Nasonova_V.A.,_Bunchuk_N.V._Лекции по клинической ревматологии_(Medicina,2001)-1

Лекция 22. БЕЗОПАСНА ЛИ ТЕРАПИЯ

АНТИРЕВМАТИЧЕСКИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ?

Профессор Ю.В.Муравьев (Институт ревматологии РАМН)

Лекарственноеясредствоя(лекарство)я— любоеявеществояилияпродукт,я которыйя употребляетсяя илия предполагаетсяя кя употреблениюя дляя того,ячтобыяблагоприятнояповлиятьянаяфизиологическуюясистемуяилияисследоватья патологическоея состояниея принимающегоя егоя лицая [7].я Такоея определениея былоя впервыея предложеноя вя 1967я г.я научнойя группойя ВОЗя поя принципамя доклиническихя испытанийя безопасностия лекарственныхя веществ.

Вянастоящееявремяяможнояопределеннояговоритьяоятом,ячтоянеясуществуетя совершенноя безопасныхя лекарств.я Этоя связаноя преждея всегоя ся тем,ячтояониянеяобладаютяабсолютнойяизбирательностью.яПоэтому,япопадаяя вя «мишень»,я лекарственныея средствая одновременноя могутя влиятья ия наядругиеяорганыяиясистемыяорганизма,явызываяяприяэтомяпобочныеяявления.яПобочныеядействияялекарственногоясредствая— вредные,янежелательныея действия,я наблюдающиесяя прия обычноя применяемыхя дозахя [8].я Условнояихяподразделяютяследующимяобразом:

—побочныея действияя группыя А:я результатя фармакологическогоя действияялекарства;явозникаютядовольноячастояиязависятяотядозы,япоэтомуя ихя можноя избежатья путемя подборая индивидуальнойя дозыя (побочныея действияя этойя группыя известныя ещея доя поступленияя лекарственногоя средстваявяаптечнуюясеть,япосколькуяизучаютсяяиявоспроизводятсяявяусловияхяэксперимента);

—побочныеядействияягруппыяБ:яявляютсяяиммунологическияилия генетическия обусловленнойя реакциейя больного,я уя которогоя могутя бытья предрасполагающиеяфакторыякятакойяреакциия(ояних,якакяправило,язаранееяничегоянеяизвестно).яПобочныеядействияяэтойягруппыявозникаютярежеяиянеязависятя(илияпочтиянеязависят)яотядозыяпрепарата.

Судяяпояданнымязарубежныхяавторов,япобочныеядействияявозникаютя вя среднемя уя 10—20% госпитализированныхя больных,я вя разви- вающихсяястранахяэтотяпоказательядостигаетя30—40%.

Вя Россиия нея существуетя достоверныхя статистическихя данныхя оя частотея развитияя побочныхя действийя лекарственныхя средствя вообщея ия антиревматическихяпрепаратовявячастности,янояситуацияяврядялиякореннымя образомя отличаетсяя отя другихя стран.я Вя настоящеея времяя известно,я

261

что,януждаясьявядиагностикеяиялечении,янеяменее 10ямлняжителейяРоссиия ежегоднояпосещаютяполиклиники,япричемяпояобращаемостияоднояизяпервыхя местя средия хроническихя неинфекциониыхя заболеванийя занимаютя ревматическиеязаболевания.

НПВПя— наиболееяширокояприменяемыеявяревматологииялекарственныеясредства.яОсновнойямеханизмяихялечебногоядействияясвязываютя ся подавлениемя синтезая простагландиновя (ПГ),я ключевуюя ролья вя этомя процессея играетя ферментя циклооксигеназая (ЦОГ),я существующаяя поя крайнейя мерея вя двухя изоформахя — ЦОГ-1я (физиологическийя фермент,я регулирующий продукциюя цитопротективныхя ПГ)я ия ЦОГ-2я (принимаетя участиея вя продукциия ПГ,я вовлеченныхя вя процессыя воспаления).я Этоя позволило J.Vane сформулироватья гипотезуя оя том,я чтоя НПВП,я ингибируяя обая изофермента,я вызываютя какя противовоспалительныйя эффект,я такя ия побочныеядействия.

ВянастоящееявремяявяИнститутеяревматологиияпроводитсяяработая поя регистрациия ия изучениюя причиня побочныхя действийя антиревматическойятерапиияуястационарныхябольных.яПредварительныеяданныеяпоказали,я чтоя уя больныхя РАяония встречаютсяя вя 32,5%,я причемя 42% изя нихя составляютя эндоскопическия обнаруживаемыея эрозиия ия язвыя вя верхнихя отделахя ЖКТ.я Данныея литературыя такжея свидетельствуютя оя частомя повреждениия слизистойя оболочкия ЖКТя вя результатея примененияя НПВП.я Установитьяпоследнееясталоявозможнояблагодаряяприменениюяэндоскопа,я позволяющегоя осмотретья пищевод,я желудокя ия двенадцатиперстнуюя кишку.

Первоея сообщениея оя том,я чтоя аспириня можетя повреждатья желудок,я появилосьявя 1938яг.,якогда A.H.Douthwaite и G.A.M.Lintott, проведяя эндоскопическоея исследованиея уя 16ябольных,я принимавшихя ацетилсалициловуюя кислоту,я уя 13яизя нихя обнаружилия геморрагиия ия участкия гиперемииянаяслизистойяоболочкеяжелудка. H.W.Davenport (1967),ясообщивяоя поврежденияхя слизистойя оболочкия желудка,я вызываемыхя аспирином,я впервыеяуказалянаясвязьямеждуяприемомяНПВПяияпептическимияязвами. E.N.Larkai иясоавт.я(1987)яобнаружили,ячтоясистематическоеяприменениея НПВПядажеявятечениея 6я недя вызываетяуя 68% больныхяэндоскопическия видимоеяповреждениеяслизистойяоболочкияжелудкая(геморрагии,яэрозии),я вятомячислеяязвы — уя15%.яПрияэтомяжалобыясоястороныяЖКТяпредъявлялиятолькоя19% больных.яНаябольшомяклиническомяматериале F.F.Fries ия соавт.я (1989)я убедительноя показали,я чтоя больныея РА,я принимающиея НПВП,я имеютя вя 6,5я разая большея шансовя бытья госпитализированнымия вя связия с осложнениямия соя стороныя ЖКТ,я нежелия больные,я нея получающиеяэтияпрепараты.яПричемясмертьяотяэтихяосложненийяуябольныхяРАявя дваяразаяпревышаетяпопуляционную.яЭтияавторыяустановилиятакже,ячтоявя СШАя ежегодноя регистрируетсяя нея менеея 76я 000я госпитализаций,я обу-

262

словленныхя осложнениямия соя стороныя ЖКТ,я связаннымия ся приемомя НПВП;я вя 10% случаевя этия осложненияя приводятя кя летальномуя исходу.я Полученныея вя разныхя странахя данныея свидетельствуютя оя достовернойя связия междуя приемомя НПВПя ия развитиемя поврежденийя ЖКТ,я чтоя послужилоя поводомя называтья ихя гастропатиями,я связаннымия ся приемомя НПВП (NSAID-induced gastropathy). Этотя терминя быля предложен S.H.Roth [10], посколькуяповрежденияяслизистойяоболочкияжелудка,явызываемыея этимия препаратамия (геморрагии,я эрозии,я язвы),я имелия рядя отличийяотя классическойяПептическойя язвы]яВячастности,япредполагалось,я чтоя солянаяя кислота,я основнойя факторя агрессиия прия пептическихя язвах,я нея имеетя значенияя прия НПВП-гастропатиях,я ая поврежденияя связаныя главнымя образомя ся подавлениемя синтезая простагландинов,я регулирующихясекрециюяслизияия бикарбонатовя эпителиальнымияклеткамияжелудка,я ая такжея кровоснабжениея слизистойя оболочкия ЖКТя ия обеспечивающих,ятакимяобразом,яееязащитныеяиярепарационныеясвойства.

НПВП-индуцированныея гастропатиия частоя протекаютя бессимптомно.яСопоставлениеямногочисленныхяэндоскопическихяисследованийяся клиническойя картинойя показало,я чтоя уя больных,я систематическия принимающихя НПВП,я возникновениея поврежденийя слизистойя оболочкия ЖКТя (геморрагии,я эрозии,я язвы)я нея зависитя отя того,я имеютсяя лия уя нихя характерныея симптомыя илия нет.я Этоя подтверждаетсяя ия результатамия большогоя исследования,я проведенногоя вя Институтея ревматологиия (А.Е.Каратеев)яияпоказавшего,ячтоялишья18,2% больныхясягастропатиями,я возникшимия ная фонея лекарственнойя терапии,я активноя предъявлялия жалобыянаягастралгиияилиядиспепсическиеяявления.

Считается,я чтоя факторамия риская развитияя НПВП-индуцирован- ныхягастропатийяявляютсяявозрастястаршея65ялет,яодновременныйяприемя глюкокортикостероидовя (ГКС),я высокиея дозыя НПВП,я значительноея ограничениеяподвижностия(обусловленноеяосновнымязаболеванием).

Обработавя результатыя эзофагогастродуоденоскопиия (А.Е.Каратеев)я уя 280я больныхя РА,я находившихсяя ная лечениия вя Институтея ревматологиия вя связия ся обострениемя основногоя заболеванияя вя 1995я г.,я мыя ся помощьюя специально разработаннойя программыя (А.В.Гринько)я установили,я чтоя эрозивно-язвенныея измененияя слизистойя оболочкия верхнихя отделовяЖКТянаяфонеяпроводимойятерапииявозникаютявясреднейя(35—60 лет)яиястаршейя(старшея60ялет)явозрастныхягруппахяпочтиявядваяразаячаще,ячемяу больныхявявозрастеядоя35ялетя(сяравнойячастотойяуяженщиняия мужчин)я(табл.я22.1).

ВяцеломяуяэтойягруппыябольныхяРАяэрозивныеяизмененияяслизистойя оболочкия желудкая встречалисья чаще,я нежелия двенадцатиперстнойя кишкия (болеея чемя вя 20я раз).я Прия этомя эрозиия желудкая преобладалия уя женщиня(вя1,8яраза),яаяэрозииядвенадцатиперстнойякишкияуямужчиня(вя3я

263

раза),я вя тоя времяя какя частотая обнаруженияя язвя желудкая ия двенадцатиперстнойя кишкия нея зависелая отя полая больныхя ия былая практическия одинаковойя (табл.я 22.2).я Установленая еще одная особенностья НПВПиндуцированныхя гастропатийя — отсутствиея сезонностия ихя возникновения.я

Таблица 22.1. Частота обнаружения НПВП-

индуцированных гастропатий у больных РА

Таблица 22.2. Локализация эрозивно-язвенных поврежде-

ний слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных РА

Вядальнейшемябылояустановлено,ячтоявягруппеябольных,яполучавшихякомбинациюяНПВПяияГКС,янеяпроисходилояувеличенияячастотыягастропатий,яаяизолированноеяприменениеяГКСядажеяуменьшалояее.

Следующимя этапомя нашейя работыя былоя изучениея возможностейя лекарственнойя терапиия ия профилактикия НПВП-индуцированныхя га-

264

стропатий.яВпервыеявяРоссииянамияпроведенаясравнительнаяяоценкаяэффективностия антисекреторныхя противоязвенныхя препаратовя — ранитидиная ия пирензепиная прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя [3]. Установлено,я чтоя ранитидиня оказываля нея толькоя лечебное,я но ия профилактическоея действиея независимоя отя продолжавшегосяя приемая различныхялекарственныхяформяНПВП.яВятояжеявремяяпирензепинябылянедостаточнояэффективным,яияпереносимостьяегояоказаласьянамногояхуже,я нежелияуяранитидина.

Намиясделанаяспециальнаяяпопыткаяуменьшитья«ятрогенныйяпростагландиновыйядефицит»яуябольных,япродолжающихяприниматьяНПВП.я Дляяэтогояпроведеноямногоцентровоеяоткрытоея4-недельноеяисследованиея эффективностия ия переносимостия мизопростолая прия НПВПиндуцированныхя гастропатиях.я Примечательно,я чтоя 4-недельныйя приемя мизопростолая быля достаточнымя дляя заживленияя язвя желудкая уя всехя больныхяияязвядвенадцатиперстнойякишкия — уя71% больных.яИз-заяпо- бочныхя действийя (гастралгиия и/илия метеоризм,я жидкийя стул)я препаратя быляотмененяуя9,5% больных.

ВесьмаяактуальнымянамяпредставляетсяяизучениеявлиянияяНПВПя ная желудочнуюя секрецию,я вя частностия уя больныхя РА,я вынужденныхя приниматьяэтияпрепаратыя длительно,япосколькуя уточнениеязначенияясо- лянойякислотыявяпатогенезеяНПВП-индуцированныхягастропатийяявляет- сяя немаловажным дляя проведенияя адекватнойя терапиия ия профилактики.я Исследованиея желудочнойя секреции,я проведенноея ся помощьюя современногоя физиологическогоя методая — 24-часовойя внутрижелудочнойя рНметриия(А.В.Гринько),япозволилояустановить,ячтояуя68% больныхяРАябезя НПВП-гастропатийя времяя закисленияя превышаетя 360я мин,я чтоя являетсяя факторомя риская возникновенияя поврежденийя слизистойя оболочкия верхнихя отделовя ЖКТ.я Прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя отмеченоя усилениея кислотообразующейя функциия желудкая ся одновременнымя снижениемя нейтрализующейя функции.я Показано,я чтоя влияниея диклофенакая натрияяияиндометацинаянаясекрециюяжелудкаяприяРАяразнонаправленояия требуетядальнейшегояизучения.

Такимяобразом,ятотяфакт,ячтояНПВПямогутяповреждатьяслизистуюя оболочкуяЖКТясявозникновениемяугрожающихяжизнияосложненийя(кровотечений,я перфораций),я нея вызываетя никакихя сомненийя ия заслуживаетя самогоясерьезногояотношенияявяпланеядиагностики,ялеченияяияпрофилактики.яОднакоямеханизмыяэтихяповрежденийянеясовсемяпонятны.

Вячастности,янесмотряянаяпростотуяиялогичностьяпростагландиновойя гипотезыя возникновенияя НПВП-индуцированныхя гастропатий,я вя последниеягодыясталиянакапливатьсяяконтраргументы.

265

1.я Вя отличиея отя доказанногоя противовоспалительногоя действияя этихяпрепаратов,ячеткойякорреляцииямеждуястепеньюяподавленияяактивностияЦОГяияповреждениемяНПВПяслизистойяоболочкияжелудкаянеяимеется.

2.яКоявремениявозникновенияяязвыяактивностьяЦОГянормализует-

ся.

3.яПодавлениеяактивностияЦОГяболееячемяная95% неясопровождаетсяяповреждениемяслизистойяоболочкияЖКТ.

4.я Малыея дозыя аспириная почтия полностьюя инактивируютя ЦОГ,я однакояповышениеяегоядозыяведетякяпрогрессирующемуя увеличениюяповрежденийяслизистойяжелудка,янеясопровождаясьяприяэтомядальнейшимя подавлениемяЦОГ.

5.я Поврежденияя возникаютя вя течениея 5—10я миня послея приемая НПВП,я чтоя представляетсяя слишкомя быстрымя дляя развитияя процессов,я обусловленныхяпростагландинами.

6.яПослеяпрекращенияятерапиияНПВПярискявозникновенияягеморрагийяияперфорацийяЖКТясохраняетсяявятечениеянесколькихянедель.

7.я Уя гомозиготныхя мышей,я лишенныхя простагландинсинтетазы-1 (ЦОГ-1)явярезультатеяразрушенияясоответствующегоягена,яязвыяслизистойя оболочкияжелудкаянеяразвиваются,ячтояставитяподясомнениеятезисяояци- топротективнойяролияЦОГ-1.

8.я Уя гомозиготныхя мышей,я лишенныхя простагландинсинтетазы-2 (ЦОГ-2),я отмечаютсяя выраженнаяя почечнаяя дисплазияя ия фиброзя сердцая (ая уя самокя такжея бесплодность),я прия этомя полностьюя сохраненя нормальныйя воспалительныйя ответ.я Следовательно,я положениея оя том,я чтоя ферментяЦОГ-2яотвечаетязаявоспаление,ятакжеяпредставляетсяянеясовсемя убедительным.

Посколькуяпредполагалось,ячто,явлияяянаяметаболизмябиологическия активныхя веществя (ПГ,я кинины,я тромбоксан,я АТФ),я НПВПя способныя нарушатьясостояниеярядаясистем,явятомячислеяиясердечно-сосудистой,ямыя оценилияихявоздействиеянаяфункциональноеясостояниеясердцаяиятканевойя микроциркуляциия прия РА.я Былия обследованыя больныея вя возрастея отя 18я доя45ялет,ясядавностьюязаболеванияядоя 2ялет,ябезязаболеванийясердцаявя анамнезеяияпатологическихяизмененийянаяЭКГяияприяпроведениияэхокардиографиия [6].я Установлено,я чтоя диклофенакя натрияя ия индометациня вя среднихятерапевтическихядозахяоказываютяклиническиянеяпроявляющеесяя негативноеявлияниеянаяфункциональноеясостояниеямиокарда.яДажеяоднократныйяприемядиклофенакаянатрияяияиндометацинаявызываляснижениея скоростияраннегоядиастолическогоянаполненияялевогояжелудочка.яНазначениеяэтихяпрепаратовявятечениеямесяцаясопровождалосьяснижениемяам-

266

плитудыязубцовяГянаяЭКГяуя52% больных,яполучавшихядиклофенакянатрия,яияуя66% больных,яполучавшихяиндометацин.яПрияэхокардиографическомяисследованиияотмеченояснижениеяпоказателейяраннегоядиастолическогоя наполненияя левогоя желудочкая уя 87я ия 89% больныхя соответст- венно.яИндометациняпослея3-месячногояпримененияяоказываляболееявы- раженноея неблагоприятноея влияниея ная функциональноея состояниея миокарда,ямаксимальнояснижаяяамплитудуязубцаяГянаяЭКГ,яаятакжеяснижаяя показателиянеятолькоядиастолической,янояиясистолическойяфункцииялевогояжелудочка.яПослеямесячнойятерапииядиклофенакомянатрияяияиндометациномяпроисходилояснижениеякожногояиямышечногоякровотокаяуя50% больных,яаячерезя3ямеся— уявсехябольных.

Обнаруженныея измененияя функциия миокардая являютсяя обратимымияприянебольшихясрокахялеченияя(доя6ямес):яприясниженииядозыядоя

50ямгяилияпослеяотменыядиклофенакаянатрияяияиндометацина;язубцыяТ ия показателия функциия левогоя желудочка,я поя даннымя эхокардиографии,я имелиятенденциюякянормализации.

НПВПямогутявлиятьянаярегуляциюяартериальногоядавленияячерезя широкийя спектря простагландинзависимыхя механизмов.я Специальноя проведенныйя мета-анализя 54я исследований [Popo F.E. et al., 1993]я показал,я чтояНПВПядостовернояповышалиясреднееяартериальноеядавлениеяуябольныхя ся артериальнойя гипертензией,я малоя влияяя ная негоя уя больныхя ся исходноянормальнымияпоказателями.яПопуляционныеяисследования,япроведенныеявяСША,япозволилияустановить,ячтояНПВП иягипотензивныеясредствая принимаютя поя крайнейя мерея 20я млня больных,я вя томя числея 12% вя возрастея60ялетяиястарше [Quilley et al., 1994]. Этоясочетаниеяпрепаратовя весьмая существенно,я посколькуя НПВПя могутя снижатья эффективностья гипотензивныхясредств,ялечебноеядействиеякоторыхячастичнояилияполностьюясвязаноясоястимуляциейясинтезаяПГ,яаяповышениеядиастолическогоя артериальногоядавленияяная5—6яммярт.ст,явятечениеянесколькихялетяуве- личиваетярискявозникновенияяинсультаяная67% ияинфарктаямиокардая— ная15%.

Вя настоящеея времяя вя Институтея ревматологиия начатая работая поя изучениюявлиянияяантиревматическойятерапииянаяартериальноеядавлениея ся использованиемя методая егоя суточногоя мониторированияя (Т.Н.Цапина).я Установлено,ячтоядажеяоднократноеявнутрисуставноеявведениеяпролонгированныхя ГКСя (кеналог,я дипроспан)я вызываетя заметноея повышениея какя систолического,ятакяиядиастолическогояартериальногоядавления.

Нельзяязабывать,ячтоядополнительноякяпрямомуядействиюянаясосудыяНПВПямогутяизменятьяартериальноеядавление,явлияяянаяразличныея почечныеямеханизмы.яУяздоровыхялюдейяучастиеяПГявярегуляциияфункциия почекя незначительно,я однакоя прия рядея состояний,я вя частностия прия реноваскулярнойя гипертензии,я активирующейя ренин-ангиотензиновуюя

267

систему,я клубочковаяя фильтрацияя ия почечныйя кровотокя становятсяя вя значительнойя мерея зависимымия отя синтезая ПГ.я Прия активациия ренинангиотензиновойя системыя ангиотензиня вызываетя сужениея какя прегломерулярных,ятакяияпостгломерулярныхясосудов,янояегоявлияниюянаяпоследниеяпротиводействуетялокальныйясинтезяПГ,ячтояпозволяетясохранитьяная должномя уровнеяклубочковуюяфильтрацию.яПодавлениеясинтезаяПГявызываетя несдерживаемуюя вазоконстрикцию,я ведущуюя кя падениюя внутригломерулярногоя давленияя ия кя снижениюя функциия почек,я нередкоя выраженному.

Впервыея проведенноея вя Россиия изучение влиянияя НПВПя ная фильтрационнуюя функциюя почекя уя больныхя РАя показало,я чтоя ибупрофен,я индометацин,я диклофенакя натрияя ия пироксикамя вя терапевтическихя дозахяоказываютяразнонаправленноеявлияние,язависящееяотяперенесеннойя ранееяпочечнойяпатологии.яПриядлительностияосновногоязаболеванияяболеея 10ялетярискясниженияяфильтрационнойя функциияпочекянаяфонеятерапиияибупрофеномяиядиклофенакомянатрияянарасталя[1].

Заслуживаетявниманияятотяфакт,ячтояНПВП,яподавляяясинтезяПГ,я приводитякяповышениюяпродукциияИЛ-1я[9].яТак,япослея3-недельнойяте- рапиия 10я больныхя диклофенакомя натрияя (100я мг/сут)я отмеченоя значительноея (р<0,05)я повышениея уровняя ИЛ-1,я ТНФ- ,я лейкотриена-В4я ия

TkB2 [5]. Повышеннаяя продукцияя ИЛ-1я подавляетя синтетическуюя активностья хондроцитов,я стимулируетя выброся металлопротеиназя синовиальнойя оболочкой,я чтоя вя последующемя повышаетя катаболизмя хряща.я Кромеятого,яИЛ-1яявляетсяямощнымяиндукторомяактивностиягенаяЦОГ-2, ая именноя ЦОГ-2я принимаетя участиея вя продукциия ПГ,я вовлеченныхя вя процессыявоспаления,яклеточнойяпролиферации иядеструкциия[4].

Дляярядаяревматическихяболезней,явячастностиядляяРА,яхарактернояразвитиеявторичногояостеопорозая— заболевания,яхарактеризующегосяя снижениемямассыякостнойятканияияизменениямияееямикроструктуры,ячтоя приводитякяповышениюяломкостиякостияиярискаяпереломов.

ВярезультатеявпервыеяпроведенногоявяРоссиияденситометрическогояисследованияяплотностиякостнойятканияприяРАянамиябылояустановлено,ячтояостеопенияяияостеопорозянаблюдаютсяяуя77% больных,янарастаяя доя 86% вя периодя менопаузыя ия прия назначении ГКСя [2].я Длительноея (вя течениея12ямес)яисследованиеяэффективностияотечественногоябифосфонатая ксидифоная показало,я чтоя этотя препаратя достоверноя превосходиля плацебояпоявлияниюянаятрабекулярныйяостеопорозяияостеопению.

Такимяобразом,ятерапияяантиревматическимияпрепаратамиянередкоя вызываетя побочныея действия,я возникновениея которыхя вя большинствея случаевяможнояпрогнозировать,яноятолькоясяпомощьюяспециальныхяметодовяобследования.яПоэтому,яназначаяяантиревматическуюятерапию,янель-

268

зяязабыватьяоянеобходимостияееямониторировании:я исследованиия анализовя крови,я мочи,я функциональныхя пробя печени,я почек,я ЭКГ,я проведениия эзофагогастродуоденоскопии,яостеоденситометрии,ярентгенографии,яизмерениея артериальногоя давленияя ия др.,я чтоя позволитя избежатья серьезныхя побочныхядействий.

СПИСОКяЛИТЕРАТУРЫ

1.Дворкин Е.Б. Влияниея нестероидныхя противовоспалительныхя препаратовя ная состояниея фильтрационнойя функциия почекя уя больныхя ревматоиднымяартритом:яАвтореф.ядис....яканд.ямед.янаук.я— М.,я1993.я— 22яс.

2.Цыдыкина И. С. Влияниея бифосфонатая ксидифоная ная денситометрическиеяпоказателияминеральнойяплотностиякостнойятканияуябольныхя ревматоиднымя артритом:я Автореф.я дис.я ...я канд.я мед.я наук.я — М.,я

1996. — 20с.

3.Каратеев А.Е. Эффективностьяантисекреторныхяпротивоязвенныхя препаратовя прия НПВП-индуцированныхя гастропатияхя уя больныхя ревматическимиязаболеваниями:яАвтореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.я— М.,я

1998.—23с.

4.Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова P.M. и др. Новыея аспектыяпротивовоспалительнойятерапиияревматическихяболезней:ятеоретическиея предпосылкия ия клиническоея применениея мелоксикамая //я Клин.ямед.я— 1996.—№4.—С.я1—4.

5.Пасечников В.Д., Бобрышев Д.В., Витковский Ю.В. Нестероидныеягастропатии:яопытяиспользованияяартротекая// Medical market. — 1997. — №я25.я— С.я46—47.

6.Санталова Е.Н. Функциональноеясостояниеясердцаяуябольныхя ревматоиднымяартритомявяпроцессеякомплекснойялекарственнойятерапии:

Автореф.ядис.я...яканд.ямед.янаук.я— М.,я1992.я— 28яс.

7.Серия техническихядокладовяВОЗ.я— 1967. — №я341.

8.Серия техническихядокладовяВОЗ. — 1973. — №я498.

9.Dingle J. Т. Cartilage maintenance in osteoarthritis: interaction of cytocines, NSAID and prostaglandins in articular cartilage damage and repair // J. Rheumatol. — 1991. — Vol. 18 (suppl. 28). — P. 30—37.

269