Nasonova_V.A.,_Bunchuk_N.V._Лекции по клинической ревматологии_(Medicina,2001)-1

10. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Arch. intern. Med. — 1986. — Vol. 146, N 10. — P. 1075—1076.

270

Лекция 23. АНТИБИОТИКИ В РЕВМАТОЛОГИИ:

НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ

Канд. мед. наук Б.С.Белов (Институт ревматологии РАМН)

Вя современнойя ревматологиия проблемая инфекционнойя патологиия стоитядостаточнояостро.яЭтояобусловленоявяпервуюяочередьяучастиемяразличныхя инфекционныхя агентовя вя развитиия РЗ,я прия которыхя микроорганизмыя играютя триггернуюя роль,я запускаяя иммунопатологическиея механизмыя воспаления.я Нея менеея сложнуюя задачуя представляетя собойя борьбаясясопутствующейяинфекцией,янередкояосложняющейятечениеямно- гихяРЗяиз-заянарушенияяиммунногоястатуса,яобусловленногоякакяоснов- нымязаболеванием,ятакяияприменениемяиммуносупрессивныхяпрепаратов.

Несмотряянаяобширныйяарсеналяантимикробныхясредств,яразработанныхяиявнедренныхявяклиническуюяпрактикуявятечениеяпоследнихя 50я лет,явопросыярациональнойятерапиияинфекционнойяпатологиияприяРЗяпопрежнемуятребуютякясебеясамогояпристальногоявниманияякакявянаучном,я такяиявяпрактическомяплане. Выявлениея новыхявозбудителей,янарастаю- щаяярольяусловно-патогеннойямикрофлоры,яувеличениеячислаярезистент- ныхя микроорганизмов,я неполноценностья иммунногоя ответа,я вопросыя переносимостияиявзаимодействияясяпротиворевматическимияпрепаратамия— этоядалекоянеяполныйяпереченьяпроблем,ястимулирующихяпоискяияразработкуяновыхясхемяияметодовяантибактериальнойятерапииявяревматологии.

Вя настоящеея времяя накопленоя большоея количествоя данных,я свидетельствующихя оя важнейшейя ролия -гемолитическогоя стрептококкая группыяАявявозникновениияияразвитиияостройяревматическойялихорадкия

(РЛ).

Вя исследованияхя последнихя летя показаная теснаяя ассоциацияя заболеванияя ся высоковирулентнымия («ревматогенными»)я А- стрептококковымия штаммами,я компонентыя которыхя обусловливаютя иммунизирующийя эффектя и развитиея иммуноопосредованногоя патологическогоя процессая [8].я Высокаяя чувствительностья данногоя возбудителяя кя природнымяияполусинтетическимяпенициллинамяпозволялаяуспешнояпроводитья антибактериальнуюя терапиюя А-стрептококковыхя носоглоточныхя инфекцийя вя течениея несколькихя десятилетийя ия такимя образомя осуществлятья одиня изя важнейшихя принциповя первичнойя ия вторичнойя профилактикияостройяРЛ.яОднако,янесмотряянаятоячтоя -гемолитическийяА- стрептококкя по-прежнемуя сохраняетя полнуюя чувствительностья кя пени-

271

циллиновымя антибиотикам,я вя последниея годыя появилисья определенныея проблемыявятерапиияфарингитовяиятонзиллитов,явызванныхяэтимямикроорганизмом.яЧастотаянеудачяпримененияяпенициллинаяприяданныхяформахя инфекцийя достигаетя 38%.яВякачествеяоднойя изянаиболееявероятныхя причиня этогоя явленияя рассматриваетсяя гидролизя пенициллиная специфическимия ферментамия — -лактамазами,я которыея продуцируютсяя микро-

организмамия — копатогенами (S. aureus, H. influenzae, В. catarrhalis),

присутствующимия вя глубокихя тканяхя миндалиня прия хроническомя тонзиллитея[3,я6].

Вя связия ся изложеннымя препаратыя пенициллиновогоя рядая сохраняютясвоюярольявякачествеятерапиия выбораятолькоя приялечениия острогоя стрептококковогоя тонзиллофарингита.я Вопрося оя назначениия конкретногоя антибиотикаяияпутияегоявведенияядолженябытьярешенялечащимяврачомявя зависимостияотяклиническойяситуациияияисполнительностиябольного.яТак,я вя случаея развитияя остройя РД,я несомненно,я показаноя назначениея бензйлпенициллиная (пенициллин G) вя суточнойя дозея 2— 4я млня ЕДя уя подростковя иявзрослыхяия 750я 000—1 000 000яЕДяуядетейявя течениея 10я днейя ся последующимя переходомя ная применениея дюрантнойя формыя пре- паратая(бензатин-бензилпенициллин).яПрияостройяА-стрептококковойяно- соглоточнойяинфекциияуядицямолодогоявозраста,яимеющихяфакторыяриская развитияя остройя РЛя (отягощеннаяя наследственность,я неблагоприятныея социально-бытовыея условияя ия т.д.),я такжея целесообразноя применениея бензилпенициллиная поя вышеуказаннойя схемея ся последующейя однократ- нойяинъекциейябензатин-бензилпенициллина.яВоявсехяостальныхяслучаяхя возможеня 10-дневныйя курся леченияя оральнымия пенициллинами.я Вя настоящееявремяяоптимальнымяпрепаратомяизяэтойягруппыяпредставляетсяя амоксициллин,я которыйя поя противострептококковойя активностия аналогиченяампициллинуяияфеноксиметилпенициллину,яноясущественнояпревосходитя ихя поя своимя фармакокинетическимя характеристикам,я отличаясья большейябиодоступностьюя(95,40яия50% соответственно)яияменьшейястепеньюя связыванияя ся сывороточнымия белкамия (17,я 22я ия 80% соответственно).я Рекомендуемаяя схемая примененияя амоксициллиная — 1,5я гя (дляя взрослыхяиядетейястаршея12ялет)яия750ямгя(дляядетейяотя5ядоя12ялет)явя суткиявя3яприемаявятечениея10ясут.

Нарядуя ся пенициллинамия заслуживаетя несомненногоя вниманияя представителья оральныхя цефалоспориновя Iя поколенияя цефадроксил,я высокаяяэффективностьякоторогоявятерапии А-стрептококковыхятонзиллитов,я ая такжея хорошаяя переносимостья подтвержденыя вя многочисленныхя кли- ническихяисследованиях.яПриянепереносимостиябета-лактамныхяантибио- тиковяцелесообразнояназначениеямакролидовя(спирамицин,яазитромицин,я рокситромицин,я кларитромицин).я Нарядуя ся высокойя противострептококковойя активностьюя преимуществамия этихя препаратовя являютсяя способ-

272

ностьясоздаватьявысокуюятканевуюяконцентрациюявяочагеяинфекции,яболеея короткийя (вя частности,я дляя азитромицина)я курся лечения,я хорошаяя переносимость. Применениеяэритромициная— первогояпредставителяяантибиотиковя данногоя классая вя настоящеея времяя существенноя снизилось,я особенноя вя терапевтическойя практике,я посколькуя оня наиболеея частоя поя сравнениюясядругимиямакролидамиявызываетянежелательныеяэффектыясоя стороныя желудочно-кишечногоя тракта,я обусловленныея егоя стимулирующимядействиемянаямоторикуяжелудкаяиякишечника.

Антибиотики-линкозаминыя (линкомицин,я клиндамицин)я назна- чаютяприяА-стрептококковыхятонзиллитахяияфарингитахятолькояприянепе- реносимостиякакябета-лактамов,ятакяиямакролидов.яШирокоеяприменениея этихя препаратовя прия данныхя нозологическихя формахя нея рекомендуетсяя вояизбежаниеяутратыяихяролиякакясредствявыбораядляялеченияяинфекционнойя патологиия костно-суставнойя системы.я Известно,я чтоя прия частомя применениияоральныхяпенициллиновячувствительностьякянимясоястороныя зеленящихя стрептококков,я локализующихсяя вя полостия рта,я существенноя снижается.яПоэтомуяуяданнойякатегориияпациентов,яособеннояуябольныхя ревматическимия порокамия сердца,я линкозаминыя рассматриваютсяя как препаратыя первогоя рядая дляя профилактикия инфекционногоя эндокардитая приявыполнениияразличныхястоматологическихяманипуляций.

ПрияналичиияхроническогоярецидивирующегояА-стрептококковогоя тонзиллита,яфарингитаявысокаявероятностьяколонизациияочагаяинфекциия микроорганизмами,я продуцирующимия бета-лактамазы.я Вя этихя случаяхя целесообразноя проведениеякурсаялеченияяингибиторзащищеннымияпенициллинамия (амоксициллин/клавуланат)я илия оральнымия цефалоспоринамияIIяпоколенияя(цефуроксим),яаяприянепереносимостиябеталактамных антибиотиковя — линкозаминами.я Указанныея антибиотикия такжея рассматриваютсяя какя препаратыя второгоя рядая дляя случаевя безуспешнойяпенициллинотерапиияострыхястрептококковыхятонзиллитовяияфарингитовя (чтоя чащея встречаетсяя прия использованиия феноксиметилпенициллина)я (табл.я 23.1).я Универсальнойя жея схемы,я обеспечивающейя 100%я элиминациюя А-стрептококкая изя носоглотки,я вя мировойя клиническойя практикеянеяимеется.

Необходимояотметить,ячтояприменениеятетрациклинов,ясульфаниламидов,я котримоксазолая ия хлорамфениколая прия А-стрептококковойя инфекциияглоткиявянастоящееявремяянеяоправданояпояпричинеявысокойячастотыя резистентностия и,я следовательно,я низкихя показателейя эффективностиятерапии.

Обсуждаяяпроблемыяпримененияяантибиотиковявятерапиияияпрофилактикея остройя РЛ,я нельзяя обойтия сторонойя пенициллиня пролонгированногоя действияя (бензатин-бензилпенициллин).я Применениея этогоя препаратая вя различныхя формах,я особенноя бициллина-5,я сыгралоя огромнуюя

273

рольявяпрофилактикеяповторныхяревматическихяатак,яснизивяихячислоявя

4—17яраз,яОтмечаяябольшоеямедицинскоеяиясоциальноеязначениеябицил- линопрофилактики,ярядяавторовя указывалияная недостаточнуюяееяэффективностья уя 13—37% больных.я Вя качествея возможныхя причиня неэффек- тивностияназывалисьяперсистированиеяL-формястрептококка,яаллергоген- ностьяпрепарата (обусловленная,япоявсейявидимости,явходящейявяегоясоставя новокаиновойя сольюя бензилпенициллина),я влекущаяя зая собойя егоя отмену,янизкиеяконцентрациияантибиотикаявясывороткеякровияпациентовя вя отдаленныея срокия послея внутримышечногоя введенияя общепринятыхя профилактическихядозяиядр.яУчитываяяизложенноеявышеяияпринимаяявоя вниманиея появлениея ная российскомя рынкея зарубежныхя бензатинбензилпенициллинов,я представлялоя несомненныйя интереся исследованиея эффективностияияпереносимостияуказанныхяпрепаратовясяцельюяопределенияяихяпригодностиядляяпрофилактикиярецидивовяревматизма.

Таблица 23.1. Лечение А-стрептококковой инфекции глот-

ки

274

Вя настоящеея времяя вя Институтея ревматологиия РАМНя накопленя опытя примененияя новогоя бензатин-пенициллиная (препаратя экстенциллин).яПрепаратяназначалиявядозея2,4ямлняЕДявнутримышечноя1яразявя3я недясяцельюяпрофилактикияА-стрептококковогоятонзиллофарингитаяияпо- следующегоявозникновенияяповторныхяатак РЛяуябольныхясядостовернымя ревматическимяанамнезом.яРезультатыя3-летнегоянаблюденияясвидетель- ствуютяоявысокойяияпродолжительнойяактивностияэкстенциллинаявяотношениия А-стрептококковойя инфекциия ия хорошейя переносимости,я чтоя позволяетя рекомендоватья егоя вя качествея препаратая дляя эффективнойя вторичнойяпрофилактикияостройяРЛ.

Нарядуясяэтимясравнительноеяизучениеяфармакокинетикияразличныхя лекарственныхя формя бензатин-пенициллиная показало,я чтоя послея введенияя экстенциллиная вя дозея 2,4я млня ЕДя концентрацияя бензилпенициллина,я достаточнаяя дляя ингибированияя -гемолитическогоя А- стрептококкая (>25я нг/мл),я сохраняласья вя течениея 3-недельногоя срокая вя 83,3% случаев.яПрияинъекциияэкстенциллинаявядозея1,2ямлняЕДяилияби- циллина-5я вя дозея 1,5я млня ЕДя указаннаяя концентрацияя бензилпенициллиная определяласья ная 21-йя денья вя 30я ия 0% случаевя соответственно.я Такимя образом,я лекарственныея препаратыя бензатин-пенициллиная (экс- тенциллинявядозея1,2ямлняЕДяиябициллин-5явядозея1,5ямляЕД)янеяобеспе- чиваютядостаточнойябактерициднойяконцентрацииябензилпенициллинаяная протяженииярекомендуемогоя4-недельногояинтервалаявведения.

Другую,я нея менеея важнуюя проблемуя представляютя собойя реактивныея артритыя (РеА),я особенноя урогенныея (включаяя болезнья Рейтера),я имеющиея теснуюя взаимосвязья ся возникновениемя илия обострениемя инфекционногояурогенитальногояочага.яПрияэтомянаиболееязначимымяэтиологическимяагентомяпризнаетсяямикроорганизм Chlamydia trachomatis.

Вя многочисленныхя исследованияхя обоснованая целесообразностья раннегояназначенияяантибиотиковяприяурогенитальнойяхламидийнойяинфекции,я чтоя позволяетя предупредитья развитиея РеА,я ая вя случаея егоя возникновенияя — контролироватья патологическийя процесс.я Хотяя мненияя оя влияниияантибиотиковянаясуставнойясиндромяпротиворечивы,ятемянеяменееяприяустранениияурогенитальнойяинфекцииярежеявозникаютярецидивыя ияхронизацияяболезни.

Вя табл.я 23.2я представленыя антибиотики,я обладающиея наиболеея высокойя противохламидийнойя активностьюя ия применяемыея вя комплексномя лечениия РеА.я Обычноя лечениея начинаютя однимя изя антибиотиковя группыямакролидовяилиятетрациклинов,яаяфторхинолоновыеяпроизводныея используютявякачествеяпрепаратовявторогоя.ряда.яОдновременнояназначаютяпротивогрибковыеясредствая(нистатиняилиялеворинявядозея2ямлняЕДявя суткиявя4яприема)яияполивитамины.яКурсялеченияядолженясоставлятьянея менеея 4янедяс последующимяежемесячнымя (какяминимумятрехкратным)я

275

бактериологическимяконтролем.яПрияналичииясопутствующейяпатогеннойя илияусловно-патогеннойямикрофлорыямочеполовогоятрактаявозможнояод- новременноея илия последовательноея назначениея двухя илия дажея трехя антибиотиков.я Использованиея -лактамныхя препаратовя (пенициллины,я цефалоспорины)янеярекомендуетсяяввидуявозможностияобразованияяподяихя действиемя L-подобныхя формя хламидий,я резистентныхя практическия коя всемяизвестнымяантимикробнымясредствам.яНеобходимояподчеркнуть,ячтоя 7—10-дневныея курсыя антибиотикотерапии,я применяемыея дляя леченияя неосложненногояурогенитальногояхламидиоза,ясовершенноянеэффективныя прияразвитиияхламидиозногояРеА.

Вя планея перспективя исследованийя вя областия антибактериальнойя терапиия урогенитальногоя хламидиозая прия РеАя представляетя несомненныйя интереся применениея прерывистыхя курсовя антибиотиков,я ая такжея сравнительныея рандомизированныея исследованияя фторхинолоновя новогоя поколенияя(грепафлоксацин,яклинафлоксацин,ягатифлокациняиядр.).я

Таблица 23.2. Антибактериальная терапия урогенитального

хламидиоза при реактивном артрите

276

Вя последниея годыя всея большийя интереся медицинскихя специалистов,явятомячислеяревматологов,япривлекаетяболезньяЛаймая(БЛ),якоторойя вя настоящемя изданиия посвященая отдельнаяя лекцияя (Л.П.Ананьева).я Показано,я чтоя ранняяя (т.е.я назначеннаяя поя поводуя клещевойя мигрирующейя эритемы)я антибактериальнаяя терапияя снижаетя рискя развитияя вторичнойя эритемы,япораженияясуставовяиясосудовяи,ятакимяобразом,яявляетсяяважнымяфакторомядальнейшегояблагоприятногоятеченияяБЛ.яВыявленаявысокаяя степенья корреляциия междуя лечением,я начатымя вя первыйя месяця болезни,я ия выздоровлением.я Такимя образом,я прия БЛяпрогнозя четкоя коррелируетя нея толькоя ся оптимальнойя антибактериальнойя терапией,я ноя ия ся раннимия срокамия еея началая [1].я Применительноя кя ревматологиия этоя означает,ячтоясвоевременнаяяадекватнаяятерапияялокальнойякожнойяинфекциияпоясутияявляетсяяпервичнойяпрофилактикойяразвитияяартритаяиядругихясистемныхяпроявленийяБЛ.

Вя табл.я 23.3я представленыя наиболеея распространенныея вя СШАя схемыя начальнойя антибактериальнойя терапиия БЛя вя зависимостия отя стадиия процесса.я Прия неэффективностия данногоя леченияя показаноя (обычноя нея ранеея чемя черезя 3я мес)я парентеральноея введениея пенициллиная (20я

млня ЕДя вя суткия ся 4—6-часовымия интервалами)я вя течениея 10— 14я сутя илия цефтриаксоная (2я гя вя суткия внутривенноя однократно)я вя течениея 14я сут.я Прия развитиия диссеминациия боррелийя ия позднихя проявленияхя БЛя целесообразноя парентеральноея введениея пенициллиная илия цефалоспориновятретьейягенерацииявятечение 14—30ясут.я

Таблица 23.3. Антибактериальная терапия болезни Лайма

277

ПредставляетяособыйяинтересявыполненноеявяРоссииясравнительноея рандомизированноея проспективноея испытаниея 11я схемя леченияя уя большойя группыя пациентовя ся клещевойя мигрирующейя эритемой.я Достоверноялучшиеярезультатыяполученыяприяпримененииядоксициклиная(0,2ягя вясутки per os вятечениея14ясут)япоясравнениюясяпенициллиномя(2ямлня ЕДявясуткиявнутримышечноявятечениея10—14ясут)яиятетрациклиномя(1,2ягя вясуткиявятечениея14ядней).яПрименениеяцефуроксимаявядозея1ягявясуткия вя течениея 10я сутя далоя результаты,я аналогичныея таковымя прия лечениия доксициклином.я Оптимальныйя результатя леченияя отмеченя прия назначениияантибиотиковявяпервыея5яднейяболезни,яприяэтомядлительностья курсаяантибактериальнойятерапииясоставлялаянеяменеея14яднейя[2].

Вярамкахянастоящейялекциияхотелосьябыяакцентироватьявниманиея ная ужея упоминавшихсяя новыхя синтетическихя антимикробныхя средствахя

—фторхинолонах,якоторыеявяпоследнееявремяяполучилияширокоеяраспро- странение.яВяИнститутеяревматологиияРАМНянакопленяопытяпримененияя трехя представителейя данногоя классая препаратовя — ципрофлоксацина,я пефлоксациная ия ломефлоксациная — прия лечениия инфекцийя различнойя локализациия (дыхательныея пути,я урогенитальныйя тракт,я кожая ия мягкиея ткани)яуяревматологическихябольных.яВяцеломяклиническоеяиябактериологическоеяизлечениеяотяинфекцииядостигнутоявя 78,3% случаев.яПобочныея явления,я частотая которыхя составилая 27,4%,я былия типичнымия дляя всехя представителейя фторхинолоновогоя рядая ия включалия 3я основныхя симптомокомплекса:я 1)ясоястороныяцентральнойянервнойясистемыя — головокружение,ярассеянностьявнимания,яголовнаяяболь;я2)ясоястороныяже- лудочно-кишечногоятрактая— сухостьяия«металлический»япривкусявоярту,я чувствоядискомфортаявяэпигастрии,ятошнота;я3)яявленияяфотосенсибилизациия ия кожнаяя сыпья ся зудом.я Вследствиея выраженностия побочныхя эффектовяпрепаратыябылияотмененыяуя3,8% больных.яВоявсехяслучаяхяпобочныеядействияярасцененыякакяимеющиеяопределеннуюясвязьясяприемомя тогоя илия иногоя фторхинолона.я Прия этомя прослеженая достовернаяя зависимостьячастотыяпобочныхяреакцийяотясуточнойядозыяломефлоксацина.

Вярезультатеяпроведенногояисследованияянамиябылиясделаныяследующиеявыводы.я1.яПодтвержденаяэффективностьяфторхинолоновявятерапиия урогенитальногоя хламидиоза,я чтоя представляетсяя особенноя важнымя дляякомплекснойятерапиияРеАяияпрофилактикияегояразвитияяуялиц,ястрадающихявоспалительнымиязаболеваниямиямочеполовойясистемы.

2.я Заслуживаетя вниманияя возможностья адекватногоя леченияя инфекцийябронхолегочнойясистемыя(особеннояпневмоний)яприяпероральномя применениия фторхинолонов.я Данноея обстоятельствоя нея толькоя создаетя несомненныея удобствая дляя больного,я ноя ия приобретаетя существенноея значениея прия необходимостия проведенияя антибактериальнойя терапиия уя пациентов,я длительноя страдающихя РА,я сопровождающимсяя выраженнойя

278

амиотрофией,явя условияхякоторойявнутримышечноеявведениеяантибиотиковявятребуемыхядозахядалекоянеявсегдаяприводитякясозданиюятерапевтическойяконцентрацииявякровияиятканяхяорганизма.

3.я Высказанноея ранеея предположениея оя существованиия взаимосвязиямеждуяотрицательнымияреакциямиясоястороныяЦНСяиясовместнымя введениемяфторхинолоновяияНПВПянаянашемяматериалеяподтвержденияя неяполучило.яНапротив,яотсутствиеякаких-либояклиническияманифестныхя отрицательныхявзаимодействийясяГКСяияНПВПянамиятрактуетсяякакяодная изяположительныхяхарактеристикяфторхинолонов.

Вместеясятемяследуетяпредостеречьяотяширокомасштабногояиябесконтрольногоя примененияя фторхинолонов.я Вя частности,я присущаяя этимя препаратамя потенциальнаяя возможностья развитияя реакцийя фоточувствительностия ия стимуляциия ЦНСя накладываетя ограниченияя ная ихя применениея приялечениия инфекционнойя патологиия уябольныхя СКВ.яДоказаннаяярезистентностьябольшинстваяштаммовястрептококковякяданнымя препаратамя делаетя нецелесообразнымя ихя назначениея прия остройя РЛ.я Учитываяя экспериментальныея данные,я свидетельствующиея обя альтеративномя воздействиия фторхинолоновя ная суставнойя хрящя неполовозрелыхя животных,я этия препаратыя нея рекомендуютсяя дляя примененияя вя детскойя ревматологии,я ая такжея прия лечениия беременныхя ия кормящихя грудьюя женщин.

Какявиднояизявышеизложенного,янаясовременномяэтапеяразвитияя ревматологиия рациональнаяя антимикробнаяя терапияя занимаетя одноя изя важныхя местя вя комплексномя лечениия РЗя ия профилактикея ихя развития.я Однакоя дляя ревматологовя интереся кя антибактериальнымя препаратамя отнюдьянеяограничиваетсяяихянепосредственнымяпротивомикробнымядействием.я Нея меньшегоя вниманияя такжея заслуживаютя противовоспалительныеяэффекты,якоторыми,якакявыяснилосьявяходеямногочисленныхя экспериментальныхяияклиническихяисследований,яобладаетярядяантимикробныхяияантипаразитарныхясредств.яВякачествеяпримераяможноянапомнитьяояхлорохинея(делагиле)яиягидроксихлорохинея(плаквениле),якоторыея впервыеябылия примененыя вямедицинея какяпротивомалярийныеясредства,я ая позжея быля отмеченя ихя лечебныйя эффектя прия СКВя ия РА,я послея чегоя началосьяактивноеявнедрениеяданныхясредствявяревматологию.

Другойяпримеря—тетрациклины.яПоказано,ячтояпрепаратыяданнойя группыя обладаютя способностьюя инактивироватья металлопротеиназыя вя синовиальнойя ткани,я подавлятья активностья фосфолипазыя А2,я снижатья окислительнуюя активациюя латентнойя коллагеназы,я ингибироватья функциональнуюя активностья нейтрофиловя (хемотаксис,я фагоцитарнаяя активность,яобразованиеяреактивныхяформякислорода).яСледовательно,яимеетсяя рядя достаточноя вескихя экспериментальныхя доказательств,я свидетельст-

279