1 Общая фармакология - 1 рейтинг / Методичка (РостГМУ) - введение в фармакологию

Химиотерапия - применение "химиотерапевтических средств", предназначенных для лечения и профилактики инфекционных, паразитарных, онкологических и др.

заболеваний.

Фармакология тесно контактирует с фармацией (греч. φαρμακεία — pharmakeia)

искусство приготовления лекарств) - наукой, изучающей изыскание, технологию получения, стандартизацию, качество, хранение и отпуск лекарственных средств, а

также организацию медикаментозного обеспечения населения.

Благодаря успехам эмбриологии (греч. embryo - эмбрион, зародыш, плод + logos -

наука), педиатрии (греч. ped - ребѐнок, iatria - лечение), геронтологии (греч. gerontos -

старик + logos наука) и гериатрии (греч. старик + лечение) возникла возрастная фармакология. Это привело к появлению педиатрической фармакологии (изучает действие лекарств на растущий (детский) организм) и гериатрической фармакологии

(изучает особенности действия препаратов в старческом организме).

Радиационная фармакология исследует действия известных лекарственных средств на организм человека и животных при радиационных поражениях, занимается поиском новых радиопротекторов (лат. radiare - излучать и protector - защитник).

Биохимическая фармакология изучает изменения обмена веществ в тканях,

органах при взаимодействии лекарственных веществ с биосубстратами.

Физико-химическая фармакология изучает физико-химические реакции

(комплексообразование, абсорбция и катализ), происходящие в организме при введении лекарственных веществ.

Квантовая фармакология - изучает квантово-химические процессы,

происходящие в организме под влиянием лекарственных средств.

Фармакология состоит из 2-х разделов:

1.Фармакокинетика.

2.Фармакодинамика.

11

2. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика - раздел фармакологии, который изучает закономерность поступления (всасывания), распределения, превращения и экскреции (элиминации)

лекарственных средств в организме человека. Клиническая фармакокинетика занимается исследованием процессов поступления (всасывания), распределения,

превращения и экскреции (элиминации) лекарственных средств в организме больного человека.

2.1.Основные термины фармакокинетики

Современная фармакология оперирует строго определёнными понятиями,

закреплёнными в нормативно-правовых актах. Термины "лекарственное средство" и "лекарственный препарат" имеют юридически значимые различия, и их корректное использование важно как для специалистов в области медицины и фармации, так и для регулирования оборота фармацевтической продукции.

В Российской Федерации основным документом, определяющим эти понятия,

является Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных

средств". Документ закрепляет основные правила обращения лекарств: их разработку,

доклинические и клинические исследования, экспертизу, госрегистрацию,

стандартизацию, изготовление, хранение, перевозку, ввоз в Россию и вывоз из неё и другое. Согласно статье 4 этого закона:

Лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты;

12

Фармацевтическая субстанция - лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства,

изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность;

Вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств;

Лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания,

реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности;

Лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта;

Дозировка - содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени;

Орфанные лекарственные препараты - лекарственные препараты,

предназначенные исключительно для диагностики, этиопатогенетического или патогенетического лечения (лечения, направленного на механизм развития заболевания) редких (орфанных) заболеваний.

Иммунобиологические лекарственные препараты - лекарственные препараты,

предназначенные для формирования активного или пассивного иммунитета либо диагностики наличия иммунитета или диагностики специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества. К

иммунобиологическим лекарственным препаратам относятся вакцины, анатоксины,

токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены.

13

Биотехнологические лекарственные препараты - лекарственные препараты,

производство которых осуществляется с использованием биотехнологических

процессов и методов.

Наркотические лекарственные средства - лекарственные препараты и фармацевтические субстанции, содержащие наркотические средства и включенные в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров,

подлежащих контролю в Российской Федерации.

Психотропные лекарственные средства - лекарственные препараты и фармацевтические субстанции, содержащие психотропные вещества и включенные в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров,

подлежащих контролю в Российской Федерации.

Терапевтическая эквивалентность лекарственных препаратов - достижение клинически сопоставимых терапевтического эффекта и показателей эффективности и безопасности при применении лекарственных препаратов для медицинского применения, имеющих одно международное непатентованное (или химическое, или группировочное) наименование, в эквивалентных дозировках по одним и тем же показаниям к применению и при одинаковом способе введения у одной и той же группы больных.

Биоэквивалентность лекарственных препаратов - достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту действия и скорости выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ при применении лекарственных препаратов для медицинского применения, имеющих одно международное непатентованное (или химическое, или группировочное) наименование, в эквивалентных дозировках и при одинаковом способе введения;

Международное непатентованное наименование лекарственного средства -

наименование действующего вещества фармацевтической субстанции,

рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения.

Торговое наименование лекарственного средства - наименование лекарственного средства, присвоенное его разработчиком, держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата.

14

Фармакокинетика - ключевой раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственного вещества в организме от момента его введения до полного выведения.

Понимание таких процессов, как биодоступность, абсорбция, биотрансформация,

экскреция и элиминация, позволяет прогнозировать эффективность и безопасность лекарственной терапии, а также оптимизировать режимы дозирования.

2.2. Основные параметры ЛС, определяющие прохождение через биологические мембраны и гистогематические барьеры

2.2.1.1.Размеры молекулы и молекулярная масса ЛС

Скорость диффузии зависит от размеров молекулы диффундирующего вещества. Проникновение больших молекул происходит медленнее, чем мелких.

Большинство ЛС имеет низкую молекулярную массу (100 – 1000 Da), поэтому ее вклад в пассивную диффузию ЛС относительно низок.

2.2.1.2.Градиент концентрации

Скорость транспорта ЛС через биологическую мембрану пропорциональна его концентрации по обе стороны мембраны.

Повышение плазменной концентрации свободной (несвязанной с белком)

фракции ЛС увеличивает скорость его прохождения через мембрану с помощью пассивной диффузии, что приводит к быстрому развитию фармакологического эффекта.

2.2.1.3.Липидорастворимость и ионизация

Липидорастворимость – определяющее свойство для прохождения ЛС через биомембрану путем пассивной диффузии.

Водорастворимые ЛС не проникают через нее путем пассивной диффузии, а

15

очень высоко липофильные ЛС могут задерживаться в липидной фазе мембраны.

Трансмембранному транспорту лучше всего подвержены липофильные вещества, обладающие способностью растворяться в воде (т.е. амфифильные ЛС),

что позволяет им, покидая мембрану переходить в водную среду (цитозоль,

экстрацеллюлярную жидкость и др.).

Большинство ЛС являются электролитами – слабыми кислотами или слабыми основаниями с переменной степенью ионизации, которые в зависимости от pH среды могут находиться как в неионизированной, так и в ионизированной формах.

Неионизированные молекулы липофильны и легко проходят через мембрану, в

отличие от плохо растворимых в жирах ионизированных молекул.

Трансмембранное распределение ЛС слабых электролитов зависит от:

1)отрицательного логарифма константы ионизации – pKa (pH среды, при котором

50% вещества ионизировано);

2)pH среды, из которой происходит всасывание.

Таким образом, слабые кислоты хорошо проникают через мембраны, из кислой среды, а слабые основания из основной, т.к. менее ионизированы.

Эти закономерности во многом определяют не только всасывание, но и экскрецию ЛС.

16

2.3. Основные фармакокинетические процессы

2.3.1. Абсорбция

Абсорбция, всасывание (лат. absorbtio поглощение) – процесс поступления ЛС из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание напрямую сопряжено с проникновением ЛС через биологические мембраны.

При энтеральном способе введения (например, per os или per rectum) ЛС должно преодолеть слизистую оболочку ЖКТ, поступить в кровеносное русло и далее с током крови достичь клеток-мишеней.

При введении подкожно или внутримышечно ЛС абсорбируется из межклеточной жидкости в кровеносное или лимфатическое капиллярное русло и только затем попадает в системный кровоток. При внутривенном введении процесс абсорбции отсутствует, т.к. ЛС непосредственно поступает в системный кровоток.

Основными факторами, влияющими на скорость и степень абсорбции

являются: путь введения, растворимость ЛС в липидах, его способность к ионизации,

молекулярная масса и степень дисперсности вещества ЛС, скорость кровотока в месте введения, концентрация ЛС в месте введения, рН в месте введения, общая площадь поверхности всасывания, состояние кишечных ворсинок, P-

гликопротеин, моторика желудочно-кишечного тракта, взаимодействие с другими ЛС и пищей.

При внесосудистом пути введения часть ЛС подвергается ферментативной инактивации в тех тканях, где осуществляется всасывание ЛС (стенка кишки, подкожно-жировая

клетчатка, мышцы, легкие). Наибольшие «потери» происходят при пероральном пути введения. После абсорбции в тонкой кишке ЛС поступает в систему воротной вены и далее в печень. Именно здесь наиболее активно идут процессы биотрансформации,

интенсивность которых зависит от скорости печеночного кровотока и емкости печеночных ферментов. Описанные процессы инактивации происходят еще до того,

как ЛС попадает в системный кровоток, поэтому получили название «пресистемной элиминации» («первичная элиминация», «первичная биотрансформация», «эффект

17

первого прохождения»).

Результатом первичной биотрансформации является не только

инактивация части введенного ЛС, но и образование активных метаболитов – на этом основано действие про-лекарств (prodrugs). Например,

антигипертензивное ЛС эналаприл превращается в активный метаболит эналаприлат,

который оказывает гипотензивное действие; кодеин – в морфин, оказывающий анальгетическое действие; противовирусное ЛС осельтамивир – в осельтамивира карбоксилат.

При приеме внутрь доза ЛС больше, чем при внутривенном введении.

Биодоступность ЛС (F) – часть введенной в организм дозы ЛС, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде или в виде активных метаболитов при внесосудистом введении. Биодоступность описывает полноту, а

также скорость всасывания ЛС и во многом зависит от выраженности пресистемной элиминации.

Поскольку при внутривенном введении ЛС пресистемной элиминации не подвержено, его биодоступность всегда = 100% (или 1,0)! При других способах введения того же вещества она будет выражаться в процентном отношении к количеству ЛС, оказавшемуся в системном кровотоке при внутривенном введении.

Рис. 2.4. Биодоступность

В клинической практике знание о величине биодоступности важно для определения пути введения и величины нагрузочной дозы ЛC.

18

качественному и количественному составу.

Под фармакокинетической эквивалентностью понимают сходную сравнительную биодоступность оригинального и воспроизведенного ЛС с точки зрения Сmax, Тmах и AUC.

О терапевтической эквивалентности говорят, когда эффективность и безопасность воспроизведенного ЛС аналогичны оригинальному.

2.3.2. Распределение ЛС

Для реализации фармакологического эффекта необходимо, чтобы ЛС оказалось в месте действия, поэтому после всасывания или непосредственного поступления в системный кровоток, оно распределяется в водной фазе организма,

включающую плазму крови, интерстициальную и внутриклеточную жидкость. Таким образом, термин «распределение ЛС» означает его перенос между жидкостными

(водными) компартментами организма. ЛС быстрее проникают в органы с высокой скоростью кровотока (головной мозг, легкие, сердце, печень, почки); мышцы, кожа,

жировая ткань, слизистые оболочки насыщаются ЛС медленнее. Распределение -

обратимый процесс: ЛС вначале поступают из крови в ткани к клеткам-мишеням, а

затем, вызвав развитие фармакологического эффекта, снова возвращаются в кровь,

чтобы элиминироваться.

Жидкостные (водные) компартменты человека

20