Том 2.2. Противопротозойные и противогельминтные 25.10.2025

Особенности фармакокинетики.

Хлорохин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Этот препарат активно распределяется в тканях,особенно впечени, селезенке,почках, легких и, в меньшей степени, в головном и спинном мозге. Хлорохин умеренно (на 60%) связывается с белками плазмы. Под действием изоферментов печени образуются два активных метаболита - дезэтилхлорохин и бисдезэтилхлорохин. Почечный клиренс хлорохина составляет примерно половину его общего системного выведения. Выведение почками увеличивается из-за подкисления мочи. Чтобы избежать потенциально смертельной токсичности, хлорохин вводят парентерально либо внутривенно медленно, либо небольшими разделенными дозами подкожно или внутримышечно. Хлорохин более безопасен при пероральном приеме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 3-5 часов. Период полувыведения хлорохина составляет от нескольких дней до недель по мере снижения концентрации препарата в плазме крови(от30до60дней),аследовоеколичествопрепаратаможетобнаруживаться в моче в течение многих лет после курса лечения.

Показания к применению.

Хлорохин в большинстве случаев высокоэффективен против эритроцитарныхформP. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi ичувствительных к хлорохину штаммов P. falciparum. При инфекциях, вызываемых P. ovale и P. malariae, он остается средством выбора для лечения.

Кроме того, хлорохин назначается при следующих заболеваниях: внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, системная красная волчанка (СКВ) (хроническая и подострая формы), ревматоидный артрит, склеродермия, фотодерматоз.

Хлорохин не обладает активностью против первичных или латентных стадий паразита в печени. Для предотвращения рецидивов P. vivax при малярии и заболевании, вызванном P. ovale, примахин можно вводить вместе с хлорохином или использовать после того, как пациент покинет эндемичный район.

Побочные эффекты. Токсичность.

При применении в надлежащих дозах и в течение рекомендованного общего периода времени хлорохин безопасен, однако доза в 30 мг/кг может привести к летальному исходу.

Острая токсичность хлорохина чаще всего возникает при слишком быстром парентеральном введении терапевтических или высоких доз.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты включают гипотензию, расширение сосудов, угнетение функции миокарда, сердечные аритмии и, в конечном итоге, остановку сердца. Передозировка также может привести к спутанности сознания, судорогам и коме. Прием хлорохина в дозах более 5 г при парентеральном приемемалярия, как правило, приводит к летальному исходу.

11

Дозы хлорохина, применяемые для пероральной терапии острой малярии, могут вызвать желудочно-кишечные расстройства, головную боль, нарушения зрения и крапивницу. Длительное лечение иногда вызывает побочные эффекты, такие как головная боль, ухудшение зрения, диплопия, спутанность сознания, судороги, кожные высыпания, похожие на лишай, обесцвечивание волос, увеличение интервала QRS и изменения зубца Т. Эти осложнения обычно проходят вскоре после отмены препарата. Сообщалось о редких случаях гемолиза и изменений картины крови. Хлорохин может вызывать изменение цвета ногтевого ложа и слизистых оболочек. Сообщалось также, что этот препарат снижает иммуногенность некоторых вакцин. Высокие суточные дозы хлорохина (>250 мг) могут привести к необратимой ретинопатии и ототоксичности, что приводит к кумулятивной суммарной дозе более 1 г/кг. Ретинопатия, предположительно, связана с накоплением препарата в меланине, этого можно избежать, если суточная доза составляет 250 мг или менее. Длительная терапия высокими дозами хлорохина или гидроксихлорохина также может вызвать токсическую миопатию, кардиопатию и периферическую невропатию. Эти реакции улучшаются при своевременной отмене препарата. В редких случаях передозировка может привести к нервно-психическим расстройствам, включая суицид.

Противопоказания. Особенности применения.

Хлорохин не рекомендуется применять для лечения лиц с эпилепсией или тяжелой миастенией и должен применяться с осторожностью, при наличии прогрессирующих заболеваний печени или тяжелых желудочно-кишечных, неврологических заболеваний или заболеваний крови. При почечной недостаточности дозу следует снизить.

В редких случаях хлорохин может вызывать гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Хлорохин не следует назначать пациентам с псориазом или другими кожными заболевания. Препарат не следует применять для лечения малярии у пациентов с поздней кожной порфирией.

Хлорохин ингибирует CYP2D6 и, таким образом, может взаимодействовать с различными лекарственными средствами. При одновременном применении он снижает эффективность вакцин.

Его не следует назначать вместе с мефлохином из-за повышенного риска возникновения судорог. Хлорохин ингибирует действие противосудорожных препаратов и увеличивает риск желудочковых аритмий при одновременном применении с амиодароном. При повышой концентрации дигоксина и циклоспорина в плазме крови, хлорохин может повышать риск токсического воздействия этих препаратов. Пациенты, получающие длительную терапию высокими дозами, должны проходить обязательное офтальмологическое и неврологическое обследование каждые 3-6 месяцев.

12

Хинолинметанолы

Оральный хинин предназначен для лечения неосложненной формы малярии. Хинидин, стереоизомер хинина, является более сильным противомалярийным средством, но обладает большей токсичностью, чем хинин.

Механизм действия.

Хинин действует против бесполых эритроцитарных форм и не оказывает существенного влияния на печеночные формы малярийных паразитов. Этот препарат более токсичен и менее эффективен, чем хлорохин против малярийных паразитов, чувствительных к обоим препаратам. Эффективен в отношении малярии, вызванной лекарственно-устойчивыми штаммами P. falciparum.

Противомалярийный механизм действия хинина аналогичен действию хлорохина. Устойчивость P. falciparum к хинину носит сложный характер.

Особенности фармакокинетики.

Хинин легко всасывается при пероральном или внутримышечном введении. Всасывание при пероральном приеме происходит в основном из верхних отделов тонкого кишечника и составляет более 80%. Даже у пациентов с выраженной диареей уровень пероральной дозы в плазме крови достигает максимума через 3-8 ч и после распределения в кажущемся объеме около 1,5 л/кг снижается с течением времени. Период полувыведения составляет около 11 ч. Фармакокинетика хинина может изменяться при тяжелой малярии: кажущийся объем распределения и системный клиренс хинина снижаются, так что среднее время периода полувыведения увеличивается до 18 часов. Высокий уровень α1 в плазме крови – кислого гликопротеина, вырабатываемого при тяжелой форме малярии, может предотвращать токсичность путем связывания хинина и тем самым уменьшает свободную фракцию лекарственного средства. Концентрация хинина в эритроцитах (33-40%) и спинномозговой жидкости (2-5%) ниже, чем в плазме, препарат легко проникает в ткани плода.

Хинные алкалоиды интенсивно метаболизируются, особенно под действием CYP3A4 в печени, только около 20% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Основной метаболит хинина, 3-гидроксихинин, сохраняет некоторую противомалярийную активность и может накапливаться, вызывая токсичный эффект у пациентов с почечной недостаточностью. Подкисление мочи способствует выведению хинина.

Показания к применению.

Препараты хинина остаются средством выбора для лечения тяжелой тропической малярии, вызываемой штаммами, устойчивыми к хлорохину, пириметамин/сульфадоксину, мефлохину или полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum. Иногда используются в сочетании с пириметамином/сульфадоксином.

Хинин оказывает шизонтоцидное действие. Его способность накапливаться в пораженных эритроцитах может объяснить его токсическое

13

действие против эритроцитарных форм всех 4 видов плазмодиев, вызывающих малярию, включая штаммы Plasmodium falciparum, резистентные к хлорохину. Хинин также оказывает гаметоцидное действие в отношении Plasmodium vivax и Plasmodium malariae.

Побочные эффекты.

Хинин вызывает триаду токсических эффектов, связанных с дозировкой, приприемевполныхтерапевтическихдозахиливчрезмерныхдозах:цинхонизм, гипогликемия и артериальная гипотензия. Легкие формы цинхонизма (включающие шум в ушах, глухоту на высоких тонах, нарушения зрения, головную боль, дисфорию, тошноту, рвоту и постуральную гипотензию) возникают часто и исчезают вскоре после отмены препарата. Гипогликемия также распространена и может представлять угрозу для жизни, если ее

своевременно не лечить внутривенным введением глюкозы. Артериальная гипотензия встречается редко и чаще всего связана с чрезмерно быстрыми внутривенными вливаниями хинина или хинидина.

Длительное применение препарата или высокие разовые дозы также могут вызывать желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые и кожные проявления. Желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, рвота, боль в животе и диарея) являются результатом местного раздражающего действия хинина, но тошнота и рвотные позывы также имеют центральную причину. Кожные проявления могут включать покраснение, потливость, сыпь и ангионевротический отек, особенно лица. Даже в терапевтических дозах хинин может вызывать гиперинсулинемию и тяжелую гипогликемию из-за своего мощного стимулирующего действия на бета-клетки поджелудочной железы.

Обладает кардиотоксичностью. Удлинение интервала QT незначительно. Острая передозировка также может привести к серьезным и даже смертельным нарушениям сердечного ритма, таким как остановка синусового ритма, нарушение межжелудочковой проводимости, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия и фибрилляция.

Повышенная чувствительность к хинным алкалоидам может привести к тяжелому гемолизу. Гемоглобинурия и бронхиальная астма от хинина может встречаться реже.

“Черноводная лихорадка” – триада из массивного гемолиза, гемоглобинемии и гемоглобинурии, приводящая к анурии, почечной недостаточности и в некоторых случаях к смерти, – редкая реакция гиперчувствительностинатерапиюхинином,котораяможетвозникнутьвовремя лечения малярии.

Тромбоцитопеническая пурпура также встречается редко, но может возникнуть даже в ответ на прием внутрь водного раствора хинина – “коктейльная пурпура”. Другие редкие побочные эффекты включают гипопротромбинемию, лейкопению и агранулоцитоз. Исследования на

14

модельных системах показали, чтохинин можетингибировать ряд транспортных белков, включая Tat2p, который транспортирует триптофан, предшественник серотонина. Хинин также конкурентно ингибирует триптофангидроксилазу, ограничивающую скорость биосинтеза 5HT.

Противопоказания. Особенности применения.

Хинин усиливает реакцию мышечной ткани на единичный максимальный разжражитель, увеличивает период рефрактерности, так что реакция на тетаническую стимуляцию уменьшается. Снижается возбудимость двигательной области концевой пластинки, что приводит к снижению реакции на повторяющуюся нервную стимуляцию и ацетилхолин. Хинин может противодействоватьдействию физостигмина на скелетные мышцы. Хинин также может вызывать тревожный респираторный дистресс и дисфагию у пациентов с тяжелой миастенией.

Прием хинина следует немедленно прекратить при появлении признаков гемолиза.

Препарат противопоказан пациентам с шумом в ушах или невритом зрительного нерва. Пациентам с нарушениями сердечного ритма при приеме хинина необходимо соблюдать те же меры предосторожности, что и при приеме хинидина.

Хинин противопоказан при беременности и грудном вскармливании. Хинин и хинидин вызывают сильное раздражение тканей и не должны

вводиться подкожно. Концентрированные растворы могут вызывать абсцессы при внутримышечном введении или тромбофлебит при внутривенном введении.

Антациды, содержащие алюминий, могут замедлять всасывание хинина из желудочно-кишечного тракта. Хинин и хинидин может замедлять всасывание и повышать концентрацию сердечных гликозидов, варфарина и родственных антикоагулянтов в плазме крови. Действие хинина на нервно-мышечные соединения усиливает действие миорелаксантов и ингибирует действие ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Некоторые антипсихотики и другие производные хинина, может усиливать его кардиотоксичность. Почечный клиренс хинина может быть снижен циметидином и увеличен подкислением мочи и рифампицином.

Мефлохин является высокоэффективным шизонтоцидным средством.

Механизм действия.

Мефлохин связывается с внутриэритроцитарным гемозоином, что указывает на сходство с механизмом действия хлорохина. Однако увеличение количества белка PfMDR1 связано как со снижением чувствительности паразитовкмефлохину,такисувеличениемпоступлениярастворенныхвеществ, опосредованных PfMDR1, в пищеварительную вакуоль внутриэритроцитарных паразитов, что позволяет предположить, что мишень препарата находится за

15

пределами этого вакуолярного компартмента. (−)-энантиомер связан с побочными эффектами и воздействует на ЦНС. (+)-энантиомер сохраняет антималярийную активность с меньшим количеством побочных эффектов.

Особенности фармакокинетики.

Мефлохин принимают внутрь, поскольку парентеральные препараты вызывают тяжелые местные реакции. Препарат всасывается быстро, но с заметной изменчивостью. Вероятно, вследствие интенсивной энтерогастральной и энтерогепатической циркуляции уровень мефлохина в плазме крови повышается двухфазно и достигает своего пика примерно через 17 часов. Мефлохин имеет переменный и длительный период действия, период полувыведения 13-24 дней, что отражает его высокую липофильность, широкое распределение в тканях и значительное связывание (~98%) с белками плазмы. Медленное выведение мефлохина способствует появлению устойчивых к лекарствам паразитов. Мефлохин интенсивно метаболизируется в печени под действием CYP3A4, который может подавляться кетоконазолом и индуцироваться рифампицином. Выведение мефлохина происходит в основном с калом, около 10% мефлохина выводится в неизмененном виде с мочой.

Показания к применению.

Мефлохин следует применять только для лечения малярии, вызванной известными или предполагаемыми лекарственно-устойчивыми P. falciparum и P. vivax. Препарат особенно полезен в качестве химиопрофилактического средства для путешественников, проводящих недели или годы в районах, где эти инфекции являются эндемичными и еще не приобрели значительной устойчивости. В районах, где широко циркулируют лекарственно-устойчивые штаммы P. falciparum, мефлохин более эффективен при использовании в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Побочные эффекты. Токсичность.

Препарат может вызывать неврологические и психиатрические побочные эффекты. Яркие сновидения, значительные нервно-психические нарушения могут наблюдаться у 10% и более людей, получающих терапевтические дозы, но серьезные побочные эффекты (психозы, судороги) наблюдаются редко. Такие эффекты устраняются после отмены препарата. К распространенным побочным эффектам относятся тошнота, рвота и головокружение. Побочные эффекты обычно проявляются после первой-третьей дозы и часто проходят даже при продолжительном приеме. Нарушения со стороны сердца, гемолиз и агранулоцитоз встречаются редко.

Противопоказания. Особенности применения.

В очень высоких дозах мефлохин обладает тератогенным действием на грызунов. Исследования показали, что при применении мефлохина повышается частота мертворождений, особенно в течение первого триместра. Следует

16

избегать беременности в течение 3 месяцев после применения мефлохина из-за длительного периода полувыведения этого препарата.

Препарат противопоказан пациентам с судорогами в анамнезе, депрессией, биполярным расстройством и другими тяжелыми нервно-психическими расстройствами или побочными реакциями на хинолиновые противомалярийные препараты.

Контролируемые исследования показывают, что мефлохин не ухудшает работоспособность у лиц, которые хорошо переносят препарат, тем не менее, некоторые не рекомендуют применять мефлохин пациентам, занимающимся профессиями, требующими сосредоточенности, ловкости и когнитивных функций.

8-аминохинолины

Примахин, в отличие от других противомалярийных препаратов, воздействует на экзоэритроцитарной стадии Plasmodium spp. в печени для профилактики и лечения рецидивирующей малярии.

Механизм действия.

Предполагаемый механизм действия заключается в связывании с ДНК плазмодия и изменении ее свойств. Высоко активен в отношении экзоэритроцитарных форм Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, первичных экзоэритроцитарных форм Plasmodium falciparum, а также половых форм (гаметоциты) плазмодия, особенно Plasmodium falciparum, вследствие чего прерывается передача заболевания (устраняется источник, из которого москиты переносят инфекцию). Гистошизонтоцидный эффект особенно выражен в отношении тканевых форм плазмодия, находящихся в печени.

Особенности фармакокинетики.

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет около 96% и не зависит от приема пищи. Tmax – примерно 2–3 ч. Экстенсивно распределяется в тканях и жидкостях организма. Объем распределения – 248 л (от 149 до 303 л). Быстро метаболизируется в печени с образованием карбоксипримахина (нет данных о противомалярийной активности метаболита). Tmax карбоксипримахина – примерно 7 ч (от 2,6 до 8 ч). Значения Сmax в равновесном состоянии после приема доз примахина 15 и 30 мг составляют 50–66 и 104 нг/мл соответственно. Сmax карбоксипримахина при приеме однократной дозы 15 мг составляет 291–736 нг/мл, при ежедневном приеме в той же дозе в течение 14 дней по окончании приема – 432–1240 нг/мл. Т1/2 примахина – 5,5 ч (от 3,7 до 7,4 ч), карбоксипримахина – 22–30 ч. Менее 2% перорально введенного примахина выводится с мочой в течение 24 ч. Нет доказательств аккумуляции примахина или карбоксипримахина в эритроцитах; в одном исследовании у пациентов, получавших 15 мг примахина ежедневно в течение 14 дней, соотношение цельная кровь/плазма составляло 0,93.

17

Показания к применению.

Примахин используется главным образом для терминальной химиопрофилактики и радикального лечения рецидивирующих инфекций P. vivax и P. ovale из-за его высокой активности в отношении латентных тканевых форм (гипнозоитов). Препарат вводится вместе с препаратами для шизонтицидногодействия– хлорохином,дляустраненияэритроцитарныхстадий этих плазмодиев и снижения вероятности возникновения лекарственной устойчивости. Для химиопрофилактики лечение примахином следует начинать незадолго до или сразу после того, как пациент покинет эндемичный район.

Радикального излечения от малярии P. vivax или P. ovale можно добиться, если препарат назначать либо в течение бессимптомного латентного периода предполагаемой инфекции, либо во время острого приступа. Одновременное применение шизонтицидного препарата и примахина более эффективно, чем последовательное лечение, способствует радикальному излечению.

Ограниченные исследования продемонстрировали эффективность в профилактике малярии P. falciparum и P. vivax при применении примахина. Примахин, как правило, хорошо переносится при приеме в течение 1 года. Применение примахина получило широкое распространение благодаря его уникальной гаметоцидной активности.

Побочные эффекты.

У примахина мало побочных эффектов при приеме в обычных терапевтических дозах. У некоторых пациентов примахин может вызывать легкие или умеренные боли в животе. Прием препарата во время еды часто облегчает эти симптомы. Анемия легкой степени тяжести, цианоз (метгемоглобинемия) и лейкоцитоз встречаются реже.

Высокие дозы (60-240 мг в день) усугубляют абдоминальные симптомы. Метгемоглобинемия может развиться даже при приеме обычных доз примахина и может быть тяжелой у лиц с врожденным дефицитом NADHметгемоглобинредуктазы.Гранулоцитопенияиагранулоцитозявляютсяредкими осложнениями терапии и обычно связаны с передозировкой. Другими редкими побочными реакциями являются артериальная гипертензия, аритмии и симптомы, связанные с ЦНС. Терапевтические или более высокие дозы примахина могут вызывать острый гемолиз и гемолитическую анемию у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Противопоказания. Особенности применения.

При использовании следует исключить дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы до начала приема примахина. Примахин с осторожностью назначают пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в форме А, хотя польза от лечения не обязательно может перевешивать риски, но его не следует назначать пациентам с более тяжелым дефицитом.

18

Если суточная доза примахина составляет более 30 мг (>15 мг у потенциально чувствительных пациентов), следует тщательно контролировать показателикрови.Следуетпроконсультироватьпациентовдлявыявлениятемной или окрашенной в кровавый цвет мочи, что может свидетельствовать о гемолизе.

Примахиннеследуетназначатьбеременнымженщинам,впериод лактации примахин следует назначать только после подтверждения того, что у грудного ребенка нормальный уровень глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Примахин противопоказан пациентам в тяжелом состоянии, страдающим системными заболеваниями, характеризующимися склонностью к гранулоцитопении (например, активные формы ревматоидного артрита и красной волчанки). Примахин не следует назначать детям, также пациентам, получающим препараты, способные вызывать гемолиз или угнетать миелоидные элементы костного мозга.

Антиметаболиты

Бигуаниды

Противомалярийная активность прогуанила обусловлена циклогуанилом – метаболитом циклического триазина (структурно родственным пириметамину) и селективным ингибитором бифункциональной плазмодиальной дигидрофолатредуктазы-тимидилатсинтетазы.

Механизм действия.

При лекарственно-чувствительной малярии P. falciparum прогуанил проявляет активность как в отношении первичных стадий развития в печени, так и в отношении бесполых шизонтов, что позволяет адекватно контролировать острый эпизод и, как правило, ликвидировать инфекцию. Прогуанил также активен в отношении острой формы малярии P. vivax, но поскольку латентные стадии малярии в тканях остаются незатронутыми, после отмены препарата могут возникнуть рецидивы.

Лечение прогуанилом не разрушает гаметоциты, но овоцисты в кишечнике комара могут развиваться с нарушениями. Циклогуанил избирательно ингибирует бифункциональную дигидрофолатредуктазу-тимидилатсинтетазу чувствительных плазмодиев, вызывая ингибирование синтеза ДНК и истощение фолатных кофакторов (cм. рис. 3).

Был выявлен ряд аминокислотных изменений вблизи участка связывания дигидрофолатредуктазы, которые вызывают устойчивость к циклогуанилу, пириметамину или к обоим препаратам. Присутствие дигидрофолатредуктазы плазмодия не требуется для обеспечения противомалярийной активности прогуанила или хлорпрогуанила.

Особенности фармакокинетики.

Прогуанил медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения составляет от 180 до 200 ч или более. Активация и метаболизм

19

препарата связаны сподсемейством цитохрома печени. Прогуанил окисляетсядо двух основных метаболитов – активного циклогуанила и неактивного 4- хлорфенилбигуанида. При ежедневном приеме в дозе 200 мг уровень циклогуанила в плазме крови повышается, при интенсивном метаболизме уровень циклогуанила превышает терапевтический диапазон, в то время как у лиц с низким уровнем метаболизма – нет. Сам прогуанил при длительном применении практически не накапливается в тканях, за исключением эритроцитов, где его концентрация примерно в три раза выше, чем в плазме. У человека от 40% до 60% абсорбированного прогуанила выводится с мочой либо в виде исходного лекарственного средства, либо в виде активного метаболита.

Показания к применению.

Прогуанил эффективен и хорошо переносится при одновременном применении в комбинации с хлорохином для лечения лекарственно-устойчивых штаммов P. falciparum или P. vivax. У P. falciparum легко развивается резистентность к монотерапии прогуанилом.

Побочные эффекты.

В химиопрофилактических дозах от 200 до 300 мг в день прогуанил вызывает относительно небольшое количество побочных эффектов, за исключением редких случаев тошноты и диареи. Большие дозы (≥1 г в день) могут вызвать рвоту, боль в животе, диарею, гематурию и кратковременное появление эпителиальных клеток и осадка в моче. При приеме доз, превышающих 700 мг два раза в день, в течение более 2 недель не наблюдалось серьезной токсичности.

Прогуанил безопасен для применения во время беременности, одновременно рекомендуется дополнительное назначение фолатов.

Противопоказания. Особенности применения.

К противопоказаниям относят гиперчувствительность.

Препарат можно применять в педиатрической практике, для детей до 2 лет дозировка составляет 0,5 г.

Диаминопиримидины

Сульфадоксин+пириметамин были основным средством лечения неосложненной малярии P. falciparum, особенно в отношении штаммов, устойчивых к хлорохину.

Механизм действия. Пириметамин – это противомалярийное средство, обладающее противомалярийным действием in vivo в результате ингибирования биосинтеза фолиновой кислоты в плазмодии аналогично прогуанилу.

Эффективность пириметамина против печеночных форм P. falciparum ниже,чемупрогуанила.Втерапевтических дозах пириметамин неуничтожает P. vivax гипнозоиты, а также гаметоциты плазмодиев. Препарат увеличивает количество циркулирующих зрелых гаметоцитов, инфицирующих P. falciparum,

20