Учебник (Ткаченко) - основы физиологии человека Том 1

варения, выделения...) органов (печень, почки...), тканей (соединительной, мышечной), клеток (лейкоциты, макрофаги...), а также ионные и молекулярные основы физиологических механизмов их функционирования.

Глава 1. Основные механизмы деятельности клеток*

Клетка является основной структурно-функциональной единицей всех живых организмов. В ней сосредоточены основные свойства живого организма — способность размножаться, видоизменяться в ходе развития, использовать энергию, ранее аккумулированную в органических соединениях, реагировать на раздражение, поддерживать обмен с окружающей средой, адаптироваться (приспосабливаться) к ее изменениям, восстанавливать свою целостность.

К общим свойствам клеток организма, поддающимся объективной регистрации и обуславливающим их функции, относят раздражимость — способность клетки отвечать на раздражитель физической, химической или электрической природы, возбудимость

— способность клетки отвечать реакцией возбуждения на действие раздражителя, проводимость — волна возбуждения, распространяющаяся по клеточной поверхности от места действия раздражителя, сократимость — укорочение клетки в ответ на раздражение, поглощение и усвоение — способность клетки поглощать и использовать питательные вещества с ее поверхности, секрецию — способность клетки синтезировать новые вещества и выделять их для использования другими клетками организма, экскрецию — способность клетки выделять через свою поверхность конечные продукты метаболизма — чужеродные вещества, остатки клеточных органелл, дыхание — способность окислять пищевые вещества, высвобождая из них энергию, рост — увеличение массы, размножение — воспроизводство подобных клеток.

В связи со специализацией органов и тканей в организме формируются разные типы клеток — эпителиальные, соединительные, мышечные, нервные и т.д. Главными компонентами клетки являются ядро и цитоплазма. Важную роль в обеспечении внутри- и межклеточного обмена, его регуляции играют мембраны клетки.

1.1. Клеточная (плазматическая) мембрана, ее основные функции

Клетки отделены от внутренней среды организма клеточной или

плазматической мембраной. Мембрана обеспечивает: 1)

избирательное проникновение в клетку и из нее молекул и ионов, необходимых для выполнения специфических функций клеток; 2) избира-

*В подготовке разделов 1.6-1.9 принимал участие проф.М.Б.Баскаков

75

мембрану. Благодаря тому, что большинство липидных компонентов бислоя находится в жидком состоянии, мембрана обладает подвижностью, совершает волнообразные движения. Ее участки, а также белки, погруженные в липидный бислой, перемешаются из одной ее части в другую. Подвижность (текучесть) мембран клеток облегчает процессы транспорта веществ через мембрану.

Белки мембраны клеток представлены, в основном, гликопротеинами. Различают интегральные белки, проникающие через всю толщу мембраны и периферические белки, прикрепленные только к поверхности мембраны, в основном, к внутренней ее части. Периферические белки почти все функционируют как энзимы (ацетилхоли-нестераза, кислая и шелочная фосфатазы и др.). Но некоторые энзимы также представлены интегральными белками — АТФ-аза. Интегральные белки обеспечивают селективный обмен ионов через каналы мембран между экстрацеллюлярной и интрацеллюлярной жидкостью, а также действуют как белки — переносчики крупных молекул. Рецепторы и антигены мембраны могут быть представлены как интегральными, так и периферическими белками. Белки, примыкающие к мембране с цитоплазматической стороны, относятся к цитоскелету клетки. Они могут прикрепляться к мембранным белкам. Так, белок полосы 3 (номер полосы при электрофорезе белков) эритроцитарных мембран объединяется в ансамбль с другими молекулами цитоскелета — спектрином через низкомолекулярный белок анкирин (рис. 1.2).

Спектрин является основным белком цитоскелета, составляющим двумерную сеть, к которой прикрепляете—актин. Актин образует

17

микрофиламенты, представляющие собой сократительный аппарат цитоскелета. Цитоскелет позволяет клетке проявлять гибкоэластические свойства, обеспечивает дополнительную прочность мембраны. Большинство интегральных белков — гликопротеины. Их углеводная часть выступает из клеточной мембраны наружу. Многие гликопротеины обладают большим отрицательным зарядом изза значительного содержания сиаловой кислоты (например, молекула гликофорина). Это обеспечивает поверхности большинства клеток отрицательный заряд, способствуя отталкиванию других отрицательно заряженных объектов. Углеводные выступы гликопротеинов являются носителями антигенов групп крови, других антигенных детерминант клетки, они действуют как рецепторы, связывающие гормоны. Гликопротеины образуют адгезивные молекулы, обуславливающие прикрепление клеток одна к другой, т.е. тесные межклеточные контакты.

Особенности обмена веществ в мембране. Мембранные компоненты подвержены многим метаболическим превращениям под влиянием ферментов, расположенных на их мембране или внутри ее. К ним относятся окислительные ферменты, играющие важную роль в модификации гидрофобных элементов мембран — холестерина и др. В мембранах же при активации ферментов — фосфолипаз происходит образование из арахидоновой кислоты биологически активных соединений — простагландинов и их производных. В результате активации метаболизма фосфолипидов в мембране

образуются тром-боксаны, лейкотриены, оказывающие мощное воздействие на адгезию тромбоцитов, процесс воспаления и др.

В мембране непрерывно протекают процессы обновления ее компонентов. Так, время жизни мембранных белков колеблется от 2 до 5 дней. Однако в клетке существуют механизмы, обеспечивающие доставку вновь синтезированных молекул белка к мембранным рецепторам, облегчающим встраивание белка в мембрану. "Узнавание" данного рецептора вновь синтезированным белком облегчается образованием сигнального пептида, помогающего найти на мембране рецептор. Липиды мембраны отличаются также значительной скоростью обмена, что требует для синтеза этих компонентов мембраны большого количества жирных кислот.

На специфику липидного состава мембран клеток влияют изменения среды обитания человека, характера его питания. Например, увеличение в пище жирных кислот с ненасыщенными связями увеличивает жидкое состояние липидов мембран клеток различных тканей, приводит к благоприятному для функции мембраны клетки изменению отношения фосфолипидов к сфингомиелинам и липидов к белкам. Избыток холестерина в мембранах, напротив, увеличивает микровязкость их бислоя фосфолипидных молекул, понижая скорость диффузии некоторых веществ через мембраны клеток. Пища, обогащенная витаминами А, Е, С, Р улучшает обмен липидов в мембранах эритроцитов, снижает микровязкость мембран. Это повышает деформируемость эритроцитов, облегчает выполнение ими транспортной функции (глава 6). Дефицит жирных кислот и холес-

18

терина в пище нарушает липидный состав и функции мембран клеток. Например, дефицит жиров нарушает функции мембраны нейтрофилов, что угнетает их способность к движению и фагоцитозу (активный захват и поглощение микроскопических инородных живых объектов и твердых частиц одноклеточными организмами или некоторыми клетками).

В регулировании липидного состава мембран и их проницаемости, регуляции пролиферации клеток важную роль играют активные формы кислорода, образующиеся в клетке сопряженно с нормально протекающими метаболическими реакциями (микросомальным окислением и др.). Образующиеся активные формы кислорода — супероксидный радикал (О2), перекись водорода (Н2О2) и др. представляют собой чрезвычайно реакционноспособные вещества. Их основным субстратом в реакциях свободнорадикального окисления являются ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав фосфоли-пидов мембран клетки (так называемые реакции перекисного окисления липидов). Интенсификация этих реакций может вызвать повреждение мембраны клетки, ее барьерной, рецепторной и обменной функций, модификацию молекул нуклеиновых кислот и белков, что ведет к мутациям и инактивации ферментов.

В физиологических условиях интенсификация перекисного окисления липидов регулируется антиоксидазной системой клеток, представленной ферментами, инактивируюшими активные формы кислорода — супероксиддисмутазой, каталазой, пероксидазой и веществами, обладающими антиокислительной активностью — токоферолом (витамин Е), убихиноном и др. Выраженный защитный эффект на мембраны клетки (цитопротекторный эффект) при различных повреждающих воздействиях на организм оказывают простагландины Е и J2, "гася" активацию свободнорадикального окисления. Простагландины защищают слизистую желудка и гепатоциты от химических повреждений, нейроны, клетки нейроглии, кардиомиоциты — от ги-поксических повреждений, скелетные мышцы -- при тяжелой физической нагрузке. Простагландины, связываясь со специфическими рецепторами на клеточных мембранах стабилизируют бислой последних, уменьшают потерю мембранами фосфолипидов.

Функции рецепторов мембран. Химический или механический сигнал вначале воспринимается рецепторами мембраны клетки. Следствием этого является химическая модификация мембранных белков, влекущая активацию "вторичных посредников", обеспечивающих быстрое распространение сигнала в клетке к ее геному, энзимам, сократительным элементам и т.д. Схематично трансмембранная передача сигнала в клетке может быть представлена следующим образом. Возбужденный воспринятым сигналом рецептор активирует у- белки мембраны клетки. Это происходит при связывании ими гуанозинтрифосфата (ГТФ). Взаимодействие комплекса "ГТФ-у- белки", в свою очередь, активирует фермент — предшественник вторичных посредников, расположенный на внутренней стороне мембраны. Предшественником одного вторичного посредника — цАМФ,

образующегося из АТФ, является фермент аденилатциклаза; предшественником других вторичных посредников — инозитол- трифос-фата и диацилглицерина, образующихся из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата мембраны, является фермент фосфолипаза С. Кроме того, инозитолтрифосфат мобилизует в клетке еще один вторичный посредник — ионы кальция, участвующие практически во всех регу-ляторных процессах в клетке. Так, например, образовавшийся инозитолтрифосфат вызывает выброс кальция из эндоплазматического ретикулума и повышение его концентрации в цитоплазме, тем самым включая различные формы клеточного ответа. С помощью ино-зитолтрифосфата и диацилглицерина регулируется функция гладких мышц и В-клеток поджелудочной железы ацетилхолином, передней доли гипофиза тиреогропин-релизинг фактором, ответ лимфоцитов на антиген и т.д. В некоторых клетках роль вторичного посредника выполняет цГМФ, образующийся из ГТФ с помощью фермента гу-анилатциклазы. Он служит, например, вторичным посредником для натрийуретического гормона в гладких мышцах стенок кровеносных сосудов. цАМФ служит вторичным посредником для многих гормонов — адреналина, эритропоэтина и др. (глава 3).

1.2. Цитоплазма. Клеточные органеллы (органоиды) и их основные функции.

Цитоплазма содержит различные структуры, расположенные в цитозоле. Цитозоль состоит из воды и находящихся в ней молекул — белков, глюкозы, электролитов, небольших количеств фосфолипидов, холестерина и т.д. Она служит средой для обмена веществ между различными органеллами. К последним относят эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, лизосомы, пероксисомы, микрофиламент и микротрубочки, митохондрии, рибосомы. Часть цитоплазмы,

прилегающая к мембране клетки и содержащая большое количество микрофиламента, называется эктоплазмой. Цитоплазма между нею и ядерной мембраной называется эндоплазмой.

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) — система связанных между собой канальцев и полостей, образованных уплощенными мешочками. Их стенки состоят из бислойных липидных мембран, содержащих белки, фосфолипиды и большое количество ферментов. Размеры и форма ЭР зависят от функциональной активности его клетки. Внутреннее пространство ЭР отделено от цитоплазмы двойной ядерной мембраной и заполнено эндоплазматическим матриксом, отличным по составу от окружающей цитоплазмы. ЭР имеет также непосредственные контакты с митохондриальной и плазматической мембраной. Мембраны ЭР располагают ферментами, способными "накачивать" катионы кальция в ретикулум. Удержание катионов кальция в ретикулуме играет функциональную роль, например, в сократительных клетках (скелетных, гладких и сердечной мышцах), в которых механическая активность связана с увеличением свободного кальция в цитоплазме.

20

Рис. 1.3 Взаимоотношения эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи и ядерной оболочки.

Эндоплазматический ретикулум гранулярный (2), гладкий (3); транспортные везикулы эндоплазматического ретикулума (4), аппарата Гольджи (5), секреторные везикулы (6), ядрышко в ядре клетки (1).

Эндоплазматический ретикулум различают (рис. 1.3): шероховатый (гранулярный) ЭР, связанный с прилегающими к нему рибосомами, и гладкий (агранулярный) ЭР, лишенный рибосом. Внутренняя часть гранулярного ЭР аккумулирует синтезированные рибосомами белки, которые транспортируются эндоплазматической сетью в составе транспортных пузырьков в аппарат Гольджи, а также к плазматической мембране клетки. Поэтому клетки, обильно синтезирующие белки — либо для секреции (гормоны в эндокринных клетках, антитела в плазмоцитах), либо для депонирования в специальных гранулах (ферменты в гранулах лейкоцитов) — богаты гранулярным ЭР. Напротив, клетки, синтезирующие белки для постоянной функции в цитоплазме (например, гемоглобин в эритробластах) содержат свободные полирибосомы, не связанные с ЭР. Белковые молекулы поступают через стенку ЭР в заполняющее его полужидкое, вязкое вещество — эндоплазматический матрикс и почти все они немедленно гликозилиру-ются под влиянием ферментов его мембраны (оставшиеся белки присоединяют углеводную группу в аппарате Голъджи). Поэтому белки ЭР представлены, в основном, гликопротеинами.

В агранулярном ЭР синтезируются липидные вещества (фосфолипиды, стероиды), содержатся ферменты, необходимые для синтеза гликогена в цитоплазме, протекают энзимные процессы, обеспечивающие

7/

детоксикацию ядовитых веществ, их биотрансформацию, т.е. ряд химических превращений в ходе микросомального окисления (окисления молекул субстрата фиксацией на них молекул кислорода). Микросомальная система окисления представлена мультиэнзимным комплексом, состоящим из монооксидаз, включая цитохром Р-450, гемопро-теин, цитохром Р-450 флавопротеинредуктазу и восстановленный ни-котинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ-Н). Этот комплекс сконцентрирован в печени, легких, обкладочных клетках желудка, пладен-те, где он осуществляет окисление ксенобиотиков — чужеродных веществ естественного и искусственного происхождения, поступающих в организм с пищей и вдыхаемым воздухом, а также биологически активных метаболитов — стероидных гормонов, простагландинов, желчных кислот и др. Здесь же содержатся энзимы, обеспечивающие гидролиз, связывание с глюкуроновой кислотой детоксицируемых субстанций. Эти вещества в результате микросомального окисления оказываются относительно безвредными для организма и выводятся из него в виде глюкуроновых или сульфуроновых соединений с мочой и желчью. Микросомальная система окисления может увеличивать активность под влиянием повышенного поступления ксенобиотиков в организм, т.к. последние индуцируют синтез цитохромов Р-450. Вместе с тем, некоторые ксенобиотики в ходе микросомального окисления не понижают, а повышают токсичность. Такими свойствами обладают канцерогенные (вызывающие образование злокачественных опухолей) вещества — например, содержащиеся в табачном дыме и воздухе современных городов бензпирен, бензатрацен.

В ЭР и аппарате Гольджи протекает синтез липидов и белков, используемых для обновления мембран всех органелл клетки и плазматической мембраны. Синтезированные вещества транспортируются в виде пузырьков к этим мембранам. В ЭР синтезируются ферменты лизосом, поступающие в транспортных пузырьках к поверхности аппарата Гольджи.

Аппарат Гольджи (внутриклеточный сетчатый аппарат, зона, комплекс Гольджи) образован системой канальцев и цистерн, представляющих собой стопку плоских мешочков, от_поверхности которых отпочковываются секреторные пузырьки. Его функции тесно связаны с ЭР: от последнего отделяются транспортные пузырьки и сливаются с аппаратом Гольджи. Поступившие таким образом в аппарат Гольджи из ЭР белки и биологически активные вещества хранятся в уплотненном ("упакованном") виде в секреторных пузырьках или в формируемых здесь лизосомах.

В аппарате Гольджи синтезируются гликопротеиды. сиаловые кислоты, галактоза, а также глюкозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин-сульфат и др.). Последние являются компонентами, поддерживающими деление и созревание кроветворных клеток в костном мозге, входят в состав органического матрикса в хрящах, костях, роговице и т.д., влияя на физические свойства тканей (упругость хрящей, прозрачность роговицы и т.п.). Гликопротеиды входят в состав слизи, секретируемой бокаловидными клетками кишеч-

22

ника и защищающей его эпителий. Секреторные пузырьки постоянно отделяются от аппарата Гольджи, диффундируя к мембране клетки и сливаясь с ней, а содержащиеся в везикуле вещества выводятся из клетки в ходе экзоцитоза. Благодаря участию аппарата Гольджи в секреторной функции клеток, он особенно хорошо развит в секреторных и нервных клетках.

Лизосомы — органеллы диаметром от 250 до 800 нм, окруженные бислойной мембраной, отпочковываются от стопок мешочков аппарата Гольджи. Лизосомы, отделяющиеся от мешочка аппарата Гольджи, называют первичными лизосомами. Они активно участвуют в фагоцитозе и эндоцитозе и содержат в высоких концентрациях более 50 различных кислых гидролаз, обеспечивающих расщепление биологических макромолекул — белков, нуклеиновых кислот, углеводов, жиров, фагоцитированных бактерий и клеток. Лизосомы содержат также энзимы, способные расщеплять капельки жиров и гранулы гликогена, гликолипиды фагоцитированных мембран старых и поврежденных клеток. При недостатке в организме аминокислот лизосомы расщепляют поступающие в клетку альбумины до аминокислот.

Таким образом, важнейшая функция лизосом — переваривание поступившего в клетку материала. После пиноцитоза (втягивание в клетку капельки жидкости из окружающей среды) или фагоцитоза, к пузырьку с захваченным материалом начинают присоединяться одна или несколько лизосом и опорожняют в него их содержимое, формируя вторичную лизосому. В результате фагоцитированный материал расщепляется до аминокислот, глюкозы и др., диффундирующих через мембрану вторичной лизосомы в цитоплазму и используемых для питания и обновления клетки. Остатки вторичных лизосом (остаточные тельца) экскретируются через клеточную мембрану в ходе экзоцитоза (распространенный механизм внешней и внутренней секреции).

Лизосомы ответственны за регрессию физиологически увеличенной массы ткани (матки, после перенесенной беременности и родов, молочных желез в конце периода лактации). Они содержат бактерицидные факторы — лизоцим, растворяющий мембрану фагоцитированных бактериальных клеток, лактоферрин, связывающий железо, необходимое для поддержания роста бактерий. Кислый рН лизосом (около 5,0) тормозит обмен в бактериях, ускоряя их гибель. Мембрана лизосом защищает содержимое клетки от действия ее гидролитических энзимов. Но многие факторы могут оказывать повреждающее действие на мембраны лизосом — физические — замораживание и размораживание тканей, их ультразвуковое облучение, химические — детергенты, образуемые в ходе метаболизма свободные радикалы (супероксидный радикал (О,), перекись водорода (Н2О2). С другой стороны, ряд веществ стабилизирует лизосомы, выполняет роль протектора их мембран (кортизон и др.).