3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

pH раствора 7,5-8,5. Капли стерилизуют при t=120 С 8 мин. Укупоривают под обкатку. Срок хранения 1 месяц. Раствор применяется для лечения воспалительных заболеваний глаз, а также для профилактики гонобленореи новорожденных детей.

Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инстилляции, что неудобно для пациентов и медицинского персонала, а также представляет опасность для глаза. Например, максимум гипотензивного эффекта водного раствора пилокарпина гидрохлорида у пациентов с глаукомой наблюдается только в течение 2 ч, поэтому инстилляцию глазных капель приходится проводить до 6 раз в сутки. В данном случае наблюдаются резкие колебания внутриглазного давления. Частые же инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекционного процесса.

Пролонгирование позволяет сократить частоту инстилляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза. Пролонгирование достигается за счет:

включения в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание фармацевтических субстанций из конъюнктивального мешка. Вязкость определяет скорость стекания раствора фармацевтической субстанции по слизистой оболочке глаза. Чем выше вязкость раствора, тем дольше задерживается раствор, тем выше биодоступность. В качестве подобных компонентов глазных капель используют масла (рафинированное подсолнечное, персиковое или абрикосовое, рыбий жир);

повышения вязкости растворов путем введения синтетических загустителей. Природные загустители уменьшают микробиологическую стабильность лекарственного средства, поэтому не применяются;

замены глазных капель другими лекарственными формами (глазными пленками из биорастворимого полимера с фармацевтическими субстанциями).

На точность концентрации фармацевтических субстанций в глазных каплях влияет точность их взвешивания, особенно в том случае, когда их количество менее 0,05 г. Выход из этого положения - использование концентрированных растворов. Требования к изготовлению, фасовке, укупорке и хранению концентрированных растворов аналогичны требованиям к глазным каплям.

Для изготовления глазных капель используют:

0,02 % раствор рибофлавина,

4 % раствор кислоты борной,

2 % раствор цинка сульфата,

2, 10 % раствор кислоты аскорбиновой,

комбинированные растворы, состоящие из 2 лекарственных средств.

271

При изготовлении глазных капель используется приспособление для обжима алюминиевых колпачков ПОК-1 (рис. 44).

Рис. 44 - Приспособления ПОК-1.

Предназначено для укупорки контейнеров с кровезаменителями и инфузионными растворами, а также контейнеров из дрота диаметром 20 мм любой емкости.

Принцип работы приспособления заключается в применении ручного привода. Обжим колпачка осуществляется при перемещении обжимной насадки в вертикальной плоскости

вниз; насадка захватывает горловину контейнера и производит обжим посредством сжатия тороидальной пружины.

Основные особенности и преимущества:

компактное, переносное приспособление настольного типа;

малая масса (не более 5 кг);

возможность быстрой смены обжимных головок и подставок; простота перенастройки на различные типы стеклянных контейнеров.

Полуавтомат закаточный ПЗР-М предназначен для укупорива-

ния любого типа контейнеров с гладким и винтовым горлом емкостью от 10 до 500 мл алюминиевыми колпачками К-1, К-2, К-3, К-4, К-5 для аптечного изготовления и фармацевтического производства. Соответствует требованиям GMP к фармацевтическому оборудованию. Производительность - до 1300 контейнеров/ч.

Установка перекачивания и порционного розлива лекарственных средств «Контур-П4» предназначена для фильтрования, перекачивания

и порционного розлива жидких лекарственных средств дозами, кратными 5 мл.

Используется для любых жидкостей, допускающих длительный контакт с силиконовой резиной. С ее помощью разливают лекарственные средства, биологические и другие жидкости в контейнеры емкостью от 10 до 400 мл. Ее жидкостный тракт легко промывается и стерилизуется.

Принцип работы: жидкая субстанция, подлежащая розливу, фильтруется на входе перистальтического насоса-дозатора, который через перистальтический силиконовый шланг и переносную

Глазные капли реализуют в специальных контейнерахкапельницах или небольших контейнерах (по типу пенициллиновых) и укупоривают корковыми, стеклянными, полиэтиленовыми или резино-

272

выми пробками. Резиновые пробки обкатывают металлическими колпачками.

Упаковка должна обеспечивать стабильность и стерильность лекарственного средства при хранении и транспортировке, иметь, как правило, устройство для закапывания.

Хранят в прохладном, защищенном от света месте, если нет других указаний в частных статьях.

Глазные растворы применяются в виде примочек, ирригационных растворов (для орошения в офтальмохирургии), растворов для очистки, дезинфекции и хранения мягких контактных линз.

Способы обеспечения качества глазных растворов в основном такие же, как и глазных капель - они должны быть стерильны, стабильны, не содержать механических включений. Примочки и ирригационные растворы должны быть изотоничны, и это имеет более важное значение, чем при изготовлении капель. Чаще всего глазными примочками назначают растворы: фурацилина, натрия гидрокарбоната, кислоты борной, этакридина лактата.

Глазные примочки - стерильные водные растворы, предназначенные для смачивания и промывания глаза, а также для пропитывания материалов, накладываемых на глаз.

Глазные примочки могут содержать вспомогательные вещества, например, для обеспечения необходимого осмотического давления, вязкости, создания или стабилизации необходимого значения рН. Эти вещества в используемых концентрациях не должны отрицательно влиять на действие лекарственного средства и не оказывать нежелательного местного раздражения.

Примочки наносятся на глаз в виде марлевых или ватных тампонов, пропитанных раствором фармацевтической субстанции. Раствор наливают в блюдце, и пациент, наклонив голову, промывает края век тампоном. Каждые 2-3 мин раствор рекомендуется менять. Примочки рассчитаны на более длительное соприкосновение раствора фармацевтической субстанции с глазным яблоком. В связи с этим их обычно подогревают. Для промывания глаз используют специальные глазные ванночки, имеющие по краю форму глазницы. Требования к глазным примочкам те же, что и к глазным каплям.

В офтальмологической практике применяют также суспензии и эмульсии. Их готовят в заводских условиях, в аптеках только разводят водой. Суспензии получают дисперсионным способом, в основном стероидных гормонов - преднизолона, гидрокартизона. Примером эмульсии является эмульсия пилокарпина.

Глазные пленки (ГЛП) представляют собой маленькие твердые пластинки овальной формы длиной 9 мм, шириной 4,5 мм, толщиной 0,35 мм. ГЛП позволяют осуществлять точное, контролируемое дозирование лекарственных средств, обеспечить пролонгирование их действия.

273

Пути совершенствования технологии глазных капель сводятся к двум основным аспектам:

следует признать, что изготовление глазных капель по индивидуальным рецептам нельзя считать оптимальным вариантом. Рациональнее перевести их на внутриаптечную заготовку. Это позволит проводить их посерийный анализ, стерилизацию, избежать необходимости фильтровать малые количества жидкости и значительно сократить сроки изготовления;

широкое использование концентрированных растворов для изготовления глазных капель. Концентрированные растворы готовят в асептических условиях, фильтруют, стерилизуют. Процесс изготовления глазных капель сводится к отмериванию и смешиванию концентрированных растворов. Перечень изготавливаемых в аптеке растворов зависит от ее рецептуры.

Технология глазных мазей и мазей с антибиотиками

Кроме растворов и тонких суспензий, в виде глазных лекарственных форм используются мази, которые применяют путем закладывания за веко. Состав мазей разнообразен. Часто встречаются глазные мази с антибиотиками, сульфаниламидами.

Цель применения может быть различной: дезинфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления.

Глазные мази обладают свойством задержки лекарственное средство в конъюнктиве глаза дольше, чем суспензии и растворы. Большинство мазей после введения временно ухудшают зрение, так как они являются вязкими и не смываются слезной жидкостью. Поэтому глазные мази рекомендуют использовать на ночь.

Глазные мази - это мягкая лекарственная форма, способная при нанесении на конъюнктиву глаза образовывать ровную сплошную пленку. На глазные мази распространяются общие требования, предъявляемые к мазям: равномерное распределение субстанций в основе, индифферентность и устойчивость основы. Кроме того, к ним предъявляется ряд дополнительных требований, учитывающих специфику органа, для лечения которого они предназначены. Это следующие требования:

глазные мази должны быть изготовлены при строжайшем соблюдении асептики;

мазевая основа должна быть стерильной, нейтральной, легко и равномерно распределять по слизистой оболочке вводимые субстанции, не должна содержать посторонних включений и примесей;

274

рН мази должна соответствовать рН слезной жидкости. Если это требование не соблюдается, возникает сильное слезотечение, и глазная мазь быстро вымывается;

субстанции, нерастворимые в слезной жидкости, должны быть измельчены до наимельчайших частиц, чтобы обеспечить сохранность слизистой оболочки и отсутствие дискомфорта при нанесении мази;

размер частиц фармацевтических субстанций должен быть минимальным, чтобы предотвратить раздражение глаза. Рекомендуется измельчение до размера частиц менее 10 мкм.

Для глазных мазей в качестве основы широко используют вазелин из-за отсутствия раздражающих свойств, стойкости и химической неактивности. Но вазелин ввиду гидрофобности плохо смешивается со слезной жидкостью, омывающей роговицу глаза, и как основа для глазных мазей неудобен.

Государственная Фармакопея Республики Беларусь предусматривает в качестве основы смесь, состоящую из 10 частей ланолина безводного и 90 частей вазелина (сорт «для глазных мазей»). При отсутствии вазелина такого сорта обычный вазелин очищают следующим образом: вазелин расплавляют в эмалированном сосуде и добавляют 1-2 % активированного угля. Температуру смеси повышают до 150°С и продолжают нагревание в течение 1-2 ч. Происходит удаление летучих примесей и адсорбция красящих и посторонних органических веществ. Горячий вазелин фильтруют через бумажный фильтр и разливают в стерильные контейнеры. После химического анализа на отсутствие органических примесей и нейтрализации вазелин применяют в качестве основы.

Чтобы определить в вазелине отсутствие востанавливающих веществ, применяют следующую методику: смесь из 1 г вазелина, 5 мл воды очищенной, 2 мл разведенной кислоты серной и 0,1 мл 0,1 н раствора калия перманганата нагревают при взбалтывании в течение 5 мин на кипящей водяной бане. В водном слое должна сохраниться розовая окраска.

Основу для глазных мазей получают путем сплавления ланолина безводного и вазелина сорта «для глазных мазей» в фарфоровой чашке при нагревании на водяной бане. Расплавленную основу процеживают через несколько слоев марли, фасуют в сухие простерилизованные стеклянные контейнеры, обвязывают пергаментной бумагой и стерилизуют в воздушном стерилизаторе при температуре 180°С в течение 3040 мин или при температуре 200°С в течение 15-20 мин в зависимости от объема мази.

Глазные мази готовят, как и дерматологические мази, но с соблюдением условий асептики. Все вспомогательные материалы, мазевую основу, фармацевтические субстанции, выдерживающие действие высокой температуры, контейнеры стерилизуют. Фармацевтические субстанции вводят в основу по общим правилам. Все

275

водорастворимые компоненты (соли алкалоидов, азотистых оснований, протаргол, а также цинка сульфат, резорцин) предварительно растворяют в стерильной воде очищенной.

Исключениями из этого правила является натрия гидрокарбонат и натрия тетраборат в составе глазной щелочной мази при заготовке ее в запас. По рецепту

Rp.: Natrii tetraboratis 1,0 Natrii hydrocarbonatis 2,0 Aquae purificatae 10 ml Lanolini anhydrici 10,0 Vaselini ad 100,0

Da. Signa. Глазная щелочная мазь.

если мазь готовится на непродолжительный срок, натрия тетраборат и натрия гидрокарбонат предварительно растворяют в воде и затем эмульгируют сплавом вазелина с ланолином безводным. Если мазь готовится на длительный срок, то соли вводят суспензионно, а воду добавляют к мази непосредственно перед реализацией. Иначе при хранении, вследствие испарения воды, соли могут выкристаллизоваться в виде острых кристаллов, ранящих слизистую оболочку.

При изготовлении глазных суспензионных мазей особое внимание обращают на степень дисперсности субстанций. Нерастворимые или труднорастворимые субстанции (ксероформ) вводят в виде мельчайших порошков после тщательного растирания их со вспомогательной жидкостью (родственной основе и фармацевтической субстанции), взятой в половинном количестве от массы твердой фазы.

Особое внимание уделяют изготовлению мазей, содержащих субстанции, способные вызывать ожоги (цинка сульфат, протаргол). Их вводят в глазные мази, только предварительно растворив в воде, исключая попадание кристаллов на слизистую оболочку глаза. В соответствии с рецептом,

Rp.: Unguenti Zinci sulfatis 0,5 % - 10,0

Da. Signa. Глазная мазь. За веко правого глаза 2 раза в день.

в асептических условиях в стерильной ступке растворяют 0,05 г цинка сульфата в нескольких каплях стерильной воды очищенной (в отличие от дерматологических мазей, с этой же фармацевтической субстанцией), добавляют 10 г стерильной основы для глазных мазей, тщательно перемешивают. Мазь переносят в простерилизованный стеклянный контейнер, который укупоривают навинчиваемой пластмассовой крышкой с простерилизованной прокладкой, оформляют этикеткой розового цвета «Глазная мазь».

При изготовлении глазных мазей, так же как и глазных капель, целесообразно добавление консервантов. С этой целью предложены бензалкония хлорид 1:1000, смесь нипагина и нипазола в соотношении нипагина 0,12 % и нипазола 0,02 %, кислота сорбиновая (0,1-0,2 %) и другие консерванты, разрешенные к медицинскому применению.

276

Мази с антибиотиками готовят по правилам технологии мазей в асептических условиях. При отсутствии указаний врача в качестве основы используют сплав 60 частей вазелина и 40 частей ланолина безводного. Глазные мази с антибиотиками готовят на основе для глазных мазей. Мази с бензилпенициллином применяют в глазной практике и дерматологии. Мази готовят из расчета 10 000 ЕД в 1 г. В аптечных условиях следует готовить мази с солями бензилпенициллина только тритурационного типа, то есть вводить бензилпенициллин в основу в нерастворенном виде, так как в водном растворе пенициллин быстро инактивируется.

Реализуют глазные мази и мази с антибиотиками в простерилизованных контейнерах, обязательно с крышкой. Контейнеры, закрытые бумажными колпачками, не обеспечивают стерильности мази. Более гигиенической формой реализации глазных мазей являются простерилизованные тубы. Сроки годности глазных мазей - 10 дней. Сроки годности глазной мази с пенициллином - 10 дней, глазной мази с пилокарпином 1 % и 2 % и тиамином 0,5 % и 1 % - 1 месяц при хранении в условиях холодильника.

Работник аптеки обязан обратить внимание пациента на правильность применения глазной мази.

Информация для пациента (рис. 45).

Рис. 45 - Правильное закладывание глазной мази.

1.Вымойте руки.

2.Несколько минут подержите тубу с мазью в руке для расплавления основы.

3.Стоя перед зеркалом, направьте взгляд вверх, а нижнее веко оттяните слегка вниз.

4.Аккуратно заложите за край века небольшое количество мази (приблизительно 0,5-1,0 см).

5.Важно быть очень осторожным при применении мази. Не позволяйте наконечнику тубы касаться века, глазного яблока, пальца или любой поверхности.

6.Закройте глаз и, медленно вращая глазным яблоком, распределите мазь. Вы можете моргнуть несколько раз, чтобы мазь равномерно распределилась.

7.Закройте крышку тубы.

277

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Создание асептических условий в аптеках.

2.Стерильные лекарственные формы. Особенности инъкционного и инфузионного введения лекарственных средств в организм.

3.Технология растворов для инъекций.

4.Пирогенные вещества. Характеристика. Методы определения. Депирогенизация.

4.Дисперсионные среды, используемые в технологии инъекционных растворов. Требования Государственной фармакопеи Республики Беларусь к воде для инъекций.

5.Фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов.

6.Фильтрование инъекционных и инфузионных растворов.

7.Стабилизация инъекционных растворов.

8.Оценка качества, оформления и хранения лекарственных средств для инъекций.

9.Технология изотонических и физиологических растворов.

10.Расчет изотонических концентраций на основании законов ВантГоффа и Рауля, уравнения Менделеева-Клапейрона и эквивалентов по натрия хлориду.

11.Технология инъекционных растворов из термолабильных субстанций, суспензий и эмульсий для инъекций.

12.Технология лекарственных форм с антибиотиками.

13.Технология лекарственных форм для новорожденных и детей первого года жизни.

14.Технология глазных капель, примочек.

15.Технология глазных мазей и мазей с антибиотиками.

РАЗДЕЛ 9. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ

В последнее десятилетие арсенал лекарственных средств пополнился значительным количеством синтетических фармацевтических субстанций: антибиотиков,

витаминов, ферментов, гормонов и др. Причем, многие из указанных субстанций применяются в медицинской практике в самых разнообразных сочетаниях. Однако в фармацевтической практике встречаются прописи с необоснованным сочетанием фармацевтических субстанций, то есть без должного учета физико-химических свойств ингредиентов, их физиологического действия и, главным образом, без учета возможного взаимодействия между компонентами как в момент изготовления, так и в период хранения и даже применения лекарственного средства.

278

При изготовлении лекарственных средств по рецептам врачей приходится сталкиваться с такими случаями, когда ингредиенты, входящие в состав лекарственного средства, при взаимодействии образуют новые продукты.

В некоторых случаях такое взаимодействие не нарушает терапевтического действия лекарственного средства, так как образующиеся в результате взаимодействия композиции обладают теми же терапевтическими свойствами, что и исходные. Иногда врач сознательно создает условия для взаимодействия компонентов прописи в расчете на терапевтическое действие продуктов реакции (различные комбинации натрия тиосульфата с кислотами), рассчитанные на терапевтический эффект мелкодиспергированной серы, выделяющейся при разложении натрия тиосульфата в кислой среде.

Если при взаимодействии ингредиентов или под влиянием других факторов утрачивается или изменяется терапевтическое действие лекарственного средства, на которое рассчитывал врач, либо становится невозможным точное дозирование лекарственного средства, сочетание фармацевтических субстанций является несовместимым.

Изменения состава лекарственного средства, обусловленные несовместимыми сочетаниями ингредиентов между собой или со вспомогательными веществами, называют фармацевтическими несовместимостями.

К несовместимым относятся и сочетания фармацевтических субстанций, при которых в результате отсыревания сложных порошков и образования эвтектических смесей изменяется привычный внешний вид лекарственного средства и затрудняется его прием.

Лекарственные средства, в которых имеются несовместимые сочетания ингредиентов, нельзя отпускать пациенту. Задача фармацевтического работника при поступлении к нему рецепта такого лекарственного средства - использовать все вспомогательные средства, знание аптечной технологии и свойств фармацевтических субстанций для преодоления несовместимости ингредиентов прописи.

Универсального способа преодоления несовместимости в смесях фармацевтических субстанций не существует. В случаях, когда для преодоления несовместимости достаточно одного изменения технологии или введения в состав лекарственного средства небольшого количества вспомогательных веществ, фармацуевтический работник может не согласовывать этот вопрос с врачом и действовать самостоятельно. Когда же преодоление несовместимости связано с изменением состава или количества действующих ингредиентов, разделением одной лекарственной формы на две, заменой растворителя или значительным увеличением его объема, заменой одной лекарственной формы другой - вопрос необходимо согласовать с врачом.

279

Несовместимые сочетания могут встречаться в экстемпоральной рецептуре всех лекарственных форм. Умение готовить лекарственные формы по затруднительным прописям с применением особых технологических приемов и распознавать несовместимые сочетания предупреждают возможные ошибки и способствуют реализации пациенту только полноценных лекарственных средств.

Все виды несовместимостей фармацевтических субстанций можно разделить на две большие группы:

взаимодействия, проявляющиеся до приема лекарственного средства - несовместимости in vitro;

взаимодействия, проявляющиеся после приема лекарственного средства - несовместимости in vivo.

Несовместимости первой группы по характеру процессов, их вызывающих, делят на:

физическая и физико-химическая несовместимость;

химическая несовместимость.

Под физическими и физико-химическими подразумеваются фар-

мацевтические несовместимости, обусловленные физико-химическими свойствами компонентов лекарственной композиции или влиянием физических факторов. Несовместимости могут быть вызваны летучестью ингредиентов лекарственной смеси, несмешиваемостью ингредиентов, нерастворимостью субстанций в прописанных растворителях, образованием эвтектических смесей или отсыреванием порошков, коагуляцией коллоидных частиц, адсорбцией.

Несовместимость лекарственных средств может быть вызвана следующими физическими факторами: влиянием света, влиянием высоких и низких температур, влиянием влажности, влиянием углекислого газа, содержащегося в воздухе.

Причиной физико-химической несовместимости могут быть: нерастворимость субстанций и условия, ухудшающие растворимость; несмешиваемость ингредиентов; отсыревание или расплавление смесей твердых субстанций; коагуляция коллоидных частиц; адсорбция действующих компонентов.

Химические несовместимости обусловлены химическим взаимодействием компонентов лекарственной смеси. Химические превращения компонентов чаще всего сопровождаются доступными наблюдению изменениями внешнего вида: появлением или изменением окраски, помутнением или выпадением осадка, выделением газа, воспламенением или даже взрывом. Значительно труднее установить несовместимость субстанций, когда они не сопровождаются изменением внешнего вида лекарственного средства.

Причиной химических несовместимостей в лекарственных формах являются химические процессы, происходящие при изготовлении, стерилизации, хранении лекарственных средств. Чаще всего - это реак-

280