3.1. Вирусы гриппа

Грипп – острая антропонозная инфекция с воздушно-капельным или (реже) контактным путем передачи. Контагиозность его очень высокая (особенно у вируса типа А), поэтому грипп часто протекает в виде эпидемий и пандемий. Дети болеют чаще и более тяжело, однако летальность среди этой группы низкая. Смертность выше среди пожилых людей и взрослых с тяжелыми хроническими болезнями.

История открытия и изучения гриппа

Первые упоминания о вирусе гриппа идут еще с времен Гиппократа (рис. 13.1), который впервые описал клинические проявления гриппа.

Больные, как он указывал, жаловались на боли в ногах, частый кашель, ангину и кишечные расстройства.

Рис. 13.1. Гиппорат (480-377 до н.э.)

(источник заимствования – ресурсы сети Интернет)

В 1933 г впервые вирус гриппа был выделен английскими исследователями В. Смитом, С. Эндрюсом, П. Лейдлоу из носоглоточного смыва больного и обозначен серологическим типом А. Серотипы Influenzavirus A представляют наибольшую эпидемическую опасность. В 1940 г. Т. Френсис выделил вирус гриппа типа В, а в 1947 г. Р. Тейлор выделил вирус гриппа типа С. Вирусы гриппа В и С вызывают локальные вспышки и спорадические случаи гриппа.

Строение вируса гриппа

• Тип: сложный, симметрия спиральная.

• Форма: чаще сферическая, может быть нитевидная.

• Размеры: 80–120 нм.

• Геном: однонитевая -РНК из 8 сегментов.

Белки вириона:

• Суперкапсид пронизывают гликопротеиновые шипы (рецепторы) с гемагглютинирующей (Н) или нейраминидазной (N) активностью.

• Гемагглютинин способствует связыванию и проникновению вириона в клетку.

• Нейраминидаза способствует проникновению вириона в клетку, препятствует агрегации новых вирионов, а также снижает вязкость секретов.

• Нуклеопротеидный NP-белок выполняет регуляторные и структурные функции.

• Матриксные белки (М1 – защитный и М2 – ионный канал) окружают нуклеокапсид.

• Внутренние белки (PB1 – транскриптаза, PB2 – эндонуклеаза, PA – репликаза) участвуют в транскрипции и репликации.

• Белки NS1 и NS2 существуют только внутри инфицированных клеток, участвуют в транспорте вирусных частиц из ядра и в защите от интерферона.

В геноме, состоящем из однонитевой линейной -РНК из 8 сегментов в комплексе с NP‑белком (рис. 13.2) каждый сегмент кодирует один или два белка вириона.

Рис. 13.2. Строение вируса гриппа

(источник заимствования – ресурсы сети Интернет)

Антигенная структура: внутренний антиген S (NP+M) – разделение на типы (роды) А, В и С, наружный антиген V (H+N) – разделение на сероварианты и штаммы. Внутренние антигены вируса гриппа А (NP‑белок и М-белки) являются типоспецифическими и изменений не претерпевают. Напротив, структура поверхностных H- и N-антигенов постоянно изменяется.

Изменчивость вируса гриппа А проявляется в двух формах:

Антигенный дрейф – незначительные изменения в H- и N-антигенах, обусловленные точечными мутациями и позволяющие поддерживать эпидемический процесс; выработанный иммунитет защищает от измененных таким образом вирусов лишь частично.

Антигенный шифт – появление новой разновидности H- или N‑антигена в результате пересортировки или полной замены генов, кодирующих гемагглютинин и нейраминидазу, возникает примерно раз в 10–30 лет в результате заражения одной клетки вирусом человека и животных с образованием гибридного штамма. Иммунитет в популяции к такому штамму отсутствует по причине его относительной новизны (но не обязательно абсолютной: вирус мог вызывать эпидемии и ранее, но успела произойти смена поколений).

В настоящее время известно 19 подтипов гемагглютинина и 11 подтипов нейраминидазы, которые обозначают арабскими цифрами. От человека стабильно выделяются только H1, H2, H3, N1 и N2, однако зарегистрированы спорадические случаи заражения и штаммами с иной антигенной структурой.

Эпидемиология

Наиболее тяжелые пандемии гриппа А были вызваны подтипами H1N1 (Испанский грипп, 1918–1919) и H2N2 (Азиатский грипп, 1957–1958). В течение последних десятилетий штаммы, ответственные за сезонные эпидемии, относились к подтипам H3N2 и H1N1.

Вирусы гриппа В также обладают антигенной изменчивостью, однако частота и степень таких изменений невысоки (только дрейф), поэтому вирусы типа В не вызывают пандемий, а только эпидемии. Антигенная структура вирусов гриппа С стабильна.

Репродукция

В процессе репродукции освобожденный нуклеокапсид, то есть РНК, NP-белок и внутренние белки, проникают в ядро. В ядре белок PB2 (эндонуклеаза) откусывает от клеточной иРНК «кэп» («шапочку»), которую вирус не может синтезировать, но в которой нуждается как в затравке.

Вирус адсорбируется на клеточных рецепторах, содержащих сиаловую кислоту (гликопротеидах или ганглиозидах). Попавшие на поверхность клетки вирионы фиксируются на рецепторах, и после фиксации вирионов на рецепторах поверхности клеток одновременно происходят процессы, обеспечивающие проникновение вирионов внутрь клетки (пиноцитоз), разрыхление внешней оболочки вследствие обмена липидами клетки хозяина и вириона (фузин). А фермент вируса нейраминидаза расщепляет углеводы клеточной мембраны (оболочки), отделяя от них нейраминовую кислоту. В конечном итоге происходит разрушение внешней оболочки вирионов, затем их внутренней мембраны и цитоплазмы. «Голый» нуклеопротеид оказывается в ядре зараженной клетки.

Нуклеокапсид, освобожденный от белковых оболочек, становится доступным для нуклеотидов, необходимых для копирования генов, так как его РНК рыхло окружена белком. Но попавший в организм вирион не является активным. Он становится активным только в том случае, когда его гемагглютинин разрушается клеточными протеазами на 2 части.

Патогенез

Попавший в организм вирус поражает клетки верхних дыхательных путей. Вирус, поражая клетку, активирует в ней продукцию клеточных протеаз, которые являются пусковым элементом каскада сериновых протеаз взаимосвязанной тромбиногено-фибринолитической системы крови.

Активация протеаз в клетке индуцирует протеолитическую активацию вируса и тем самым интенсифицирует развитие вирусной инфекции. Нарушая равновесие свертывающей системы крови, определяет развитие капиллярных тромбов, геморрагий и кровотечений, регистрируемых у больных гриппом.

Таким образом, формируется порочный круг – вирус индуцирует протеолиз, под действием которого активируется вирусное потомство, интенсифицируя развитие первичного очага и распространение вируса в организме с возникновением вторичных вирусных очагов. Расщепление гемагглютинина усиливает деструкцию тканей и проникновение вирусных продуктов в кровяное русло, слияние инфицированных клеток и их компонентов с клетками капилляров. Это приводит к токсикозу и диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, нередко развивающееся при гриппе.

Клиника

Инкубационный период составляет 1–3 дня, после чего наступает продромальный период с неспецифическими симптомами (общее недомогание, разбитость). Первоначально вирус размножается в эпителии верхних отделов дыхательных путей, а затем проникает в кровоток, вызывая поражение эндотелия и повышение проницаемости капилляров.

Температура тела быстро повышается до 38–39°С с сопутствующими мышечными и головными болями, насморком, кашлем. Лихорадка обычно длится 3–5 дней. Тяжелое течение может сопровождаться абдоминальным синдромом (тошнота, рвота, диарея) и геморрагиями. Токсигенные штаммы (типа «испанки») вызывают тяжелые крупозные пневмонии. Временный иммунодефицит нередко приводит к развитию вторичной бактериальной пневмонии. Грипп В обычно протекает легче, чем грипп А, и может сопровождаться конъюнктивитом, глазной болью и светобоязнью.

Специфическая диагностика (Схема 25)

Схема 25