3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

ции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные. Наблюдают следующие химические несовместимости:

образование осадков: осадки оснований алкалоидов, осадки солей алкалоидов и азотистых оснований, осадки, образовавшиеся в результате взаимодействия алкалоидов с галогенами и их соединениями, осадки танатов алкалоидов и азотистых оснований, образование осадков в лекарственных формах с сердечными гликозидами, образование осадков кислоты барбитуровой и сульфаниламидных лекарственных средств, образование осадков соединений тяжелых металлов, образование осадков соединений щелочноземельных металлов, образование осадков под влиянием кислот;

изменение цвета лекарственной формы;

изменение запаха лекарственной формы и выделение газов;

изменения, протекающие без видимых внешних проявлений.

Свет, особенно ультрафиолетовые лучи, в некоторых случаях каталитически ускоряют процессы взаимодействия между ингредиентами лекарственной формы. Действие света приходится учитывать как при изготовлении, так и при хранении лекарственных средств. Так, по рецепту

Rp.: Aminasini 0,25 Natrii chloridi 1,44

Aguae purificatae 240 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

прописанный раствор на свету и под влиянием кислорода воздуха краснеет. Стабилизировать его можно с помощью антиоксидантов, однако врачом они не прописаны, и поэтому лекарственная форма реализации не подлежит.

Для защиты светочувствительных субстанций от воздействия света их рекомендуется реализовывать и хранить в контейнерах из темного (оранжевого) стекла, задерживающего большую часть солнечного света.

Известно, что скорость физических и химических процессов во многом зависит от температуры среды, в которой эти процессы происходит. Особенно значительное изменение скорости химических реакций наблюдается при температуре стерилизации. Например,

Rp.: Novocaini 0,1 Acidi ascorbinici 0,1

Aguae ado injectabilia 10 ml Sterilisetur!

Da. Signa.Внутримышечно.

инъекционный раствор, изготовленный по данной прописи, имеет низкое значение рН, создаваемое кислотой аскорбиновой. При стерилизации интенсивно протекает процесс гидролиза новокаина с образованием диметиламиноэтанола и кислоты парааминобензойной, в результате чего раствор желтеет. На холоде такая реакция протекает медленно.

281

В тех случаях, когда при комнатной температуре сочетание субстанций существенно не изменяется в течение достаточно длительного времени, а при температуре стерилизации оно становится несовместимым, прибегают к приему раздельной стерилизации растворов этих фармацевтических субстанций и смешению отдельных растворов в общий раствор в асептических условиях. Растворы таких субстанций, как аминазин, натрия барбиталa, нитроглицерин, физостигмин, эуфиллин, гексаметилентетрамин и ряд других субстанций не выдерживают термической стерилизации, так как субстанции разлагаются при высокой температуре.

Низкие температуры также могут отрицательно влиять на лекарственные формы. Например, эмульсии при замораживании расслаиваются.

Наряду с физической и физико-химической несовместимостями существуют фармакологическая, фармакокинетическая и метаболическая.

При введении нескольких фармацевтических субстанций в организм одновременно или последовательно возникают взаимодействия между эффектами посредством изменения различных функций организма. В результате разнонаправленного влияния нескольких субстанций на клетки, ткани, органы, функциональные системы и целый организм может отмечаться ослабление желаемого терапевтического эффекта или его полное отсутствие. Это - фармакологическая несовместимость фармацевтических субстанций друг с другом.

Нерастворимость ингредиентов в жидкой среде наиболее часто обусловлена выписыванием раствора фармацевтических субстанций в концентрациях, превышающих их растворимость. Образующиеся грубодисперсные взвеси не позволяют точно дозировать фармацевтические субстанции. По рецепту

Rp.: Sol. Natrii hydrocaronatis 10 % – 100 ml Da. Signa. Для полоскания горла.

натрия гидрокарбонат растворим в воде 1:120 и в данном количестве воды не растворится. По согласованию с врачом можно уменьшить его концентрацию.

В рецепте

Rp.: Tincturae Valerianae 10,0 Cordiamini 5,0 Camphorae 1,0

Misce. Da. Signa. По 10 капель 3 раза в день.

кордиамин - водный раствор. Камфора не растворится в смеси прописанных жидких ингредиентов. Лекарственная форма реализации не подлежит.

Несмешиваемость ингредиентов отмечается при сочетании гид-

рофобных субстанций, например, жирных масел, жидкого парафина,

282

дегтя, вазелина с водными растворами, глицерином. При определенных условиях образуются неоднородные расслаивающиеся смеси.

Некоторые субстанции нельзя сочетать в одной прописи, так как при смешивании они не образуют гомогенных систем.

Много таких сочетаний дает масло касторовое, которое содержит от 80 до 85 % глицеридов кислоты рициноловой. Масло не смешивается с углеводородами, такими как вазелин, парафин. Нефть нафталанская и деготь не смешиваются с водой и спиртом этиловым.

Необходимо помнить, как касторовое масло смешивается со спиртом этиловым (табл. 37).

Таблица 37 - Смешиваемость масла касторового со спиртом этиловым.

В соответствии с рецептом

Rp.: Acidi salicylici Resorcini aa 1,0 Olei Riсini 10,0

Spiritus aethylici 70 % ad 100,0

Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица.

касторовое масло, растворяется только в крепких растворах спирта этилового. В данной лекарственной форме наблюдается расслаивание.

Отсыревание и расплавление сложных порошков происходит в результате того, что смеси фармацевтических субстанций более гигроскопичны по сравнению с гигроскопичностью ингредиентов, а также в результате образования молекулярных соединений или эвтектических смесей (превращение порошков в жидкость).

В аптеке при изготовлении порошков часто приходится встречаться со случаями отсыревания смеси твердых субстанций и потерей сыпучести.

Причинами отсыревания могут быть:

увеличение гигроскопичности смеси (например, чистый хлорид натрия не отсыревает, но с примесью незначительных количеств хлоридов кальция или магния становится гигроскопичным);

образование двойных солей с меньшим содержанием воды (например, при смешивании кристаллического натрия сульфата, содержащего 10 молекул воды, с кристаллическим магния сульфатом (7 молекул воды) получается двойная соль натрия и магния сульфата, содержащая только 4 молекулы воды. 13 молекул воды выделяется);

выделение воды в результате химического взаимодействия ингредиентов прописи.

283

Сведения об образовании отсыревающих и расплавляющихся смесей субстанций приводятся в таблицах фармацевтических несовместимостей.

В справочной литературе имеются сведения о том, что эуфиллин образует отсыревающие смеси с димедролом и кислотой аскорбиновой. Для преодоления несовместимостей эуфиллин заменяют по согласованию с врачом на соответствующее количество теофиллина. Такой порошок не отсыревает в течение 10 дней, даже при относительной влажности воздуха 75-80 %. Так, по рецепту

Rp.: Dibazoli 0,01 Dimedroli 0,03 Ac ascorbinici Euphillini aa 0,1 Amidopirini 0,15

Misce ut fiat pulvis.

Da tales doses N 20. Signa. По 1 порошку 3 раза в день.

Готовят лекарственное средство в соответствии с паспортом № 2 с заменой эуфиллина на теофиллин (1,0 г-0,8 г).

Например, по рецепту

Rp.: Ac. ascorbinici 0,1

Da tales doses N 12

Signa. По 1 порошку 3 раза в день.

порошки не изменяют своих свойств на протяжении 5 суток при хранении в помещении с относительной влажностью воздуха 40-45 %, при большей влажности - отсыревают и темнеют. При реализации порошков следует предупредить пациента о необходимости хранения порошков в сухом месте.

Натрия кофеин-бензоат образует отсыревающие смеси с гексаметилентетрамином. Так, по рецепту

Da tales doses N 30

284

Signa. По 1 порошку 2 раза в день.

рекомендуют замедление отсыревания данной смеси путем упаковки порошков в вощеные капсулы.

Паспорт:

на 10 доз Натрия кофена-бензоата 0,5

Гексаметилентетрамина 2,5 Стрептоцида 2,5 0,55 г № 10

Эвтектические сплавы образуются в результате взаиморастворения нескольких твердых субстанций, обладающих низкой температурой плавления. Температура плавления смеси будет ниже температуры плавления любого из компонентов. По рецепту

Rp.: Mentholi 1,0 Camphorae

Chlorali hydrati aa 1,5

Misce. Da. Signa. Зубные капли.

прописанные фармацевтические субстанции отвешивают в сухой контейнер для реализации, плотно укупоривают и помещают на водяную баню (t = 400C) до полного растворения. Этикетки «Наружное», «Перед употреблением взбалтывать».

Для мазей и линиментов характерны несовместимости, обусловленные, главным образом, несмешиваемостью ингредиентов и окисли- тельно-восстановительными реакциями. По рецепту

Rp: Mentoli

Ac. salicylici aa 1,0 Glycerini

Vaselini aa 20,0

Misce. Da. Signa. Для рук.

глицерин не смешивается с вазелином. При частичной (30 %) замене вазелина ланолином безводным глицерин смешивается с этой смесью в соотношении 1:1.

Лекарственное средства готовят в соответствии с паспортом № 2 с частичной заменой вазелина на безводный ланолин. В выпарительной чашке при нагревании на водяной бане (50-60°С) растворяют ментол в вазелине или в смеси вазелина с ланолином безводным. В ступке растирают салициловую кислоту с раствором ментола в основе, добавляют

285

глицерин. В первом случае мазь расслаивается, во втором - остается однородной. В аптеке на обороте рецепта делают пометку о частичной замене вазелина на безводный ланолин.

Йод несовместим с аммиаком, так как происходит образование нерастворимого и взрывчатого йодистого азота. По рецепту

Rp.: Linimenti ammoniati 25,0 Sol. Iodi spirituosae 5 % 5ml

Misce. Da. Signa. Растирание.

Паспорт:

Масла подсолнечного 18,5

Раствора йода спиртового 5 % 5 мл Общая масса 29,5 г

вконтейнере для реализации масло подсолнечное взбалтывают с кислотой олеиновой и раствором аммиака до образования однородной смеси, затем осторожно по частям добавляют спиртовой раствор йода - смесь обесцвечивается. Лекарственное средство реализации не подлежит. Необходимо рекомендовать врачу выписывать спиртовой раствор йода отдельно.

Всуппозиториях несовместимости встречаются редко. Также как

влиниментах и мазях, они обусловлены в основном несмешиваемостью ингредиентов и окислительно-восстановительными реакциями.

Образование осадков оснований. наблюдают при взаимодействии алкалоидов, слабых оснований в виде солей сильных кислот и щелочи или субстанций щелочной природы. Исключение представляют алкалоиды пуриновой группы, которые устойчивы в щелочной среде, но выпадают в осадок в кислой и слабощелочной среде, например, термопсин и кодеин.

Особенно чувствительны к щелочной среде соли папаверина, наркотина, стрихнина, апоморфина, скополамина, атропина, гоматропина, лобелина, физостигмина. Апоморфин легко разлагается под действием щелочных агентов с изменением окраски лекарственного средства. Так, по рецепту

Rp.: Sol. Glucosi 10 % - 200 ml Papaverini hydrochloridi 0,3 Natrii hydrocarbonatis 6,0 Misce. Da. Signa. Микстура.

восадке образуется основание папаверина. Или, по рецепту

Rp.: Sol. Hexamethylentetramini 2 % - 200 ml

Codeini phosphatis 0,21

Omnoponi 0,12

Papaverini hydrochloridi 0,5

Tinct. Valerianae 6 ml

Aquae purificatae 200 ml

286

Misce. Da. Signa. Микстура.

вследствие основного характера гексаметилентетраамина могут выделиться в осадок основания папаверина и наркотика.

Например, по приведенной прописи

Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 6,0 - 180 ml Aethylmorphini hydrochloridi 0,25 Papaverini hydrochloridi 0,4

Euphyllini 0,5

Misce. Da. Signa. Микстура.

вщелочной среде, создаваемой эуфиллином, выделяются основания этилморфина и папаверина. Эуфиллин следует реализовать отдельно.

Кодеин является сильным основанием. Кодеин нельзя сочетать с алкалоидами, более слабыми основаниями, например дионином, папаверином, дибазолом, промедолом, димедролом, новокаином, дикаином, так как могут выпасть в осадок их плохо растворимые основания, особенно при малом объеме лекарственного средства. Так, по рецепту

Rp.: Sol. Natrii bromidi 3,0 - 200 ml Codeini 0,2

Dimedroli 0,2

Misce. Da. Signa. Микстура.

кодеин как более сильное основание вытесняет основание димедрола. Возможно также выпадение плохо растворимой бромисто-водородной соли димедрола, растворимость которой ухудшается в присутствии бромида натрия. Или, в соответствии с рецептом

Rp.: Sol. Sulfacili-Natrii 30 % - 10 ml Dicaini 0,1

Misce. Da. Signa. Глазные капли.

вщелочной среде, создаваемой натрия сульфацилом, выпадает в осадок основание дикаина. Данные глазные капли реализовать нельзя, кроме того, осадок ядовит.

Сочетание ягодных сиропов с субстанциями, имеющими щелочную реакцию, например нашатырно-анисовыми каплями или натрия гидрокарбонатом, приводит к образованию осадка и изменению цвета раствора. Замена ягодных сиропов на сахарные устраняет данную несовместимость.

Можно также наблюдать образование осадков под действием кислот. Так, при смешивании растворов, солей и слабых кислот (бензойной, салициловой, парааминосалициловой) с более сильными кислотами (хлористоводородной, аскорбиновой) - более сильные образуют осадок. Например, по рецепту

Rp.: Ac. hydrochlorici 4 ml Natrii benzoatis 5,0 Aquae purificatae 200 ml

Misce. Da. Signa. Микстура.

287

выделяется трудно растворимая кислота бензойная (растворимость в воде 1:400). Кислота бензойная раздражает слизистые оболочки, лекарственное средство не может быть реализовано.

Выпадение осадков за счет образования малорастворимых соединений. можно наблюдать при взаимодействии малорастворимых солей с алкалоидами и азотистыми основаниями. При этом образуются сульфаты, бензоаты, салицилаты, кислоты сульфаихтиоловые (из ихтиола), танаты (из настоев дубильных веществ), кислоту глицирризиновую (из настоя корней солодки). Малорастворимые соли образуют алкалоиды и азотистые основания с йодом в растворе калия йодида, натрия, калия и аммония бромида. Бромисто-водородные и йодистоводородные соли многих алкалоидов и азотистых оснований малорастворимы в воде.

Сердечные гликозиды образуют осадки при сочетании их в одной лекарственной форме с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами.

Осадки образуются при сочетании в одной лекарственной форме субстанций кислого и щелочного характера.

Щелочными свойствами обладают субстанции с рН>7,0: сульфацил-натрий, натрия кофеин-бензоат, гексаметилентетраамин, теофиллин, барбитал натрия, грудной эликсир, натрия гидрокарбонат, раствор аммиака, барбитураты (кабарбамил, мединал, натрия этаминал, тиопентал натрия, гексенал), сульфаниламиды (норсульфазол, этазолнатрий), соли пенициллина натриевая и калиевая, растворы солей кальция (глюконат, глицерофосфат).

Кислотными свойствами обладают: кислота ацетилсалициловая, дротаверина, папаверина гидрохлорид и другие соли сильных кислот и слабых оснований (рНа<7). Нейтрализация натриевых солей производных кислоты барбитуровой и сульфаниламидных средств может осуществляться органическими кислотами. Выделяются осадки небольшие белые кристаллические, которые хорошо, равномерно распределяются при взбалтывании. По рецепту

Rp.: Sol. Natrii bromidi 3 % - 100 ml Ac. ascorbinici 1,0

Medinali 2,0

Tincuraet. Valerianae 10 мл Misce. Da. Signa. Микстура.

под влиянием кислоты аскорбиновой выделяется веронал, растворимость которого в воде 1:170. Осадок ядовит. Образование плохо растворимого веронала возможно даже в присутствии очень слабых кислот. Так, возможно образование осадка веронала в присутствии органических кислот, содержащихся в настоях из корня валерьяны или травы пустырника.

Эуфиллин представляет собой двойную соль теофиллина с этилендиамином, легко растворим в воде (1:5) с образованием раствора

288

щелочной реакции за счет гидролиза этилендиамина. При действии кислот образуется осадок теофиллина, растворимость которого в воде

1:127.

При сочетании с кислотами или кислыми агентами солей сульфаниламидов, сульфацила-натрия, натрия этазола, растворимого норсульфазола выделяются осадки соответствующих кислотных форм сульфаниламидов. Например, по рецепту

Rp.: Sol. Sulfacili-Natrii 20 % - 10 ml Acidi ascorbinici 0,1

Misce. Da. Signa. Глазные капли..

глазные капли не могут быть реализованы с осадком.

Образование осадков соединений щелочно-земельных и тяжелых металлов. наблюдаются в жидких лекарственных формах соединений серебра, свинца, цинка и алюминия. Соединения тяжелых металлов могут образовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубильными веществами, солями щелочных и щелочно-земельных металлов, ихтиолом, красителями, ферментами, соединениями галогенов, сердечными гликозидами, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидными средствами.

Катионы кальция, магния могут взаимодействовать с натрия гидрокарбонатом и другими соединениями щелочных металлов, а также с бензоатами и салицилатами, с солями алкалоидов с выделением осадков. При взаимодействии кальция хлорида с грудным эликсиром в осадок выделяется кальциевая соль кислоты глицирризиновой.

Тетрациклины образуют нерастворимые или труднорастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой, кислотой фосфорной и ее солями, солями оксикарбоновых кислот и др.

Коагуляция коллоидных растворов происходит под влиянием электролитов, спирта этилового, сиропа сахарного. Поэтому часто несовместимы прописи, содержащие колларгол или протаргол в сочетании с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических азотистых оснований.

Если к водному раствору ВМС добавить большое количество нейтральных электролитов, произойдет высаливание - ВМС выпадает в осадок. Это связано с тем, что ионы добавляемых нейтральных солей отнимают воду у молекул указанных соединений. Так, по рецепту

Rp.: Sol. Calcii chloridi 5 % - 180 ml

Sol. Polygonii hydropiperis fluidi 20 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовойложке 3 раза в день.

при разбавлении водой появляется муть (смена растворителя), а под влиянием электролита кальция хлорида образуется хлопьевидный смолистого вида осадок высокомолекулярных веществ экстракта горца, прилипающий к стенкам контейнера.

Ихтиол, колларгол, протаргол образуют коллоидные растворы, которые легко коагулируют при добавлении электролитов, водоотни-

289

мающих растворителей, смешивании коллоидных растворов, частицы которых несут противоположные заряды. Например,

Rp.: Sol. Protargoli 2 % - 100 ml Zinci sulfatis 0,5

Misce. Da. Signa. Для спринцеваний.

цинка сульфат в растворе протаргола приводит к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с частиц протаргола. Наблюдается выпадение осадка.

Можно наблюдать расслоение эмульсий при добавлении растворов электролитов. Например, по рецепту

Rp.: Emulsi olei Ricini 200 ml Natrii sulfatis 20,0

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

под влиянием электролита натрия сульфата эмульсия теряет устойчивость и расслаивается при хранении.

Адсорбционные явления в лекарственных средствах могут быть причиной несовместимости алкалоидов, гликозидов, некоторых антибиотиков и других фармацевтических субстанций с активированным углем, глиной белой, растительными порошками и подобными им субстанциями, обладающими адсорбционными свойствами. Это чаще всего, так называемые, скрытые несовместимости, то е с т ь внешне не проявляющиеся, что значительно затрудняет их визуальное обнаружение.

Papaverini hydrochloridi 0,2 Misce, fiat pulvis.

Da tales doses N 12

Signa. По 1 порошку 3 раза в день.

уголь активированный адсорбирует папаверина гидрохлорид. При возможности связаться с врачом можно порекомендовать ему реализовать отдельно уголь и папаверина гидрохлорид. Пациенту необходимо принимать порошки с промежутком в 2 ч.

Изменение цвета лекарственной формы чаще всего происходит в результате процессов окисления-восстановления, реже - в результате образования окрашенных продуктов. Процессы окислениявосстановления происходят в лекарственных формах, содержащих следующие компоненты: калия перманганат, хлорамин Б, резорцин и другие фенолы, растворы адреналина (особенно в щелочной среде), кислоту аскорбиновую, натрия нитрит, водорода пероксид.

В большинстве случаев изменение окраски является признаком глубоких химических превращений фармацевтических субстанций, сопровождающихся утратой терапевтического эффекта. Довольно часто оно связано с окислением органических соединений и образованием хиноидных структур. В соответствии с рецептом

Rp.: Resorcini

290