15.3. Вирусный гепатит с
Вирусный гепатит С (ВГС) – инфекционное заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом гепатита С (HСV), с парентеральным механизмом передачи, в клинически выраженных случаях проявляющееся симптомами острого поражения печени и интоксикацией (с желтухой и без нее), имеющее преимущественно хроническое течение с частым развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Этиология
Вирус гепатита С относится к роду Flaviviridae семейства Togavirus. Вирус содержит одноцепочечную РНК и имеет липоидный суперкапсид. Размеры вируса 32 нм.
Благодаря своей высокой изменчивости в настоящее время выделено 11 генотипов вируса и около 100 субтипов. В мире наиболее распространены генотипы 1а, 1b, 2a, 2b, 3a. В России преобладает генотип 1b.
Эпидемиология
ВГС является глобальной инфекцией, процент серопозитивности (наличие HCV-антител) в различных странах колеблется от 0,01% до 5,0%. Среди населения России распространенность инфекции достигает 1–1,5%.
Источником заражения вирусным гепатитом С служат больные острыми и хроническими формами HCV-инфекции. Механизм и пути передачи HCV такие же, как и при вирусном гепатите В, однако эффективность (вероятность) передачи значительно ниже. HCV передается при контакте с зараженной кровью и ее продуктами. Основную группу риска составляют лица, употребляющие парентеральные наркотики. Пути передачи: естественные пути (вертикальная передача от матери ребенку; при половом контакте; при тесном «бытовом общении» и т.д.) и искусственные (медицинские манипуляции – гемотрансфузии, введение препаратов, произведенных из инфицированной крови). Восприимчивость к вирусу гепатита С очень высокая.
Патогенез
Аналогично вирусу гепатита В HCV также поражает гепатоциты и обусловливает развитие гепатита. Особенности патогенеза ВГС обусловлены высокой генетической изменчивостью вируса. Причем вариабельность HCV может проявляться и по мере течения инфекции. Даже в организме одного больного HCV представлен популяцией близкородственных клонов вируса. Это свойство вируса в основном и определяет его способность уходить из-под иммунного ответа. В связи с этим острая стадия инфекции протекает чаще в легкой или бессимптомной формах. Вместе с этим для острого вирусного гепатита С характерен частый переход в хроническую форму. Хронизация инфекционного процесса происходит в 70–80% случаев.
Клиника
Инкубационный период при ВГС варьирует от 2 до 26 недель, но чаще составляет 6–8 недель.
Обычно (более 70% случаев) первичное инфицирование протекает бессимптомно или в стертой форме. Желтуха возникает всего лишь у 10–30% больных.
Следует учитывать, что клиническое выздоровление чаще всего не сопровождается элиминацией из организма вируса – развивается персистенция вируса и хроническое течение заболевания (до 70–80% случаев). Спустя 5–20 лет клинически не проявляющий себя хронический вирусный гепатит С приводит к печеночной недостаточности – циррозу, карциноме органа.
Иммунитет
После перенесенного ВГС вырабатывается длительный (на годы) иммунитет.
Специфическая диагностика (см. Схему 28)
Исследуемым материалом является сыворотка крови. Диагностика направлена на выявление РНК вирусов гепатита С и антител (IgM и IgG) к вирусу.
При специфической диагностике ВГС используют методы: экспресс-метод и серологический.
Экспресс-метод
Используют ПЦР для выявления РНК вируса в крови.
Серологический
С помощью иммуноферментного анализа определяют антитела к антигенам вируса гепатита С. Выявление антител класса М свидетельствует об остром течении гепатита С, а класса G – о хроническом.
Маркерная диагностика вируса гепатита С у взрослых
Варианты течения вирусного гепатита С (клинико-лабораторные критерии):
Острый ВГС (ОВГС), заканчивающийся самопроизвольным выздоровлением.
ОВГС, переходящий в хроническое течение:
– с регулярной вирусемией;
– с возвратной вирусемией.
Хронический вирусный гепатит С с латентным началом.
А. ОВГС, заканчивающийся самопроизвольным выздоровлением
Острое течение вирусного гепатита С с последующим выздоровлением наблюдается в 10–20% случаев.
Динамика специфических маркеров при данном течении заболевания представлена на рисунке 15.4.
Рис. 15.4. Маркеры HCV при остром заболевании с последующим выздоровлением
Первым маркером, который появляется у больного, является РНК‑ВГС. Определяя его, вирусный гепатит С может быть диагностирован в инкубационном периоде за 1–3 недели до развития симптомов.
Примерно через 2–3 недели после начала заболевания в крови можно обнаружить Ат к вирусу гепатита С. Нарастание уровня антител сочетается со снижением интенсивности репликации вируса. К концу острого периода, в начальный период реконвалесценции, а в ряде случаев спустя несколько месяцев после начала заболевания вирус полностью элиминируется из организма.
После транзиторной вирусемии и полного выздоровления антитела класса IgG у перенесшего ВГС удается регистрировать на протяжении последующих четырех–восьми лет. Существующие методы детекции не выявляют снизившийся за данный период уровень антител. Важно отметить, что постинфекционный иммунитет не обеспечивает полной защиты от повторного инфицирования, и поэтому возможно развитие реинфекции вирусом гепатита С после выздоровления.
В. ОВГС, переходящий в хроническое течение с регулярной вирусемией
В большинстве случаев (до 70–80%) острое течение ВГС переходит в хроническое. Начало заболевания аналогично острому течению с последующим выздоровлением. РНК появляется в крови в последние 1–2 недели инкубационного периода, антитела – не раньше, чем через 2–3 недели после начала заболевания.
Особенностью данного течения заболевания является то, что уровень РНК в крови уменьшается, но не исчезает. Развивается хроническая персистенция вируса с регулярным выявлением РНК в крови и различной активностью процесса (рис. 15.5).
Рис. 15.5. Маркеры HCV при остром заболевании с последующей хронизацией процесса (регулярная вирусемия)
В результате длительного наблюдения за лицами, пренесшими ОВГС, выявили определенную динамику специфических маркеров.
Важно учитывать тот факт, что более длительному персистированию вируса и обнаружению РНК в крови, развитию цирроза печени способствуют ряд факторов, таких как прием больших количеств алкоголя, употребление наркотиков, интенсивная медикаментозная терапия, возраст и пол больного и т.д.
Причиной длительной персистенции ВГС является высокая степень генетической изменчивости вируса, обеспечивающей ускользание возбудителя от иммунного ответа организма. В процессе инфекции происходит постоянное образование новых квазивидов вируса (новых антигенных вариантов). Установлено, что у одного и того же человека через несколько месяцев или лет после заражения можно обнаружить гетерогенные вирусные популяции. Потенцирует изменчивость вируса интерферонотерапия.
Большей частью именно благодаря частым мутациям вирусу ГС удается избегать пресса иммунной системы и оставаться в организме человека.
Необходимо указать, что развитие хронического гепатита не зависит от тяжести течения острого заболевания. Переход острого гепатита С в хронический происходит постепенно. В течение нескольких лет нарастает активность патологического процесса и фиброза печени. Показатели активности сывороточных трансаминаз в пределах нормы или повышены. В этот период, продолжительность которого может быть 15–20 лет, пациенты, чаще всего, не считают себя больными. При этом часто РНК ВГС циркулирует в низкой концентрации.
Важно отметить, что после острого периода возможно формирование так называемого носительства. Как и при выздоровлении, у 20–30% переболевших происходит нормализация уровня сывороточных трансаминаз с наличием анти-ВГС и персистенцией РНК ВГС. Эти пациенты должны быть отнесены к больным хроническим гепатитом С с небольшой активностью патологического процесса. Чаще всего такие больные выявляются при «случайном» обследовании на наличие анти‑ВГС, когда регистрируется позитивный результат – определяют антитела при отсутствии клинико-биохимических показателей заболевания.
В. ОВГС, переходящий в хроническое течение с развитием возвратной вирусемии
У части больных хронизация процесса сопряжена с развитием возвратной вирусемии (рис. 15.6). В этом случае у пациентов после острого периода заболевания РНК исчезает из крови, а через несколько месяцев репликация вируса возобновляется, и РНК выявляется повторно. Такие больные нуждаются в длительном наблюдении после острого гепатита. Им показано повторное исследование маркеров репликации (РНК).
Рис. 15.6. Маркеры HCV при остром заболевании с последующей хронизацией процесса (возвратная вирусемия)
С. Хронический вирусный гепатит С с латентным началом
При варианте течения вирусного гепатита с латентным началом и медленным прогрессированием заболевания, когда у больного не обнаруживают симптомы вирусного гепатита, диагноз, как правило, устанавливают либо случайно, либо спустя долгие годы после начала заболевания. У таких больных в большей части случаев интенсивность репликации вируса невысокая, уровень РНК в крови низкий, активность трансаминаз в пределах нормы или увеличена незначительно.
Если при ОВГС количество РНК в крови в начале заболевания увеличивается до нескольких миллионов, десятков или даже сотен миллионов копий / мл, то при латентном течении уровни РНК чаще обнаруживают в пределах нескольких десятков–сотен тысяч копий / мл. Именно при данном течении ВГС наиболее чаще обнаруживают запоздалое образование противовирусных антител (рис. 15.7). Важно отметить, что появление в крови Ат спустя месяцы и даже годы после начала заболевания наблюдают и при остром начале вирусной инфекции.
Причины отсутствия антител в первые месяцы и годы заболевания до конца не изучены. Считают, что основными факторами, определяющими позднее появление антител, являются иммунодефицитное состояние у больного и чрезвычайно высокая изменчивость вируса гепатита С.
Есть контингенты больных, у которых данная ситуация с отсутствием антител встречается с повышенной частотой (более чем в 15% случаев).
К ним относятся:
реципиенты органов и тканей;
пациенты, получающие гемодиализ;
пациенты, инфицированные ВИЧ;
гематологические больные;
пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию;
инъекционные наркоманы.
Рис. 15.7. Маркеры HCV при латентном начале заболевания с постепенным развитием хронического гепатита (вариант позднего образования специфических антител)
Аналогичная комбинация специфических маркеров (Ат отсутствуют, РНК+) может встречаться и у 1–10% инфицированных доноров.
Маркерная диагностика вируса гепатита С у детей
Учитывая то, что возможность перинатальной передачи вируса гепатита С сегодня подтверждена многими исследованиями и уже не вызывает сомнение, в ряде случаев у врачей возникает необходимость проводить диагностику вирусного гепатита С у детей, рожденных от инфицированных матерей (рис. 15.8).
Рис. 15.8. Динамика антител к вирусу гепатита С у неинфицированных детей, рожденных от анти-ВГС-положительных матерей (РНК-ВГС у детей не определяется)
Трудности верификации перинатальной передачи ВГС связаны прежде всего с тем, что ВГС-инфекция у детей первого года жизни обычно протекает в виде первично-хронического гепатита с незначительными клиническими проявлениями. Кроме того, следует иметь в виду, что у детей, рожденных от матерей с наличием анти-ВГС в крови, часто выявляются материнские антитела к вирусу ГС класса G. Данные антитела могут сохраняться у ребенка в течение нескольких месяцев жизни. Постепенно уровень материнских антител снижается и, как правило, к возрасту одного года они исчезают. Поэтому наличие специфических антител еще не подтверждает наличие у ребенка вирусного гепатита С. Становится очевидным, что доказательство перинатальной передачи ВГС невозможно без идентификации РНК ВГС.
Динамика маркеров ВГС заразившегося от матери ребенка представлена на рисунке 15.9. В данном случае у ребенка обнаруживают и антитела, и РНК вируса гепатита С. Причем уровень антител остается повышенным.
Рис. 15.9. Динамика специфических маркеров ВГС у инфицированных детей, рожденных от матерей, больных ВГС
В случае, если у ребенка не развивается иммунный ответ, то материнские антитела к одному году жизни исчезают, и в крови ребенка выявляют только РНК (рис. 15.10).
Рис. 15.10. Динамика специфических маркеров ВГС у инфицированных детей, рожденных от матерей, больных ВГС (дефицит выработки собственных Ат)
Таким образом, учитывая длительное тестирование материнских антител в сыворотке крови у детей первого года жизни, родившихся у женщин с наличием анти-ВГС, недостаточно для диагностики у них ГС‑вирусной инфекции опираться только на данные клинико‑лабораторных исследований (в т.ч. на результаты определения специфических антител методом ИФА).
При оценке риска передачи ВГС от беременной женщины к ребенку и при диагностике у него ВГС-инфекции желательно использовать обнаружение РНК ВГС с помощью полимеразной цепной реакции. На рисунке 15.11 представлен алгоритм диагностики ВГС с помощью ИФА и ПЦР.
Принципы лечения
Щадящий двигательный и диетический (стол № 5) режимы.
Инфузионная терапия с применением растворов глюкозы, Рингера и т.д.
Гепатопротекторы.
Противовирусные препараты (комбинированное лечение интерфероном-альфа и рибавирином).
Принципы профилактики
Специфической профилактики – нет.
Неспецифическая:
Просветительная работа, борьба с парентеральной наркотической зависимостью, пропаганда безопасного секса, повышение санитарной грамотности населения.
Наблюдение за контактными в очагах инфекции, обследование их на маркеры гепатита С и др.
Строгий контроль доноров крови, органов и тканей.
Проведение обеззараживания медицинских инструментов, аппаратуры, используемой в диагностике или лечении.
Рис. 15.11. Алгоритм диагностики ВГС с помощью ИФА и ПЦР