3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

Информация для потребителя

1.Вымойте руки.

2.Если контейнер капель прозрачен, проверьте раствор перед использованием (не изменилась ли окраска, не появился ли осадок).

3.Наклоните голову назад, направьте взгляд на потолок.

4.Оттяните вниз пальцем нижнее веко.

5.В полость, образующуюся за нижним веком, выпустите из пипетки или контейнера одну каплю раствора. Можете использовать зеркало или позвать кого-либо на помощь.

Важно, чтобы пипетка или наконечник контейнера должны находиться по возможности ближе к глазу, но не дотрагиваться до него.

6.Если возможно, держите веко открытым, не мигая, в течение 30 с.

7.Для увеличения эффективности инстилляции нажмите пальцем на внешний угол глаза, чтобы исключить моргание в течение 1 мин.

8.Плотно закройте контейнер.

Глазные лекарственные формы разделяют на 4 вида: капли; растворы; мази; пленки.

Глазные капли - жидкая лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Они представляют собой водные или масляные растворы фармацевтических субстанций, чаще всего антисептиков, анестетиков и композиций, снижающих внутриглазное давление.

Основным недостатком глазных капель является низкая биодоступность лекарственных средств в результате сложного механизма всасывания, неэффективного способа введения (каплями) и смыва лекарственного средства слезной жидкостью. Установлено, что только 1/10 дозы лекарственного средства проникает в глаз. Поэтому работник аптеки, реализующий пациенту глазные капли, обязан информировать его о правильном их применении. Капли глазные должны:

изготавливаться в асептических условиях и быть стерильными;

выдерживать испытания на механические включения;

не должны обладать токсическим и раздражающим действием;

быть комфортными при применении (изотоничны, изогидричны со слезной жидкостью);

быть стабильными в условиях часто открываемой упаковки.

Кглазным каплям не предъявляется требование апирогенности. При таком способе применения пирогенные вещества не попадают в кровь. Поэтому глазные капли готовят на воде очищенной, а не на воде для инъекций.

Для стабилизации физико-химических, микробиологических и реологических свойств в состав капель вводят вспомогательные вещества: консерванты, антиокислители, загустители, стабилизато-

ры, пролонгаторы. Концентрация и объем (или масса) изотонирующих

истабилизирующих веществ, добавленных в глазные капли, должны быть указаны не только в паспортах письменного котроля, но и на рецептах.

261

Изготовление и контроль качества стерильных растворов в аптеках осуществляются в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи. Технология изготовления глазных капель не отличает-

ся от изготовления капель для внутреннего употребления, но имеет некоторые особенности. Особое внимание при изготовлении глазных лекарственных форм уделяется соблюдению принципов стерильности и изотоничности, которые в первую очередь обеспечивают безопасность воздействия лекарственных средств, постепенного растворения пленки в слезной жидкости, снижение кратности введений лекарственных средств (до 1-2 раз в сутки), повышение их терапевтической концентрации в тканях глаза, сокращение курса лечения в 2-3 раза, а также проведение лечения в таких условиях, когда другие способы использования лекарственных средств затруднены или невозможны.

Согласно Государственной фармакопее Республики Беларусь, стерильность - необходимое требование для всех глазных лекарственных форм. Стерильность - отсутствие микробной контаминации лекарственной формы. Обсемененные лекарственные средства могут вызывать инфекцию глаза, которая может привести к потере зрения.

Глазные лекарственные формы готовят в асептических условиях аналогично инъекционным растворам. Соблюдение строгих правил асептики является одинаковым как для лекарственных форм, не подвергающихся, так и подвергающихся в дальнейшем стерилизации. Безусловно, роль асептики возрастает для тех форм, которые в дальнейшем не подлежат термической обработке (глазные лекарственные формы, содержащие термолабильные субстанции; эмульсии; суспензии). В этом случае соблюдение правил асептики является единственным способом обеспечения надлежащего качества глазных средств.

Тем не менее, асептические условия изготовления не дают гарантии полного предохранения лекарственной формы, в том числе и глазных капель, от микробного загрязнения. В связи с этим глазные формы подлежат стерилизации.

Для изготовления глазных капель используют стерильные растворители: воду очищенную, изотонические буферные растворы, масла и др. Стерильные растворы расфасовывают в стерильные контейнеры.

Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости фармацевтических субстанций в растворах к температурному воздействию. По режиму стерилизации глазные капли можно разделить на 3 группы:

 капли без добавления стабилизаторов, стерилизуемые 8-12 мин паром под давлением 1,1 атм и 1200С или 30 мин текучим паром. Данным способом стерилизуют растворы: атропина сульфата, кислоты борной, дикаина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин-натрия, фурацилина, цинка сульфата,

262

эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.;

капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром;

капли, содержащие термолабильные субстанции, которые не могут стерилизоваться термическими методами. Проводят стерилизующее фильтрование через мембраны 0,22 мкм. По данной технологии изготавливают растворы: бензилпенициллина, стрептомицина сульфата, колларгола, протаргола, резорцина, адреналина гидрохлорида, цитраля и др.

Проверка стерильности глазных капель, изготовливаемых в аптеках, возлагается на бактериологические лаборатории территориальных центров гигиены, эпидемиологии и общественного здоровья (ЦГЭ и ОЗ).

Глазные капли должны сохранять стерильность в условиях часто открываемой упаковки. Глазные капли независимо от условий стерилизации могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования (многократного применения из одного контейнера). Для предотвращения микробной контаминации глазных капель в процессе применения предложено вводить в состав следующие консерванты:

хлорбутанола гидрат (0,5 %),

спирт бензиловый (0,9 %),

сложные эфиры кислоты параоксибензойной (нипагин и нипазол,

0,2 %),

соли четвертичных аммониевых основании (бензалкония хлорид,

0,01 %),

кислота сорбиновая (0,05-0,2 %) и др. (табл. 31).

Таблица 31 - Максимальная концентрация консервантов в офтальмологических растворах.

Консерванты не производят стерилизующее воздействие. Введение консервантов не гарантирует стерильность, а поддерживает устойчивый уровень микробного загрязнения в условиях часто открываемой упаковки.

263

Независимо от присутствия консервантов пациентам следует рекомендовать герметично закрывать контейнер после использования и кипятить пипетки.

Для офтальмологических растворов используют контейнерыкапельницы (рис. 41) и контейнеры из стеклянной трубки, которые закрывают пробками из резины и закатывают алюминиевыми колпачками. Контейнеры изготавливают из стеклянной трубки (дрота)

марки НС, они предназначены для расфасовки и хранения лекарственных средств.

Рис. 41 - Контейнеры-капельницы из полиэтилена.

Пробки резиновые АБ предназначены для укупоривания контейнеров из.

Колпачки алюминиевые К-1. Они изготовлены из алюминиевой фольги толщиной 0,2 мм (рис. 42).

Рис. 42 - Контейнеры из стеклянной трубки (дрота) марки НС; пробки из резины марки АБ; колпачки алюминиевые К-1.

В процессе их производства обязательно проводят обезжиривание после штамповки и химическую обработку для очистки от машинного масла.

Для укупорки контейнеров используют пробки специальных сортов резины: ИР-21 (силиконовая), ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук). Новые резиновые пробки обрабатывают с целью удаления с их поверхности серы, цинка и других веществ в соответствии с инструкцией. Пробки, бывшие в употреблении, промывают водой очищенной и кипятят в ней 2 раза по 20 мин, стерилизуют при 120±2°С 45 мин.

Контейнеры с растворами, укупоренные резиновыми пробками, контролируют на отсутствие механических включений. При обнаружении механических включений при первичном контроле раствора его перефильтровывают.

После изготовления растворы подвергают химическому анализу, заключающемуся в определении подлинности (качественный анализ) и

264

количественного содержания фармацевтических субстанций, входящих в состав лекарственной формы (количественный анализ). При положительном результате контейнеры обкатывают металлическими колпачками. Закатанные контейнеры с растворами маркируют по алюминиевому колпачку, указывая наименование и номер серии.

Маркированные контейнеры помещают в автоклав и стерилизуют в соответствии с указаниями Государственной фармакопеи Республики Беларусь, учитывая объем раствора в контейнере. После стерилизации растворы анализируют на содержание механических включений. Забракованные контейнеры переработке не подлежат.

Отбракованные контейнеры направляют на полный анализ в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Республики Беларусь или Фармакопейной статьи.

Отбирают пробу на анализ стерильности. В случае положительного результата маркируют и упаковывают в гофрокоробки.

Таким образом, технология получения офтальмологических растворов ( рис. 43) практически не отличается от технологии получения инъекционных растворов за исключением того, что рекомендуется пользоваться концентрированными растворами.

Отсутствие механических примесей в каплях достигается фильтрованием. Используют бумажные фильтры, стеклянные №3 и №4. В настоящее время широко применяют мембранную фильтрацию (мембранные фильтры с максимальным диаметром пор 0,3 мкм), которые позволяют не только освобождать растворы от механических включений, но и одновременно проводить фильтрующую стерилизацию (особенно для термолабильных субстанций). Фильтрование проводят в предварительно сполоснутый профильтрованной водой контейнер.

Глазные капли изготавливают в небольших объемах 5-10 мл. Чтобы обеспечить сохранность действующих веществ и объема лекарственной формы, применяют так называемый метод «двойного цилиндра». Различают три случая:

субстанция легко растворима в воде, ее прописано менее 3 %: отмеривают растворитель, делят его на две части. В одной растворяют субстанцию, фильтруют полученный раствор через предварительно промытый водой очищенной фильтр в контейнер для реализации. Затем через этот же фильтр пропускают оставшееся количество растворителя.

субстация легко растворима в воде, но ее прописано более 3 %: отличие состоит в том, что фильтрование раствора осуществляют не в контейнер для реализации, а в мерный цилиндр. Сначала через фильтр пропускают раствор, затем чистый растворитель, последние порции - по каплям.

субстанция растворима во всем прописанном объеме растворителя: в этом случае раствор фильтруют через сухой фильтр в мерный цилиндр, а затем через фильтр пропускают некоторое количество чистого растворителя, который вытесняет раствор с фильтра.

265

Рис. 43 - Типовая схема получения офтальмологических растворов.

В процессе изготовления растворы подвергаются первичному и вторичному контролю на отсутствие механических включений.

Первичный контроль осуществляется после фильтрования и фасовки раствора. При этом просматривается каждый контейнер с раствором. При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают, маркируют и стерилизуют.

Вторичному контролю подлежат также 100 % контейнеров с растворами, прошедших стадию стерилизации перед их оформлением и упаковкой.

Проверка качества внутриаптечной заготовки осуществляется просмотром 30 контейнеров на отсутствие механических включений.

266

Время контроля соответственно составляет: от 2 до 5 контейнеров вместимостью 5-50 мл - 8-10 с.

Комфортность применения глазных капель - один из биофармацевтических факторов, определяющий отсутствие неприятных ощущений при инстилляции лекарственного средства. Достигается изотонированием глазных капель или регулированием рН до уровня рН слезной жидкости.

Изотонирование проводят введением в состав раствора расчетного количества натрия хлорида.

Глазные капли не вызывают неприятные ощущения, если их осмотическое давление соответствует осмотическому давлению натрия хлорида в концентрации от 0,7 до 1,1 % раствора. Применение растворов со значением осмотического давления, выходящим за указанные пределы, приводит к жжению и раздражению слизистой оболочки глаза (табл. 32).

Таблица 32 - Составы изо-, гипер- и гипотонических глазных капель.

Изотонические глазные капли

Иногда врачи специально выписывают гипертонические глазные капли. Действие лекарственных средств в этом случае, особенно антимикробное, наступает значительно быстрее.

Очень часто глазные капли оказываются гипотоническими, их осмотическое давление необходимо «доводить» до осмотического давления слезной жидкости. То есть, чтобы глазные капли не вызывали дискомфорта, они должны быть изотоничны и изогидричны слезной жидкости. Требование изотоничности является фармакопейным. При поступлении в аптеку рецепта на глазные капли они обязательно

267

проверяются на изотоничность. В качестве изотонического агента чаще всего используют натрия хлорид. Например, по рецепту

Rp.: Sol. Atropini sulfatis 1% - 10 ml

Da. Signa. По 1 капле 2 раза в день в оба глаза.

прописано 0,1 г атропина сульфата. Его изотонический эквивалент по натрия хлориду 0,1.

1,0 г атропина сульфата эквивалентен 0,1 г натрия хлорида

Если бы обеспечивать изотоничность раствора натрия хлоридом, его необходимо было бы взять 0,09. Но мы вводим в раствор атропина сульфат в количестве, эквивалентном 0,01 г натрия хлорида. Поэтому натрия хлорида необходимо взять 0,09 - 0,01 = 0,08 г. В 5 мл воды очищенной растворяют 0,1 г атропина сульфата и 0,08 натрия хлорида. Фильтруют через предварительно промытый водой очищенной фильтр, через него же пропускают оставшиеся 5 мл растворителя, стерилизуют.

Если же натрия хлорид использовать невозможно, то применяют натрия сульфат или натрия нитрат. В соответствии с рецептом

Rp.: Sol. Argenti nitratis 1 % - 10 ml

Da. Signa. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.

изотонический эквивалент серебра нитрата по натрия хлориду 0,33. 0,1 г серебра нитрата будет создавать такое же осмотическое давление, как 0,033г натрия хлорида. Натрия хлорида следовало бы взять 0,09 – 0,033 = 0,057 г. Однако в данном случае натрия хлорид использовать нельзя:

NaCl+AgNO3 AgCl +NaNO3

Необходимо воспользоваться принципом одноименности ионов и взять натрия нитрат. Его изотонический эквивалент 0,66. Количество натрия нитрата можно рассчитать следующим образом:

В отличие от изотоничности, требование изогидричности не явля-

ется фармакопейным.

Значение рН не проверяется для глазных капель при поступлении рецепта в аптеку. Однако всегда учитывается авторами при разработке или совершенствовании прописи. В норме рН слезной жидкости составляет 7,4. Относительно комфортными являются глазные капли при значении рН от 4,5 до 9,0 (табл. 33).

Для регулирования значения рН применяют буферные растворы, которые вводят в состав глазных капель при изготовлении их в аптеке только по специальному указанию врача (табл. 34).

Например, может использоваться борно-ацетатный буфер, состоящий из 2 % раствора натрия ацетата и 1 % раствора кислоты борной. Иногда применяют глазные капли, рН которых менее 4,5 (кислота аскорбиновая) или более 9,0 (раствор натрия сульфацила 30 %

268

без добавления стабилизатора). Применение кислоты хлористоводородной или щелочи нецелесообразно, хотя часто используется.

Таблица 33 - Рекомендуемые значения рН глазных капель.

Таблица 34 - Состав фосфатного буферного раствора.

Химическая стабильность глазных капель достигается за счет регулирования рН или введения антиокислителей.

Как и при изготовлении инъекционных растворов, при изготовлении глазных капель стабилизации подлежат одни и те же группы субстанций. Во-первых, когда субстанции подвергаются гидролизу, чаще всего растворы стабилизируют путем регулирования рН. Достигается не только химическая стабильность, но и комфортность, а для некоторых субстанций - повышение активности. Применяют буферы:

 боратный (1,9 % раствор кислоты борной и 2,68 % раствор натрия тетрабората);

269

боратно-ацетатный (1,9 % раствор кислоты борной и 1,5 % раствор натрия ацетата);

боратно-пропионатный (1,9 % кислоты борной и 2 % раствор натрия пропионата);

фосфатный (2,55 % раствор натрия дигидрофосфата и 1,85 % раствор натрия гидрофосфата)

Во-вторых, когда используют легкоокисляющиеся субстанции, тогда их растворы стабилизируют добавлением антиоксидантов - натрия сульфат, натрия тиосульфат, окисляющиеся быстрее, чем основные ингредиенты, а также кислоту этилендиаминтетрауксусную, эдетеат натрия (трилон Б), связывающие ионы металлов с переменной валентностью и тем самым выводящие их из реакции катализа (табл. 35, 36).

Таблица 35 - Разрешенные концентрации антиокислителей.

Таблица 36 - Пролонгирование действия глазных капель.

Примером изготовления глазных капель со стабилизатором являются глазные капли натрия сульфацила. Известно несколько способов

Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза.

Изготовленные капли стерилизуют при 100оС - 30 мин. Срок годности 18 месяцев при укупоривании под обкатку.

В настоящее время чаще всего применяют другой способ стабилизации ранее используемый в заводском производстве. В соответствии с рецептом

Rp.:

270