7 ЖКТ / Методичка (РостГМУ) - ЖКТ

функциональное, то в ответ на введение этих веществ усиливается секреция желез желудка. При органическом поражении это не происходит.

1.2.2. Средства, уменьшающие секрецию желез желудка (антисекреторные средства). Антацидные средства.

Антисекреторные средства — лекарственные средства, угнетающие секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка.

• Блокаторы «протоновой помпы» (Н+-, К+ -зависимая АТФаза):

омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол

• Блокаторы Н2-рецепторов:

циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин®, роксатидин.

• М-холиноблокаторы:

-неселективные М-холиноблокаторы — атропин, платифиллин;

-селективные М1-холиноблокаторы — пирензепин.

1.2.2.1. Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — группа антисекреторных соединений, являющихся производными бензимидазола. На сегодняшний день они признаны наиболее эффективными средствами для подавления продукции соляной кислоты, превосходя по силе и продолжительности действия блокаторы H-гистаминовых рецепторов.

К основным представителям относятся: омепразол, лансопразол,

высвобождением).

Механизм действия

ИПП являются пролекарствами, требующими активации в кислой среде.

1.После всасывания в тонкой кишке они попадают в системный кровоток и диффундируют в секреторные канальцы париетальных клеток желудка.

2.В условиях низкого pH (внутри канальцев) лекарство превращается в активную форму — сульфенамид.

3.Сульфенамид образует ковалентную дисульфидную связь с ферментом H+/K+-АТФазой (протонной помпой).

4.Это вызывает необратимое ингибирование фермента. Секреция кислоты возобновляется только после синтеза новых молекул АТФазы (период полураспада фермента составляет около 36–54 часов).

https://gastroscan.ru/handbook/121/2666

Фармакокинетические особенности и генетический аспект

Секреция кислоты подавляется до тех пор, пока клетка не синтезирует новые молекулы фермента de novo, что занимает от 24 до 48 часов. Именно поэтому, несмотря на короткий период полувыведения из плазмы (1–2 часа), фармакодинамический эффект сохраняется более суток.

Все ИПП метаболизируются в печени системой цитохрома P450, главным образом изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Современная фармакология выделяет проблему генетического полиморфизма CYP2C19. Пациенты делятся на три группы:

1.Быстрые метаболизаторы: Уровень препарата в крови падает слишком быстро, что может привести к неэффективности лечения (часто встречается у представителей европеоидной расы).

2.Промежуточные метаболизаторы.

3.Медленные метаболизаторы: Концентрация ИПП остается высокой долгое время, что повышает риск побочных эффектов (чаще встречается среди лиц азиатского происхождения).

Рабепразол выделяется в этой группе тем, что его метаболизм в меньшей степени зависит от системы CYP2C19 (преобладает неферментативное восстановление), что обеспечивает более предсказуемый эффект у разных групп пациентов.

Показания к применению и терапевтическая тактика

1.Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): купирование симптомов и лечение эрозивного эзофагита.

2.Язвенная болезнь: заживление язв желудка и двенадцатиперстной

кишки, в том числе в составе схем эрадикации Helicobacter pylori (повышение pH необходимо для стабильности антибиотиков).

3.НПВС-индуцированные гастропатии: профилактика и лечение язв,

вызванных приемом аспирина или других НПВС.

4.Синдром Золлингера-Эллисона: гиперсекреция кислоты,

вызванная гастриномой.

Для достижения максимального эффекта ИПП (кроме декслансопразола) следует принимать за 30–60 минут до завтрака. Это связано с тем, что препарат должен достичь пика концентрации в крови именно тогда, когда наибольшее количество протонных помп активируется приемом пищи.

Вотличие от обычного лансопразола, капсула декслансопразола содержит два типа гранул. Одни начинают действовать сразу, а вторые — через несколько часов. Это позволяет поддерживать нужную концентрацию лекарства в крови гораздо дольше.

Благодаря технологии двойного высвобождения декслансопразол можно принимать вне зависимости от еды. Это его главное преимущество перед другими ИПП.

Нежелательные эффекты

При краткосрочном приеме ИПП считаются крайне безопасными. Однако длительная терапия (месяцы и годы) ассоциируется с рядом рисков:

1.Гипергастринемия: в ответ на низкую кислотность повышается уровень гастрина, что может вызвать гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток.

2.Инфекционные риски: повышение pH способствует колонизации ЖКТ и повышает риск инфекции Clostridioides difficile, сальмонеллеза и внебольничной пневмонии.

3.Минеральный обмен. Снижение кислотности может ухудшить всасывание кальция (риск переломов шейки бедра у пожилых), магния, железа и витамина B12.

4.«Рикошетная» гиперсекреция. При резкой отмене ИПП после длительного курса уровень гастрина в крови (который был повышен компенсаторно) вызывает избыточную продукцию кислоты, что приводит к временному возврату симптомов.

5.Лекарственные взаимодействия.

фермент CYP2C19. В результате снижается превращение клопидогрела в его активную форму, что повышает риск тромбозов у кардиологических пациентов. В таких случаях рекомендуется замена на пантопразол, имеющий минимальное сродство к данному цитохуому.

Сравнительная характеристика и выбор препарата

Современные ИПП различаются по скорости наступления эффекта и стабильности контроля pH. Например, рабепразол обладает более быстрым действием и меньшей зависимостью от генетического полиморфизма CYP2C19. Пантопразол считается наиболее безопасным с точки зрения лекарственных взаимодействий у коморбидных пациентов.

1.2.2.2. Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Препараты

I поколение: циметидин (в настоящее время практически не используется из-за побочных эффектов и влияния на метаболизм других лекарств).

II поколение: ранитидин (во многих странах отозван с рынка из-за потенциального присутствия примесей нитрозаминов, NDMA).

III поколение: фамотидин (золотой стандарт группы). IV поколение: низатидин.

V поколение: роксатидин.

Механизм действия

Препараты этой группы являются конкурентными антагонистами H2- рецепторов, расположенных на базальной мембране париетальных клеток желудка. Блокируя эти рецепторы, они подавляют секрецию соляной кислоты, вызванную как гистамином, так и (в меньшей степени) гастрином и ацетилхолином. Основной эффект заключается в значительном снижении базальной и ночной секреции кислоты, что критически важно для заживления язв.

https://gastroscan.ru/handbook/121/3119

На рисунке красный кружок — это Н2-блокатор, зеленый цвет — Н2- рецептор. Препарат садится на H2-рецептор париетальной клетки, не давая гистамину к нему прикрепиться. Из-за этого внутри клетки не активируется фермент аденилатциклаза. Вследствие этого резко падает уровень цАМФ (вторичного мессенджера). Без цАМФ перестает работать протонная помпа (H+/K+-АТФаза). В результате обратимо нарушается секреция HCl.

Ключевая особенность

Препараты наиболее эффективно подавляют базальную (ночную) секрецию, так как она преимущественно обусловлена гистамином. На стимулированную пищей секрецию они влияют слабее, чем ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Фармакологические эффекты

1.Снижение объема желудочного сока.

2.Снижение концентрации ионов водорода (повышение pH).

3.Опосредованное снижение активности пепсина.

Клиническое применение

Согласно современным рекомендациям H2-блокаторы используются

при:

1.Легких формах ГЭРБ: для купирования эпизодической изжоги.

2.Язвенной болезни: для ускорения заживления (хотя ИПП эффективнее).

3.Профилактике «ночного кислотного прорыва»: назначаются перед сном в дополнение к дневной терапии ИПП.

4. Профилактике стрессовых язв у пациентов в критических состояниях.

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

Группа отличается высокой безопасностью (менее 3% нежелательных явлений), однако следует учитывать:

1.Нейротоксичность: у пожилых пациентов (особенно при нарушении функции почек) возможны спутанность сознания, галлюцинации

исонливость.

2.Эндокринные нарушения (только для циметидина): блокада рецепторов андрогенов и ингибирование метаболизма эстрадиола могут приводить к гинекомастии и импотенции у мужчин.

3.Лекарственные взаимодействия: циметидин является мощным ингибитором изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, 2C9, 2D6, 3A4). Это

значимо повышает токсичность варфарина, фенитоина и теофиллина. Фамотидин не влияет на систему цитохромов.

4. Толерантность (тахифилаксия): при регулярном приеме эффективность H2-блокаторов снижается в течение 1–2 недель из-за вторичного повышения уровня гастрина.

Сравнение с ингибиторами протонной помпы

В отличие от ИПП, блокаторы H2-рецепторов действуют быстрее (начало эффекта через 30–60 минут), что делает их удобными для приема «по требованию». Однако они менее эффективны при эрозивном эзофагите и не способны поддерживать pH желудка выше 4.0 в течение суток так же стабильно, как ИПП.

1.2.2.3. М-холиноблокаторы

Из физиологии нужно вспомнить функции клеток желудка: G-клетки - продуцируют гастрин; энтерохромаффиноподобные клетки — синтезируют, хранят и выделяют гистамин; париетальные клетки (они же обкладочные клетки) — вырабатывают соляную кислоту.

Когда мы видим еду или она попадает в желудок, G-клетки (расположенные в антральном отделе) выделяют гормон гастрин в кровь. Гастрин с током крови доходит до слизистой дна желудка, где находятся энтерохромаффиноподобные клетки (ECL). Гастрин дает им команду на выброс гистамина. Выделившийся гистамин действует местно (сосед на соседа). Он связывается с H2-рецепторами на поверхности париетальных (обкладочных) клеток. Это заставляет их запустить «протонную помпу» и начать активно качать соляную кислоту (HCl) в просвет желудка.

М-холиноблокаторы были одними из первых средств для снижения секреции НCl.

Атропин является неселективным М-холиноблокатором. Он эффективно снижает секрецию НCl, так как:

1) уменьшает стимулирующее влияние парасимпатической иннервации

на:

а) париетальные клетки (блок М3-холинорецепторов); б) энтерохромаффиноподобные клетки (блок Μ1-холинорецепторов);

в) G-клетки, продуцирующие гастрин (блок М3-холинорецепторов);

2) уменьшает угнетающее влияние парасимпатической иннервации на D-клетки, продуцирующие соматостатин (блок М2-холинорецепторов); секреция соматостатина увеличивается; соматостатин оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки.

Однако в дозах, при которых снижается секреция НCl, атропин вызывает такие побочные эффекты, как сухость во рту (ксеростомия), мидриаз, паралич аккомодации, тахикардию.

Пирензепин является селективным средством - преимущественно блокирует Μ1-холинорецепторы, поэтому снижает активность энтерохромаффиноподобных клеток и в средних терапевтических дозах избирательно угнетает секрецию НCl, вызывая лишь небольшую сухость во рту. В более высоких дозах пирензепин вызывает те же побочные эффекты, что и атропин. Назначают пирензепин внутрь.

1.2.2.3. Антациды

Антациды — это лекарственные вещества, которые снижают кислотность желудочного содержимого путем прямой химической нейтрализации соляной кислоты (HCl). Они используются для быстрого

купирования изжоги и болей при гиперацидных состояниях (гастрит, язвенная болезнь).

Антациды не влияют на продукцию кислоты клетками желудка, а лишь нейтрализуют уже выделенный сок. По способности всасываться в системный кровоток их делят на две группы.

1. Всасывающиеся (системные) антациды

Эти препараты быстро растворяются в желудке и легко всасываются в кровь, что может вызвать системные изменения в организме.

Представители: натрия гидрокарбонат (сода), кальция карбонат. Механизм: мгновенная реакция нейтрализации. Например:

NaHCO3 + HCl = NaCl + H2O + CO2

Особенности и недостатки:

Короткое действие: эффект наступает быстро, но длится недолго.

Феномен «кислотного рикошета»: выделяющийся углекислый газ растягивает стенки желудка, что вторично стимулирует выработку еще большего количества порции соляной кислоты.

Системное действие: при частом приеме могут вызвать алкалоз (защелачивание крови из-за всасывания HCO3-) и задержку жидкости (из-за избытка Na+).

2. Невсасывающиеся антациды

Современная группа препаратов, которые практически не попадают в кровоток и действуют преимущественно в просвете желудка.

Представители: магния гидроксид (Mg(OH)2), алюминия гидроксид (Al(OH)3), магния трисиликат. Популярные комбинации: алюминия гидроксид + магния гидроксид (Алмагель, Маалокс).

Механизм: Вступают в реакцию с образованием солей, которые не всасываются, а выводятся с калом.

Преимущества:

Длительный эффект: действуют до 2–3 часов.

Отсутствие «рикошета»: не образуют углекислый газ.

Дополнительные свойства: обладают адсорбирующим и обволакивающим действием, защищая слизистую.

Побочные эффекты: препараты алюминия могут вызывать запоры, а препараты магния — послабление стула (диарею). Поэтому их часто комбинируют для взаимной компенсации этих эффектов.

Сравнительная таблица

Таким образом, в современной практике предпочтение отдается невсасывающимся антацидам из-за их безопасности и более продолжительного терапевтического действия.

1.3. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ

Гастропротекторы — это лекарственные средства, которые непосредственно защищают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки от воздействия агрессивных факторов (соляной кислоты, пепсина, желчных кислот) и помогают ее восстановлению.

Гастропротекторы разделяют на группы в зависимости от способа защиты слизистой оболочки:

Пленкообразующие средства (механическая защита):

Сукральфат. Образует полимерный барьер, избирательно связываясь с белками язвенной поверхности. Принимают строго натощак.

Сукральфат плохо комбинируется с антацидами, блокаторами Н2- гистаминорецепторов и ингибиторами протонной помпы (ИПП), так как для его превращения в защитный полимер необходима кислая среда желудка. ИПП и другие антисекреторные средства значительно повышают уровень pH, что препятствует активации сукральфата и снижает его терапевтическую эффективность. Чтобы препараты работали правильно, необходимо строго соблюдать временной интервал: между сукральфатом и антацидами не менее