные ЛС с узким спектром, действующим только на плоских червей, механизм и спектр их активности, применение и побочные эффекты.

3.Назовите противогельминтные ЛС широкого спектра действия, механизмы и спектр их активности, применение и побочные эффекты.

Гельминты – это беспозвоночные животные с удлиненным, плоским или круглым телом. В зависимости от их морфологии и органа-хозяина, в котором они обитают, они классифицируются как плоские черви, к которым относятся сосальщики (легочные сосальщики Paragonimus spp., печеночные сосальщики

Fasciola spp., Clonorchis sinensis, Opisthorchis spp., кишечные сосальщики или кровяные сосальщики Schistosoma spp.), ленточные черви. (цестоды, включая

Taenia solium, T. saginata, Diphyllobothrium latum, Hymenolepis nana и Echinococcus spp.) и круглые черви (нематоды).

Нематоды,имеютбольшоеэпидемиологическоезначение. Кним относятся гельминты, передающиеся через почву (Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Necator americanus, Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis) и

филяриозные черви. Лимфатический филяриатоз вызывается Wuchereria bancrofti, Brugia malayi и Brugia timori. Подкожный филяриатоз вызывается Loaloa, Mansonella streptocerca и Onchocerca volvulus. Mansonella perstans и Mansonella ozzardi являются возбудителями серозно-полостного филяриоза.

Развитие всех гельминтов включает стадию яйца, личинки (ювенильную) и взрослую особь, но жизненные циклы сильно различаются. Распространенность глистной инфекции во всем мире довольно велика

30