Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
Интерлейкин1-бета(ИЛ-1β)иФНОαактивируютпровоспалительные
транскрипционныефакторы-NF-kBиAP-1.АР-1образуетбелок-белковыйкомплекссактивнымрецепторомглюкокортикоидов,предотвращаяеговзаимодействиесДНКисоответственноснижаяответнадействиестероидов.
УбольныхбронхиальнойастмойспониженнойрезистентностьюкСГКпоказанаповышеннаяактивностьр38MAPKпосравнениюспациентамиснормальнойчувствительностьюкСГК[64].р38MAPKактивируетсяпривоспалительномстрессепосредствомактивациипротеинкиназыMAP-киназы.ПротеинкиназымогутактивироватьAREBP(ARE-bindingproteins),которыйстабилизируетмРНКпровоспалительныхфакторов,имеющийв3´-нетранслируемойобластиAU-richelements(ARE).СГКиндуцируютэкспрессиюфосфатазыMAP-киназы(MPK-1),котораяингибируетэкспрессиюр38МАР-киназы,темсамымпредотвращаясинтезвоспалительныхбелков(рисунок5).
Рисунок5.Ингибированиеглюкокортикоидамир38МАР-киназы.
ОбнаруженоусилениеэкспрессиигенаFosвмоноцитахпериферическойкровибольныхбронхиальнойастмой.
СГКвключаютглюкокортикоидчувствительныегены,такиекакMPK-1черезацетилированиеспецифическойпоследовательности(лизин5и16)на4-омгистонеиприошибкеацетилированияК16трансактивациягеновнепроисходит.ЭтипациентыпоказываютнизкуючувствительностьквысокимдозамСГК.Происходитуменьшениеактивностидеацетилазы-2.ПоказаноееявноеуменьшениевальвеолярныхмакрофагахупациентовсХОБЛ.Похожиеизменениянайденыукурящихбольныхастмой.Врезультатеобразованияпероксинитритапроисходитинактивация,убиквитированиеидеградациядеацетилазы-2(рисунок6).Оксидативныйстресстакжеактивируетфосфоинозитол3-киназу, котораяинактивируетифосфорилируетдеацетилазу.
Рисунок6.МеханизмСРкСГКприбронхиальнойастмеукурящих.
H.DelaFuenteисоавт.(2002)исследовалиприИАПP–гликопротеин.P–гликопротеинявляетсяклеточным«мембраннымнасосом»,которыйтранспортируетлекарственныепрепараты,включаяСГКизцитозоляклеткивэкстрацеллюлярноепространство.Увеличениеэкспрессиии/илифункцииP–гликопротеинавлимфоидныхклеткахприводиткуменьшениюконцентрацииСГКвинтрацеллюлярномпространстве,снижаятемсамымихтерапевтическиеэффекты.Цельданнойработысостоялавтом,чтобыоценитьэкспрессиюиактивностьP–гликопротеинавмононуклеарныхклетках(MNC)убольныхИАПсхорошимиплохим ответомнатерапиюСГК.Былиобследованы20больныхИАП,8изнихплохоотвечалинатерапиюСГК,у12отмечалсяхорошийответ.ЭкспрессияиактивностьP–гликопротеинамононуклеарнымиклеткамиисследоваласьпроточнойцитометрией,ауровниP-гликопротеиновыхмРНКполуколичественнойПЦРсобратнойтранскрипцией.Былообнаружено,чтоэкспрессияP–гликопротеинабылаодинаковойубольных,каксплохим,такихорошимответомнаСГК.ПодобныерезультатыотмечалисьтакжевотношенииактивностиP–гликопротеина.Можнополагать,чтоубольныхИАПсплохимответомнатерапиюСГКP–гликопротеинневовлекаетсявпроцесс[96].
ВнастоящеевремядопускаетсявозможностьреализацииотдельныхраннихэффектовСГКпосредствомвторичныхмессенджеров–внутриклеточнойсистемысравнительнонебольшихмолекулиионов,спомощьюкоторойосуществляетсяпередачавнеклеточногосигналавклетки
–мишенииегореализация.Насегодняшнийденьвыделяютследующиевторичныемессенджеры:циклическийаденозинмонофосфат(цАМФ),продуктыгидролизафософотидилинозитола,ионыкальция,циклическийгуанозинмонофосфат(цГМФ).Изменениявсистемевторичныхмессенджеров(Ca2+;цАМФ;инозитолтрифосфат–IP3)относятсякпусковыммеханизмамактивациииделенияклеток[96,185].
ИзменениявсистемевторичныхмессенджероввслучаяхСРустановленыубольныхбронхиальнойастмойиострымлейкозом[1,243].Проводимыеисследованияпоказали,чтовслучаечувствительностиклетоккСГКмитогениндуцированныеизменениясистемывторичныхмессенджеровбудутблокироваться,тогдакаквгормонрезистентнойпопуляцииклетокизменения,вызванныедействиеммитогенов,останутсянеизменными.
Больные,укоторыхингибирующеедействиекортизолаипреднизолонанауровеньCa2+быловыраженозначительно,восновномхарактеризовалисьхорошимклиническимответомнатерапию,отсутствиежекальцийблокирующегодействиягормоновнамитогениндуцированныйуровеньCa2+былохарактернодлябольныхсоСР(рисунок7).
Рисунок7.Влияниекортизоланаконканавалин-индуцированноеповышениеконцентрациикальциявлимфоцитахбольныхсгормончувствительнойформойИАП.
СравнительноеизучениеподавляющегодействиякортизоланамитогениндуцированныйуровеньIP3вгруппахбольныхсгормончувствительной(n=8)игормонрезистентной(n=7)формамиИАПпоказало,чтоубольных1-йгруппыуровеньIP3составлял10-15%отконтрольныхзначений(p<0,05),тогдакакво2-йгруппеондостовернонеменялся.
ИзучениедействияСГКвыявилоотсутствиедостоверноговлияниякортизола(3мкмоль)ипреднизолона(1мкмоль)набазальныйуровеньpHвлимфоцитах.УрезистентныхбольныхгормонызаметноговлияниянаиндукциюмитогеномростаpHнеоказывали.Достоверноговлияниякортизоланабазальныйуровень цАМФневыявлено.
Такимобразом,авторамибылаобнаруженавозможностьнабиохимическомуровнеопределятьчувствительностьбольныхИАПкдействиюСГК.ПриэтомубольныхсрезистентностьюкСГКнаблюдаютсяизменениябиохимическойреактивностикспецифическимэффектамСГКкакнауровнеплазматическоймембраны(проницаемостьдляCa2+),такинауровнегенома(регуляцияобразованияIP3)[34].
ВпроцесселечениябольныхИАПбылиразработаныклиническиекритерииСР:отсутствиеположительнойдинамикинафонеотносительновысокихдозСГКпримонотерапии,препятствующиедальнейшемуснижениюгормонов;необходимостькомбинированнойтерапии(СГКииммунодепрессантыилицитостатики)[34].
УбольныхсоСРвозможносохранениеремиссииИАПблагодарядлительномусочетаниюСГКиазатиопринаилициклоспоринаA.
Такимобразом,можнововремяопределитьСРбиохимическимиметодамиипреодолетьеё[34].