15.2. Вирусный гепатит в

Вирусный гепатит В (ВГВ) – инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В. Нередко ВГВ протекает в тяжелой и злокачественной форме, характеризуется преимущественным поражением печени, прогрессирующим развитием болезни со склонностью к обострениям и холестазам, замедленным темпом функционального восстановления печени, частым формированием хронического гепатита и цирроза печени.

Этиология

Вирус гепатита В относится к группе гепадновирусов. Это ДНК‑содержащий вирус. Размер вирионов составляет в диаметре от 42 до 45 нм и состоит из оболочки и нуклеокапсида.

Наряду с вирусной ДНК и ДНК-полимеразой вирион гепатита В имеет три антигена:

• НВsАg – поверхностный антиген, располагающийся в наружной оболочке вируса. Продуцируется в больших количествах. Здоровое носительство характеризуется высокими титрами антигена, хронический персистирующий гепатит – менее высокими, хронический активный гепатит – наиболее низкими.

• НВcorАg – центральный или сердцевинный антиген. Является составной частью внутренней оболочки вируса. Обнаруживается только в печеночных клетках. В ток крови не попадает.

• НВеАg – ассоциированный с внутренней оболочкой антиген. Выявляется только в сыворотке крови, содержащей НВsАg. Появление его в крови или увеличение его концентрации ассоциируется с активацией ДНК-полимеразы вируса и связан с репликацией (воспроизведением) вируса. Уровни в крови НВеАg прямо коррелируют с количеством вирусных частиц. В связи с этим его обнаружение в сыворотке свидетельствует о высокой контагиозности больного.

Вирусу свойственна высокая устойчивость во внешней среде: к высоким и низким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, ультрафиолетовому облучению, воздействию кислой и щелочной среды. Инактивирование вируса при кипячении и автоклавировании (120°С) происходит в течение не менее 45 минут. Стерилизация сухим жаром при 180°С обезвреживает вирус через 60 минут.

Эпидемиология

Вирусный гепатит В – одна из самых серьезных проблем здравоохранения во всем мире в связи с непрерывно увеличивающейся заболеваемостью, частым формированием неблагоприятных исходов (хронический вирусный гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома) и смертностью, связанной как с острыми, так и с хроническими формами болезни. Механизм передачи инфекции – гемоперкутанный (кровоконтактный). Пути передачи могут быть естественными (половой – при половых контактах; вертикальный – от матери к плоду и ребенку) и искусственными (парентеральный – через бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки; при инъекциях, операциях, переливании крови и ее препаратов, эндоскопических манипуляциях и т.д.). Источником инфекции являются больные острой и хронической формами гепатита, в том числе бессимптомные носители вируса. Восприимчивость к вирусу гепатита В очень высокая.

Патогенез

Через кровоток вирус гепатита В достигает печени и проникает в гепатоциты. Вирусная ДНК освобождается от оболочки и встраивается в геном клетки-мишени. После этого начинается репликация вируса. На антигены вируса развивается иммунный ответ гуморального и клеточного типа. В частности, киллерные клетки (Т-цитотоксические лимфоциты, натуральные киллеры) вызывают цитолиз гепатоцитов, которые инфицированы вирусом. Это сопровождается не только нейтрализацией вируса, но и гибелью клеток печени. Развивается клиническая картина гепатита.

Клиника

Инкубационный период при ВГВ составляет от 6 недель до 6 месяцев. ВГВ протекает тяжело, характеризуется наличием разнообразных типов и множественных форм инфекционного процесса, длительным периодом реконвалесценции, тенденцией к хронизации (табл. 15.2).

Иммунитет

После перенесенного ВГВ вырабатывается длительный, возможно пожизненный, иммунитет.

Таблица 15.2

Клинические критерии диагностики острого вирусного гепатита В

Признак	Характеристика
Преджелтушный период
Гриппоподобный синдром	Субфебрильная лихорадка, умеренная гиперемия в зеве, признаки острого ринофарингита, боли в мышцах
Астено-вегетативный синдром	Головная боль, слабость, сонливость
Диспептический синдром	Снижение аппетита, тошнота, рвоты, «горечь» во рту, боли в животе, умеренно выраженная дисфункция ЖКТ – разжиженный стул или запор
Сыпь	Различная полиморфная сыпь на теле. Появление папулезного акродерматита – синдрома Джанотти-Крости (сыпи на лице, ягодицах)
Артралгии	Ломота в крупных суставах, боли в голенях в течение 2–3 дней
Зуд кожи	Усиливающийся зуд кожи, особенно в ночное время
Гепатомегалия	Увеличение размеров печени и ее плотности
Спленомегалия	Чем меньше ребенок, тем чаще регистрируется спленомегалия
Холурия	У детей выявляется за 2–3 дня до появления желтухи
Ахолия	Появление сначала «пятнистого», а затем ахоличного стула
Желтушный период
Желтушность кожи и склер	Интенсивное нарастание желтухи
Интоксикация	Нарастание симптомов интоксикации на фоне появления желтухи
Гепатомегалия	Выраженное увеличение размеров печени и ее плотности, при пальпации определяется острый край печени
Спленомегалия	Нарастание спленомегалии
Холурия	Увеличение интенсивности окраски мочи
Ахолия	Стойко ахоличный стул

Специфическая диагностика острого ВГВ (см. Схему 28)

Исследуемым материалом является кровь, биоптат печени и секционный материал. Диагностика основывается на выявлении антигенов вируса (HBsAg, HBcAg и HBeAg), ДНК вируса и антител (IgM и IgG) к вирусу (анти-HBs, анти-HBc и анти-HBe).

Для специфической диагностики ВГВ применяют методы: экспресс-метод и серологический.

Экспресс-метод

Выявление антигенов вируса гепатита В в крови – ИФА, РИА.

Выявление поверхностного антигена HBsAg в крови – РОПГА.

Выявление ДНК вируса крови – ПЦР.

Серологический

Подтверждение диагноза возможно после выявления в сыворотке специфических маркеров, характерных для острой фазы – HBsAg, анти‑HBc IgM, HBeAg, ДНК-HBV. Следует учитывать, что в некоторых случаях HВsAg может отсутствовать, а при инфицировании мутантным штаммом не определяется HВеAg, поэтому целесообразно определять сразу несколько маркеров. Антитела определяют в РПГА, ИФА, РИА, РСК.

Серологическими маркерами HBV являются: HBV ДНК, ДНК‑полимераза, НВеAg, HBsAg, анти-НВс IgМ, анти-НВс IgG, анти‑HBs, анти-НВе.

Серологическими маркерами репликации ВГВ являются: НВV ДНК, ДНК-полимераза, HBeAg, анти-НВсIgM.

Серологическими маркерами интеграции ВГВ являются: HBsAg, анти‑НВс IgG, анти-НВе. Выявление HBsAg свидетельствует о текущей острой или хронической инфекции.

Самым распространенным серологическим маркером ВГВ является НВsАg. Для определения его наличия в сыворотке крови используют ряд методов, чувствительность и время выполнения которых представлены в таблице 15.3.

Таблица 15.3

Характеристика основных методов, применяемых для обнаружения HВsAg в сыворотках крови больных

Метод	Минимальная выявляемая концентрация HвsAg, нг/мл	Необходимое время для проведения исследований (час)
РДП	8000	48
ВИЭФ	2000	20
РОНГА	20–100	3
РЛА	100–500	0,5
ИФА	до 2	3–5
РИА	до 2	3–5

Примечания: ВИЭФ – встречный иммуноэлектрофорез; РЛА – реакция латекс-агглютинации

Необходимо учитывать то, что результаты исследования наличия НВsАg в сыворотке крови бывают как положительные, так и отрицательные.

Результаты не всегда являются объективным критерием подтверждения или отрицания диагноза острого или хронического вирусного гепатита В (ХВГВ), в т.ч. в связи с недостаточной чувствительностью выбранного метода диагностики. А также не дают достаточную и полную информацию о форме и стадии болезни, контагизности больного.

В связи с этим квалифицированный врач нередко нуждается в результатах исследования других маркеров вируса гепатита В. К таким маркерам ВГВ относят: НВеАg, антитела к НВsАg, антитела к НВеАg, антитела к HBcorAg, антитела класса IgM к HBcorAg.

При анализе результатов исследования данных показателей следует учитывать то, что:

• НВеАg, IgМ-антиНВс являются маркерами активной вирусной репликации; поэтому наличие их в крови означает наличие активного вирусного процесса и определяет высокую контагиозность больного.

• НВеАg обнаруживают в сыворотке крови большинства больных острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) и хроническим активным гепатитом В; появляется во время инкубационного периода, приблизительно через неделю после появления НВsАg, и элиминируется за 2–4 недели до исчезновения НВsАg; при этом происходит сероконверсия НВеАg в анти‑НВе. Обнаружение НВеАg в сыворотке крови, что служит показателем репликации (жизнедеятельности) вируса, является показанием к назначению противовирусных препаратов (рекомбинантный интерферон и др.).

Длительная циркуляция НВеАg (более 2 месяцев от начала ОВГВ) является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на переход болезни в хроническую форму или бессимптомное вирусоносительство.

Значительная часть носителей с прогрессирующим хроническим гепатитом имеют положительную реакцию на НВеАg в крови.

У 10–20% больных ХВГВ ежегодно отмечается сероконверсия НВеАg в анти-НВе, чему нередко предшествует обострение болезни, что, по-видимому, связано с реактивностью иммунной системы хозяина; это часто обозначает переход от хронического гепатита к фазе бессимптомного вирусоносительства.

Ат к поверхностному Аг гепатита В (анти-НВs) появляются у 80% больных чаще всего через 3 месяца от начала инфекции, изредка позже (на протяжении года) и сохраняются в течение 10 лет и более.

Анти-НВs свидетельствуют о ликвидации инфекции, неконтагиозности больного и приобретенном иммунитете, в том числе поствакцинальном.

Ат к Аг гепатита В (анти-НВе) указывают на интенсивное выведение из организма вируса гепатита В и незначительное инфицирование больного; в большинстве случаев – сероконверсия, т.е. переход HBеAg в анти-HBе при остром и хроническом активном гепатите, благоприятна.

Ат к НВсorАg класса IgM – чувствительный и ранний маркер ОВГВ, а также обострения ХВГВ (табл. 15.4). Его определение позволяет дополнительно подтверждать вирусный гепатит В до 15% больных в случае отсутствия НВsАg в сыворотке крови; в среднем до 10% пациентов IgM анти-НВсor являются единственным маркером, позволяющим подтвердить диагноз ВГВ.

Таблица 15.4

Интерпретация отдельных вариантов выявляемых специфических антигенных и антительных маркеров при ВГВ

Серологические маркеры							Клиническая интерпретация
HBsAg	анти-HBs	анти-HBc	IgM анти-HBc	Hbe-Ag	анти-Hbe-Ag	ДНК
+	–	–	–	–	–	+	Инкубационный период ОВГВ
+	–	–	–/+	+	–	+
+	–	+	+	+/–	–	+	Ранняя фаза ОВГВ
–	+	+	слабо+	–	+	–	Поздняя стадия ОВГВ, тенденция к выздоровлению
+	–	+	+	–	+	+	Поздняя стадия ОВГВ, тенденция к хронизации
–	–	+	+	+/–	–/+	+
+	–	+	+	+	+/–	+
–	+	+	слабо+/–	–	+	–	Период реконвалесценции ОВГВ
–	+	+	–	–	+/–	–	Состояние после перенесенного ОВГВ
+	–	+	+/–	+/–	–/+	+	Хронический ВГВ
–	–	+	+	+/–	–/+	+
+	–	+	+/–	–	–	+
+	–	+	–	–	+/–	–	Интегративная фаза течения ВГВ (асимптоматическое носительство HBs-Ag)
–	+	–	–	–	–	–	Иммунизация против ВГВ и отсутствие инфицирования

Наличие Ат к corAg позволяет подтверждать диагноз ВГВ в случае поздней госпитализации больных уже при отсутствии НВsАg.

Появление IgM анти-НВсor обычно совпадает с началом клинических симптомов ОВГВ; они появляются первыми среди других Ат в сыворотке крови и сохраняются в большинстве случаев в течение 2–3 месяцев.

Исчезновение анти-НВсor класса IgМ при остром и хроническом активном гепатите является надежным показателем хорошей динамики заболевания и освобождения организма от вируса гепатита В.

Ат IgM к НВсorAg коррелируют с активностью процесса; высокие титры IgM анти-НВсor (и/или их длительное обнаружение в высоких титрах) часто являются предвестником развития хронического гепатита /вирусоносительства или указывают на прогрессирующее заболевание печени.

Переключение синтеза IgM анти-НВcor на IgG анти-НВсor происходит в сроки от 3 до 6–8 недель.

Анти-НВсor класса IgG сохраняются после острой инфекции годами и десятилетиями.

В последнее время все большую значимость приобретает тестирование образцов крови больных на ДНК-ВГВ в ПЦР-анализе. Данный метод позволяет достоверно установить наличие репликации вируса, а значит установить активность процесса. Именно результаты ПЦР являются основанием для назначения терапии и определения ее эффективности. Особенно важно определение ДНК-ВГВ в дифдиагностике инфекционного процесса и носительства HВsAg. Важно отметить, что методом ПЦР удается обнаружить ДНК-ВГВ до 10% HBs-Ag-негативных лиц, у которых единственными маркерами были антитела – анти-HВe, анти-HBc.

Наглядная картина динамики серологических маркеров типичного острого ВГВ представлена на рисунке 15.2.

Рис. 15.2 Циркуляция антигенов вируса гепатита В и выработка специфических

антител при типичной острой инфекции

I – с выздоровлением; II – с переходом в хроническую форму

Выделяют 2 основных принципа назначения обследования на маркеры.

Комплексность. Максимальную информацию дают результаты изучения комплекса антигенных и антительных маркеров ВГВ, что в целом ряде случаев имеет решающее значение в постановке диагноза, а также для определения стадии и формы заболевания.

Динамичность. Наблюдение за динамикой изменений комплекса маркеров ВГВ в течение лечения и последующего диспансерного наблюдения имеет значение для слежения за активностью вируса, своевременного выявления хронизации процесса, назначения антивирусной терапии.

На рисунке 15.3 представлен алгоритм диагностики ВГВ с помощью ИФА и ПЦР.

Рис. 15.3. Алгоритм диагностики ВГВ с помощью ИФА и ПЦР

Принципы лечения

• Госпитализизация в инфекционный стационар.

• Щадящий двигательный и диетический (стол № 5) режимы.

• Инфузионная терапия с применением растворов глюкозы, Рингера и т.д.

• Глюкортикостероиды при тяжелых острых формах ВГВ.

• Ингибиторы протеолитических ферментов.

• Диуретические препараты.

• Противовирусные препараты (азидотимидин, ламивудин и т.д.).

Принципы профилактики

Неспецифическая

• Просветительная работа, пропаганда безопасного секса, повышение санитарной грамотности населения.

• В очагах инфекции наблюдение за контактными, обследование их на маркеры гепатита В и др.

• Строгий контроль доноров крови, органов и тканей.

• Обеспечение эффективного обеззараживания медицинских инструментов, аппаратуры, используемой в диагностике или лечении.

Специфическая

Вакцинопрофилактика, которая может быть плановой (для новорожденных, для медработников и т.д.) и экстренной (при контакте с инфицированной кровью и т.д.).