3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_аптечного_изготовления_лекарственных

Безреагентные методы, в отличие от химических, не оказывают влияния на состав и свойства воды, не ухудшают ее органолептических свойств, обладают более широким бактерицидным действием. К ним относятся кипячение, ультрафиолетовое облучение, использование импульсного электрического разряда, ультразвука, ионизирующего излучения.

Обеззараживание индивидуальных запасов воды осуществляется с помощью пантоцидных, персульфатных, бисульфатпантоцидных таблеток, перекисных соединений в сочетании с солями серебра и меди, йодорганических соединений.

Специальные методы обработки воды включают дезодорацию, дегазацию, умягчение, фторирование, обесфторивание, обезжелезивание, дезактивацию. Дезодорация приводит к удалению посторонних запахов и привкусов. Она осуществляется с помощью озонирования, углевания, хлорирования, аэрации, обработкой перманганатом калия, водорода перокидом. Дегазация направлена на удаление вредных газов и проводится путем аэрации воды. Умягчение воды подразумевает удаление катионов кальция и магния и проводится ионообменным и термическим способами. Опреснение или обессоливание осуществляется дистилляцией, вымораживанием и электрохимическим способом.

Важное значение придается обезжелезиванию воды, которое проводится путем аэрации с последующим отстаиванием, коагулированием, известкованием, катионированием, фильтрацией. В биогеохимических провинциях с повышенным содержанием фтора в воде прибегают к обесфториванию. Освобождение воды от избыточного фтора осуществляется чаще всего путем осаждения.

Вода с повышенным содержанием радиоактивных веществ подвергается дезактивации, то есть удалению радиоактивных веществ отстаиванием, коагулированием, химическими способами.

Вода водопроводная, прошедшая соответствующую водоподготовку, все же содержит достаточное количество солей, которые при дистилляции могут оседать на стенках испарителя и электронагревательных элементах, в результате чего значительно снижается производительность аквадистиллятора и быстрее выходят из строя электронагревательные элементы.

Стадия предварительной очистки питьевой воды предупреждает образование накипи и продлевает срок эксплуатации аквадистилляторов, а освобождение воды от веществ коллоидного характера сводит к минимуму закупорку пор обратноосмотических мембран.

Для предварительной очистки воды в настоящее время применяют также электромагнитную обработку. Под воздействием магнитного поля изменяется характер кристаллизации солей. Вместо плотных осадков на стенках образуются рыхлые; такие же взвеси образуются и в толще воды (шлам). Недостаток такого способа

71

водоподготовки - необходимо ежедневно освобождать аппарат от шлама.

В качестве растворителя в жидких лекарственных формах могут использоваться ароматные воды - средства, содержащие в водном или водно-спиртовом растворе эфирные масла. Изготовление ароматных вод с водяным паром было известно еще в Древнем Египте, однако особую популярность они получили в эпоху арабской фармации, причем арабам, а позднее европейским алхимикам удавалось некоторые эфирные масла отделять от воды. На Руси в XVII в. перегонкой с водой душистых растений занимались в поварнях, на аптекарских огородах и в аптеках. Ароматные воды являлись официнальными лекарственными средствами многих фармакопей, диспенсаториев и мануалов. В Российской фармакопее 1798 г. описано 16 ароматных вод, а в издании 1866 г. - 36 наименований. Постепенно номенклатура их уменьшалась.

Сегодня используют в аптечной практике укропная и мятная ароматные воды. Изготовление ароматных вод проводится в асептических условиях. Для изготовления мятной воды берут 0,05 г масла мятного, а для укропной - 0,44 г масла фенхелевого и энергично смешивают с 1 л воды очищенной стерильной до растворения в течение 1 мин.

Сроки хранения воды укропной - 3 суток, воды мятной в виде фасовки (200 мл) - 30 суток, а в виде полуфабриката по 500 мл и 1000 мл - 15 суток. Ароматные воды дозируют по объему.

Условия получения, сбора и хранения воды очищенной.

Для технологического процесса аптечного изготовления лекарственных форм необходимо большое количество воды очищенной и воды для инъекций. Получение и хранение воды очищенной и воды для инъекций в аптеке производится в соответствии с постановлением № 154 от 01.10.2012 г. «Об утверждении Санитарных норм и правил «Сани- тарно-эпидемиологические требования для аптек» в дистилляционной комнате в асептических условиях на аквадистилляторе. Работает в дистилляционной специально подготовленный персонал, назначенный на получение воды приказом заведующего аптеки.

Ваптеках строго регламентированы:

требования к помещению, в котором получают воду;

подготовка аппаратов и правил их эксплуатации;

условия сбора, хранения воды очищенной и для инъекций;

способы подачи воды на рабочее место фармацевтического работ-

ника;

правила эксплуатации, мойки и дезинфекции трубопроводов из различных материалов, способы обработки стеклянных трубок и сосудов;

72

условия и сроки хранения;

нормы микробиологической чистоты нестерильной воды;

контроль качества воды очищенной и для инъекций.

Вода очищенная и вода для инъекций собирается в специальные сборники или в стерильные стеклянные баллоны. Сборники и баллоны изготавливаются из материалов, устойчивых к моющим и дезинфицирующим средствам, и не влияют на качество воды. Они плотно закрываются стерильными пробками или крышками для защиты воды от попадания механических и микробных загрязнителей и устанавливаются на поддоны или в баллоноопрокидыватели. Сборники и баллоны для воды нужно хранить в отдельном помещений, а при его отсутствии - в плотно закрываемом шкафчике, изготовленном из легко подвергающихся мойке и дезинфекции материалов.

Вода очищенная и вода для инъекций на рабочие места подается через трубопроводы, причем подача воды регулируется таким образом, чтобы воздух не попадал в трубопровод и не образовывал воздушные пробки. После окончания работы вода из трубопровода полностью сливается. Воду можно также подавать на рабочие места в баллонах или сборниках.

Мытье и дезинфекция трубопроводов производится перед сборкой и регулярно в процессе эксплуатации 1 раз в 14 дней. В обязательном порядке обработка трубопроводов осуществляется при неудовлетворительных результатах бактериологических исследований. Для обеззараживания стеклянных и металлических трубопроводов через них пропускается острый пар от автоклава в течение 0,5 ч. Трубопроводы из полимерных материалов и стекла стерилизуют 6 % раствором водорода пероксида в течение 6 ч с последующим промыванием водой очищенной.

Вода для инъекций используется свежеперегнанной, хранится в асептических условиях при температуре 5-20оС, годна к употреблению не более 24 ч. Воду очищенную можно хранить не более 3 суток.

В воде очищенной, используемой для изготовления стерильных растворов сразу же после получения, или используемой после стерилизации для изготовления глазных капель и концентрированных растворов асептическим способом, допускается 10-15 непатогенных микроорганизмов. Содержание кишечной палочки и протея в воде очищенной и других лекарственных формах не допускается.

Технологии получения воды очищенной в аптеках.

Получение воды очищенной методом дистилляции производят в специальных аппаратах - аквадистилляторах. Аквадистилляторы отличаются друг от друга некоторыми особенностями конструкции, производительностью и способом нагрева.

73

Все дистилляторы имеют основные узлы: камеру испарения с нагревательным устройством, конденсатор и сборник. Воду в камере нагревают до кипения, в виде пара она поступает в конденсатор, где опять превращается в жидкость и оттуда стекает в сборник. Все нелетучие примеси воды остаются в испарителе.

В зависимости от способа нагрева аквадистилляторы подразделяют на: ДО - огневой; ДЭВ - электрический с водоподогревом; ДЭВС - электрический с водоподготовителем и сборником.

По конструкции аквадистилляторы бывают периодического и непрерывного действия (циркуляционные). В дистилляторах периодического действия воду очищенную получают отдельными порциями. В циркуляционных дистилляторах вода в камеру испарения поступает непрерывно из водопровода.

Чаще всего в аптеках используют аквадистилляторы непрерывного действия типа ДЭ: ДЭ-1, ДЭ-25.

Дистиллятор ДЭ-1 имеет производительность 4-5 л/ч. Дистиллятор состоит из испарителя с трубчатыми электронагревательными элементами, конденсатора и уравнителя для автоматического наполнения камеры водой. Излишек воды выводится из аппарата по внутренней трубке уравнителя. В корпусе конденсатора предусмотрено отверстие для выхода излишка пара. Это предотвращает повышение давления в аппарате.

При работе с аквадистиллятором требуется соблюдать осторожность. Необходимо, чтобы слив воды из аппарата во время его работы осуществлялся непрерывно. По окончании работы вначале отключают электронагрев, затем прекращают подачу воды в аппарат.

Аквадистиллятор ДЭ-25 имеет производительность 25 л/ч. Аппарат снабжен отражательными экранами для сепарации пара. Сепараторы предотвращают попадание в дистиллят веществ, которые содержатся в исходной воде.

Для изготовления малых объемов воды очищенной рекомендуется использование настольных дистилляторов, например MELAdest®65 фирмы MELAG, позволяющий получать воду очищенную, соответствующую требованиям фармакопеи.

Производительность аппарата 0,7 л/ч; размеры - 23×38 см; мощность – 500 Вт. Основным преимуществом прибора является его малая энергоемкость и производительность, что позволяет использовать дистиллятор для изготовления только нескольких рецептов.

Воду очищенную собирают в сборники:

типа С из нержавеющей стали вместимостью 6, 16, 40, 100 и 200 л. Сборники имеют водомерное стекло и сливной кран;

стеклянные баллоны. Их плотно закрывают крышками с двумя отверстиями: одно для сливной трубки, другое - для хлоркальциевой

74

трубки, в которую помещают кусочек стерильной ваты. Если сборников несколько, их нумеруют.

В соответствии с постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 154 от 01.10.2012 г, воду очищенную получают в асептических условиях в специальных помещениях. Производить в них другие виды работ, не связанных с получением воды, категорически запрещается.

Полученную воду очищенную хранят в асептических условиях не более 3 суток. Ежедневно из каждого баллона воду очищенную подвергают анализу на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция. Один раз в квартал воду направляют в контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа; два раза в квартал - в Центр гигиены, эпидемиологии и общественного здоровья для бактериологического анализа.

Если в аптеке используется большое количество воды очищенной для изготовления лекарственных форм, ее подают на рабочее место фармацевта по трубопроводу.

Для обессоливания (деминерализации) воды применяют ионный обмен, обратный осмос и электродиализ.

Ионный обмен проводят в ионообменных установках, состоящих из колонок, заполненных смолами (полимерами). Принцип данного способа состоит в том, что подвижные ионы Н+ и ОН- полимера обмениваются на катионы и анионы солей.

Промышленностью выпускаются следующие ионообменные смо-

лы:

ионообменные катиониты (КУ-2, КУ-2-8 ч, СК-3), которые способны обменивать свой Н+ на катионы Са2+, Mg2+ и др.;

ионообменные анионы (АВ-17-8 ч, АВ-17-10п), обменивающие свой ОН- на анионы SO2-, Cl- и др.

Контроль качества обессоленной воды проводят по ее электропроводности (чем ниже электропроводность, тем выше качество воды). Сверхчистая вода имеет удельную электропроводность (или

удельную электрическую проводимость) менее 0,5 мк См/см2. Катиониты – смолы с кислой группой (карбоксильной или

сульфоновой). Для их регенерации применяют 5 % раствор кислоты хлористоводородной.

Аниониты – чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдегидом. Для регенерации используют 5 % раствор натрия гидрокарбоната или натрия гидроксида.

Существует два типа колоночных ионообменных аппаратов: с раздельными и со смешанными слоями ионитов. Аппараты 1-го типа состоят из двух последовательно расположенных колонок, первая заполняется катионитами, а вторая - анионитами. Аппараты 2-го типа состоят из одной колонки, заполненной смесью ионообменных смол. Питьевую воду подают в колонки снизу вверх, через слой катионита,

75

затем на слой анионитов, фильтруют от частиц разрушенных ионообменных смол. Вода нагревается в теплообменнике до 80-900С.

Ионообменные смолы могут быть гранулированными, в виде волокон, губчатых смол, жгутов (лент), последовательно перемещающихся через сорбционную ванну, промывочную ванну, затем через бак регенерации и отмывки. Ионообменные волокна изнашиваются медленнее, чем гранулированные. Меньше подвержены разрушению магнитные гранулы.

Ионообменная технология обеспечивает классическое обессоливание воды и является экономной, но имеет и ряд недостатков:

ионообменные смолы требуют периодической регенерации;

при длительном использовании могут стать субстратом для развития микроорганизмов, поэтому требуется периодическая дезинфекция используемых смол.

Прямой осмос - это самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемую мембрану в раствор. Осмотическое давление П>Р солевого раствора.

Обратный осмос - переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического (Р>П). Движущей силой обратного осмоса является разность давлений, определяемая по формуле:

Ри = Р – П,

где Ри - избыточное рабочее давление; Р – давление солевого раствора; П – осмотическое давление.

Мембраны обратного осмоса способны очищать воду от содержащихся в ней различных частиц: коллоидов, микроорганизмов, макромолекул, молекул небольшого размера и ионов, а так же пирогенных веществ.

Для получения сверхчистой воды чаще всего используются сочетания обратного осмоса и ионного обмена. Если обратноосмотическая (ОО) мембрана расположена перед деионизатором, то мембрана задерживает все вещества неионной природы и большинство ионов. После прохождения ОО мембраны вода содержит только 10 % веществ от первоначального содержания. Тем самым ионообменные смолы предохраняются от загрязнения. Установка более экономична. Полученная вода является апирогенной и может использоваться не только для изготовления жидких форм для внутреннего и наружного применения, но и для инъекционных растворов. По такому принципу работают установки фирм Elga LTD (Великобритания), Ciba (Германия).

В аптеках Беларуси воду очищенную чаще всего получают методом дистилляции. Воду очищенную и для инъекций получают на установке АКВА 50 RO.

76

При электролизном методе деминерализации воду помещают в ванну, разделенную на три части селективными ионообменными мембранами. Мембраны, имеющие отрицательный заряд (катиониты), проницаемы для катионов, а имеющие положительный заряд (аниониты) – для анионов. Ионообменные мембраны не собирают ионы, а селективно пропускают их.

Через ванну пропускают постоянный электрический ток, все ионы солей, находящихся в воде, начинают передвигаться к мембранам, имеющий противоположный заряд; катионы – к катоду, анионы – к аноду. Ионы солей, удаленные из камеры обессоливания, концентрируются соответственно в соседних камерах. Остаточное содержание составляет 5-

20 мг/л.

Согласно требованиям Государственной фармакопеи Республики Беларусь вода очищенная должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса. Значение рН - в пределах 5,0-7,0. Сухой остаток не должен превышать 0,001 % (1 мг в 100 мл воды). Вода не должна содержать восстанавливающих веществ (при кипячении в течение 10 мин 100 мл воды с 2 мл кислоты серной разведенной и 1 мл 0,01 М раствора калия перманганата вода должна оставаться окрашенной в розовый цвет), нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, кальция, тяжелых металлов, углерода оксида (IV). Допускается лишь наличие следов аммиака (не более 0,00002 %).

Микробиологическая чистота воды очищенной должна соответствовать требованиям на воду питьевую. Допускается содержание в ней не более 100 микроорганизмов в 1 мл при отсутствии бактерий семейств Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus.

Растворы, применяемые в медицинской практике. Способы обозначения концентрации жидкого лекарственного средства.

Растворы – это жидкие лекарственные формы для внутреннего, наружного и инъекционного применения, представляющие собой свободные дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой. Растворы являются одними из основных жидких лекарственных форм, изготавливаемых в аптеках.

Растворы получают путем растворения одного или нескольких фармацевтических субстанций в соответствующем растворителе. Истинные растворы - это однофазные гомогенные системы, они прозрачны, проходят через ультрафильтры. Растворам присуще свойство обратимости и способности сохранять однородность в течение длительного времени.

В медицинской практике в виде растворов применяют твердые, жидкие и газообразные вещества. В зависимости от природы дисперсионной среды растворы бывают водные и неводные.

77

В водных растворах дисперсионной средой является вода очищенная и ароматные воды. К неводным растворителям относятся вазелиновое и жирные масла, глицерин, спирт этиловый, хлороформ, эфир диэтиловый, диметилсульфоксид, силиконовые жидкости. В соответствии с Государственной фармакопеей Республики Беларусь, если в рецепте (требовании) не обозначен растворитель, готовят водный раствор. Под названием «вода» при отсутствии особых указаний понимают воду очищенную.

Растворы, применяемые в медицинской практике, готовят по массе, объему и массо-объемным методом.

Для водных растворов принят массо-объемный метод изготовления. Сухое вещество берут по массе, а растворитель добавляют до требуемого объема.

При объемном способе изготовления и растворимое вещество, и растворитель берут по объему. Так готовят растворы спирта этилового различной концентрации и стандартные растворы. Неводные растворы на вязких растворителях готовят по массе. В этом случае и фармацевтическую субстанцию, и растворитель отвешивают.

Для обозначения концентрации жидкого лекарственного средства, в том числе раствора, используют процент - это содержание вещества в 100 частях жидкого лекарственного средства. Если жидкое лекарственное средство готовят массо-объемным методом - это содержание вещества в граммах в 100 мл раствора.

Если жидкое лекарственное средство готовят по массе - это содержание вещества в граммах в 100 г жидкого лекарственного средства. Если раствор готовят по объему - это содержание вещества в мл в 100 мл раствора.

Существует несколько способов обозначения концентрации фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в жидких лекарственных средствах, в том числе в растворах, в рецептах (требованиях).

Концентрацию жидкого лекарственного средства выражают в процентах:

a)Rp.: Sol. Natrii bromidi 2% - 200 ml Coffeini-natrii benzoatis 0,5

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 ст. ложке 3 раза в день.

b)Rp.: Sol. Camphorae oleosae 2 % - 50,0

Misce. Da. Signa. Наружное. Для компрессов. c) Rp.: Sol. acidi hydrochlorici 2 % - 200 ml

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 столовой ложке 3 раза вдень во время еды.

Используют раздельное перечисление субстанций и жидкого лекарственного средства:

a) Rp.: Natrii bromidi 4,0 Coffeini-natrii benzoatis 0,5 Aquae purificatae 200 ml

78

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 ст. ложке 3 раза в день.

b)Rp.: Camphorae 1,0 Оlei Helianthi 49,0

Misce. Da. Signa. Наружное. Для компрессов.

c)Rp.: Acidi hydrochlorici 4 ml

Aquae purificatae 196 ml

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 столовой ложке 3 раза вдень во время еды.

Перечисляют субстанции с указанием жидкого лекарственного средства:

a) Rp.: Natrii bromidi 4,0 Coffeini-natrii benzoatis 0,5 Aquae purificatae ad 200 ml

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 ст. ложке 3 раза в день. b) Rp.: Сamphorae 1,0

Olei Helianthi ad 50,0

Misce. Da. Signa. Наружное. Для компрессов. c) Rp.: Acidi hydrochlorici 4 ml

Aquae purificatae ad 200 ml

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 столовой ложке 3 раза вдень во время еды.

Показывают соотношение массы или объема растворяемой субстанции и объема или массы жидкого лекарственного средства:

a) Rp.: Sol. Natrii bromidi ex 4,0-200 ml Coffeini-natrii benzoatis 0,5

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 ст. ложке 3 раза в день.

b)Rp.: Sol. Acidi hydrochlorici ex 4 ml - 200 ml Misce. Da. Signa. Наружное. Для компрессов.

c)Rp.: Sol. Camphorae oleosae ex 1,0 - 50,0

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 столовой ложке 3 раза вдень во время еды.

Концентрацию жидкого лекарственного средства обозначают через соотношение:

a)Rp: Sol. Natrii bromidi 1: 50 - 200 ml Coffeini-natrii benzoatis 0,5

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 ст. ложке 3 раза в день.

b)Rp: Sol. Camphorae oleosae 1: 50 - 50,0

Misce. Da. Signa. Наружное. Для компрессов. c) Rp: Sol. Acidi hydrochlorici 1: 50 - 200 ml

Misce. Da. Signa. Внутреннее. По 1 столовой ложке 3 раза вдень во время еды.

Основные правила изготовления жидких лекарственных средств изложены в главе «Экстемпоральные лекарственные средства» Государственной фармакопеи Республики Беларусь.

79

При изготовлении водных растворов в подставку помещают вначале растворитель, затем - взвешенную фармацевтическую субстанцию. При таком порядке смешивания увеличивается площадь контакта между растворителем и растворяемой субстанцией, что способствует более быстрому растворению. При обратном порядке смешивания возможно прилипание порошков к стенке сосуда. Порядок растворения субстанций зависит от их списка. Вначале в подставку помещают субстанцию списка «А», затем списка «Б», затем «общего» списка.

Растворимость фармацевтических субстанций. Факторы, влияющие на растворимость.

Растворимость - это способность веществ растворяться в воде или других растворителях. Для обозначения растворимости веществ ГФ РБ приняты условные термины, которые имеют смысл в температурном интервале от 15 до 25оС:

Условные термины для обозначения растворимости

Если в рецепте прописаны вещества с различной растворимостью, первыми растворяют труднорастворимые вещества. Кроме того, порядок растворения зависит от физико-химических свойств веществ, прежде всего от растворимости.

Большинство твердых веществ являются кристаллическими веществами. Процесс растворения кристаллического вещества состоит из двух одновременно протекающих процессов: сольватации (гидратации) частиц и разрушения кристаллической решетки.

Для эффективности растворения важно, чтобы силы сцепления между молекулами растворителя и частицами растворяемого вещества были больше сил взаимного притяжения этих частиц между собой. Вода по сравнению с другими растворителями обладает огромной полярностью (самое высокое значение диэлектрической постоянной). Именно

80