3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 135

к пропуску доз. Однако вернемся к упомянутому исследованию. Среди прочего оно показало, что мнение врачей о соблюдаемости режима лечения их больными было неверным в 41% случаев. Медицинские сестры оказались проницательней и ошиблись только в 30% случаев (Paterson, 2000). О роли соблюдаемости режима лечения свидетельствуют также успешные результаты так называемого лечения под медицинским контролем (DOT). В одном исследовании, проведенном в исправительных учреждениях Флориды, было установлено, что через 48 недель лечения под медицинским контролем вирусная нагрузка стала ниже 400 мл-1 у 100% пациентов, тогда как в контрольной группе, в которой прием лекарственных средств не отслеживался, тот же результат был достигнут только в 81% случаев (Fischl, 2001).

Нарушение режима лечения приводит не только к его вирусологической неудаче. Оно влияет и на его иммунологический результат. При изучении данных двух проспективных исследований оказалось, что при соблюдаемости в 100%, 80–99% и 0–79% через год лечения вирусная нагрузка снизилось соответственно на 2,77 log10, 2,33 log10 и 0,67 log10, а число лимфоцитов CD4 возросло соответственно на 179 мкл- 1, 159 мкл-1 или 53 мкл-1 (Mannheimer, 2002).Более того, в результате низкой соблюдаемости режима лечения возрастает риск его клинической неудачи. В испанском исследовании было показано, что при сокращении соблюдаемости на 10% риск смерти возрастает в 4 раза (Garcia, 2002). Это наблюдение подтверждено другими исследованиями (Maher, 1999; Hogg, 2000; Wood, 2004). Установлено также, что при высокой соблюдаемости сокращается частота госпитализаций (Paterson, 2000). Наконец, следует заметить, что плохая соблюдаемость режима лечения способствует повышению риска передачи устойчивых штаммов ВИЧ.

Всем больным необходимо разъяснять принципы развития лекарственной устойчивости. Важно подчеркивать, что ВИЧ приобретает устойчивость к лекарственным средствам быстро и навсегда, и именно этим лечение ВИЧ-инфекции отличается от лечения прочих хронических заболеваний. Наглядные примеры: при сахарном диабете и артериальной гипертонии не случится ничего страшного, если больной забудет принять таблетку (уровень инсулина или артериальное давление можно снизить и на следующий день). Особенность же ВИЧ-инфекции в том, что при ней даже незначительная небрежность способна привести к необратимым последствиям. С каждой новой мутацией устойчивости лечение становится все сложнее, а успеха добиваться все труднее. Об этой исключительной особенности ВИЧ-инфекции должен знать каждый больной. Беседы на эту тему важно время от времени повторять — они должны стать частью стандартного ведения больного. Полезно также поддерживать связь с общественными организациями для ВИЧ-инфицированных, в большинстве из которых проводят лекции и занятия, посвященные соблюдению режима лечения. Некоторые способы повышения соблюдаемости перечислены в рамке «Двенадцать способов повысить соблюдаемость».

Если соблюдаемость не повышается

Двенадцать способов повысить соблюдаемость

Напишите (разборчиво!) план лечения и выдайте его больному, в конце визита еще раз пересмотрите его. В нем должны быть указаны номера телефонов, по которым больной сможет позвонить, если у него возникнут проблемы или вопросы.

План лечения должен устраивать и врача, и больного. Сомнения и острые вопросы обсудите сразу.

У больного должно остаться ощущение, что план лечения выбран не случайно и составлен с учетом его индивидуальных потребностей.

Любые изменения в плане лечения обсуждайте с больным обстоятельно, не спешите, обязательно ответьте на все вопросы.

Объясните больному, почему так важно соблюдать режим лечения. Подобные беседы имеет смысл проводить неоднократно — не только при смене схемы лечения. Они должны стать частью стандартного ведения.

Расскажите больному о возможных побочных эффектах и о том, как их можно облегчить.

Привлекайте на помощь группы поддержки и прочие вспомогательные службы, рассказывайте о них больному.

Обязательно предложите больному обращаться к вам с любыми вопросами по ВААРТ. Скажите, что любую проблему лучше решить вместе с врачом, а не дома в одиночку.

Больной должен знать, что режим терапии следует соблюдать в отношении всех назначенных препаратов (иначе вы рискуете однажды услышать: «В прошлом месяце я перестал принимать большие таблетки!»).

Чтобы составить точное представление о дисциплинированности больного, регистрируйте все выдаваемые рецепты. Любые нарушения следует открыто обсуждать.

136 АРТ в 2005 году

Рассказывайте больному об успехах лечения (сокращении вирусной нагрузки или повышении числа лимфоцитов CD4), это особенно важно в начале лечения.

Будьте бдительны: не пропускайте ранние признаки депрессии и лечите ее.

Некоторым пациентам, невзирая на все наши усилия, не удается лучше соблюдать режим лечения. Принимать это на свой счет или обижаться на пациента, который никак не хочет пользоваться достижениями медицины, не следует. Как бы сложно ни было понять и принять взгляды больного на жизнь и лечение, основой отношений с ним остаются терпимость и понимание. Иногда, особенно после работы с избранными группами больных в условиях научного учреждения, врач теряет представление о повседневной практике. Жесткость в отстаивании принципов современной медицины часто не помогает, а давить на больного нередко и вовсе бесполезно. Что же действительно важно? Важно четко изложить и разъяснить собственные взгляды.

Продолжать ли антиретровирусную терапию, если больной не соблюдает ее режим? Ответить на этот вопрос часто сложно. С одной стороны, лечение способно принести пользу даже тем, кто нарушает его режим. С другой стороны, следует помнить о дороговизне препаратов, которая не позволяет назначать их по первому же требованию. Особенно важно благоразумно распределять препараты в условиях ограниченных ресурсов.

Литература

1.Blower SM, Aschenbach AN, Gershengorn HB, Kahn JO. Predicting the unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Nat Med, 2001, 7:1016-20. http://amedeo.com/lit.php?id=11533704

2.Crepaz N, Hart TA, Marks G. Highly active antiretroviral therapy and sexual risk behavior: a meta-analytic review. JAMA, 2004, 292:22436. http://amedeo.com/p2.php?id=15249572&s=hiv

3.Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S et al. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. AIDS, 2000, 14:415-21. http://amedeo.com/lit.php?id=10770544

4.Desquilbet L, Deveau C, Goujard C et al. Increase in at-risk sexual behaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. AIDS, 2002, 16:2329-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12441806

5.Dornadula G, Zhang H, Van Uitert B et al. Residual HIV-1 RNA in blood plasma of patients taking suppressive HAART. JAMA, 1999, 282:1627-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10553788

6.Finzi D, Blankson J, Siliciano JD et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med, 1999, 5: 512-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10229227

7.Fischl M, Castro J, Monroig R et al. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. Abstract 528, 8th CROI, 2001, Chicago, USA. http://hiv.net/link.php?id=203

8.Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002, Sep 1, 31 Suppl 1:S10-5, discussion S24-5. Review.

9.Freedberg KA, Losina E, Weinstein MC et al. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. N Engl J Med, 2001;344:824-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11248160

10.Friedland GH, Williams A. Attaining higher goals in HIV treatment: the central importance of adherence. AIDS, 1999, 13 Suppl 1: S61-72. http://amedeo.com/lit.php?id=10546786

11.Furtado MR, Callaway DS, Phair JP et al. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. N Engl J Med, 1999, 340:1614-22. http://amedeo.com/lit.php?id=10341273

12.Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A et al. Impact of adherence and HAART on survival in HIV-infected patients. J Acquir Imm Defic Syndr, 2002, 30:105-10. http://amedeo.com/lit.php?id=12048370

13.Gottlieb GS, Nickle DC, Jensen MA et al. Dual HIV-1 infection associated with rapid disease progression. Lancet, 2004, 363:619-22. http://amedeo.com/p2.php?id=14987889&s=hiv

14.Hogg R, Yip B, Chan K. Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women. Abstract TuOrB419, 13th International AIDS Conference, 2000, Durban, South Africa.

15.Hosseinipour M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can antiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis, 2002, 34:1391-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11981736

16.Kulkosky J, Nunnari G, Otero M et al. Intensification and stimulation therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. J Infect Dis, 2002, 186:1403-11. http://amedeo.com/lit.php?id=12404155

17.Lafeuillade A, Khiri H, Chadapaud S, Hittinger G, Halfon P. Persistence of HIV-1 resistance in lymph node mononuclear cell RNA despite effective HAART. AIDS, 2001, 15:1965-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11600824

18.Law MG, Prestage G, Grulich A, Van de Ven P, Kippax S. Modelling the effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. AIDS, 2001, 15:1287-94. http://amedeo.com/lit.php?id=11426074

19.Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Ann Intern Med, 1998, 129:573-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9758579

20.Maher K, Klimas N, Fletcher MA. Disease progression, adherence, and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center. J Acquir Immune Defic Syndr, 1999, 22:358-63. http://amedeo.com/lit.php?id= 10634197

21.Mannheimer S, Friedland G, Matts J et al. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIVinfected persons in clinical trials. Clin Infect Dis, 2002, 34:1115-21. http://amedeo.com/lit.php?id=11915001

22.Murri R, Ammassari A, De Luca A et al. Self-reported nonadherence with antiretroviral drugs predicts persistent condition. HIV Clin Trials, 2001, 2:323-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11590535

23.Nunnari G, Otero M, Dornadula G et al. Residual HIV-1 disease in seminal cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without on-going cellular infections. AIDS, 2002, 16:39-45. http://amedeo.com/lit.php?id=11741161

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 137

24.Paterson DL, Swindells S, Mohr J. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med, 2000, 133:21-30. http://amedeo.com/lit.php?id=10877736

25.Pomerantz RJ. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication. Clin Infect Dis, 2002, 34: 91-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11731950

26.Porco TC, Martin JN, Page-Shafer KA et al. Decline in HIV infectivity following the introduction of highly active antiretroviral therapy. AIDS, 2004, 18:81-8. http://amedeo.com/p2.php?id=15090833&s=hiv

27.Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N et al. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. N Engl J Med, 2000, 342:9219. http://amedeo.com/lit.php?id=10738050

28.Saksena NK, Potter SJ. Reservoirs of HIV-1 in vivo: implications for antiretroviral therapy. AIDS Rev, 2003; 5:3-18. http://amedeo.com/lit.php?id=12875103

29.Schwarze S. Getretener Quark wird breit, nicht stark: Was man von den "AIDS-Skeptikern" wirklich lernen kann. http://hiv.net/2010/news2001/n1219.htm

30.Sethi AK, Celentano DD, Gange SJ, Moore RD, Gallant JE. Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance. Clin Infect Dis, 2003; 37:1112-8. http://amedeo.com/lit.php?id=14523777

31.Sharkey ME, Teo I, Greenough T et al. Persistence of episomal HIV-1 infection intermediates in patients on HAART. Nat Med, 2000, 6:7681. http://amedeo.com/lit.php?id=10613828

32.Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med, 2003; 9:727-728. http://amedeo.com/lit.php?id=12754504

33.Stoll M, Claes C, Schulte E et al. Direct costs for the treatment of HIV-infection in a German cohort after the introduction of HAART. Eur J Med Res, 2002, 7:463-471

34.Stolte IG, Coutinho RA. Risk behaviour and sexually transmitted diseases are on the rise in gay men, but what is happening with HIV? Curr Opin Infect Dis, 2002, 15:37-41. http://amedeo.com/lit.php?id=11964904

35.Strain MC, Gunthard HF, Havlir DV et al. Heterogeneous clearance rates of long-lived lymphocytes infected with HIV: intrinsic stability predicts lifelong persistence. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100:4819-24. http://amedeo.com/lit.php?id=12684537

36.Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002. 29:275-83. http://amedeo.com/lit.php?id=11873077

37.Turner BJ. Adherence to antiretroviral therapy by HIV-infected patients. J Infect Dis, 2002; 185 Suppl 2: S143-51. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12001036

38.Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ et al. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. AIDS, 2000, 14:117-21. http://amedeo.com/lit.php?id=10708281

39.Walsh JC, Horne R, Dalton M. Reasons for non-adherence to ART: patients' perspectives provide evidence of multiple causes. AIDS Care, 2001, 13:709-720. http://amedeo.com/lit.php?id=11720641

40.Wood E, Hogg RS, Yip B et al. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 35:261-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15076240

41.Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med, 1999, 340:1605-13. http://amedeo.com/lit.php?id=10341272

138 АРТ в 2005 году

5. Когда начинать ВААРТ?

К. Хоффман, Ф. Малкахи

«Это самый важный вопрос лечения ВИЧ-инфекции» (А. Фаучи)

Показания к антиретровирусной терапии определяют по данным клинического исследования, числу лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузке. Именно на основании этих трех важнейших показателей врач решает, следует ли начать антиретровирусную терапию или можно ее отложить. На первый взгляд, все предельно просто: чем меньше лимфоцитов CD4 и чем больше вирусная нагрузка, тем выше риск СПИДа (Mellors, 1997; Lyles, 2000) и тем скорее требуется начать лечение.

Но каков в действительности риск прогрессирования ВИЧ-инфекции у конкретного больного? В таблице 5.1 указан риск СПИДа в течение 6 месяцев, определенный в исследовании CASCADE в рамках глубокого анализа собранных до наступления эпохи ВААРТ данных о 3326 пациентах (Phillips, 2004). Диапазон индивидуального риска прогрессирования болезни крайне широк: от 0 до почти 50%. Так, риск СПИДа в ближайшие 6 месяцев у пациента 55 лет с числом лимфоцитов CD4 50 мкл-1 и вирусной нагрузкой 300 000 мл-1 составил 44,8%, а у пациента 25 лет с числом лимфоцитов CD4 500 мкл-1 и вирусной нагрузкой 3000 мл-1 — лишь 0,3%. Это показывает, насколько важны число лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка для определения индивидуального риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и показаний к лечению (в табл. 5.1 представлены примеры сочетания показателей и связанный с ними прогноз).

Таблица 5.1. Предположительный риск СПИДа (в %) в ближайшие 6 месяцев в соответствии с возрастом, вирусной нагрузкой и числом лимфоцитов CD4 (по данным, полученным до наступления эпохи ВААРТ)

ВН = вирусная нагрузка; CD4 = число лимфоцитов CD4. (Источник: Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15090829)

Тем не менее, оптимальный срок начала антиретровирусной терапии остается предметом споров. Необходимо сопоставлять риск СПИДа с риском отдаленных последствий — побочного действия препаратов и лекарственной устойчивости. Учитывая риск этих неблагоприятных последствий и невозможность излечить ВИЧ-инфекцию в обозримом будущем, современные рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции стали менее жесткими. Сегодня большинство врачей отказались от провозглашенного в 1996 году лозунга «Бить ВИЧ раньше и сильнее!», в соответствии с которым лечение рекомендовали начинать как можно раньше. И требование американских рекомендаций 1997 года начинать лечение при вирусной нагрузке 10 000 мл-1, независимо от числа лимфоцитов CD4, тоже сегодня соблюдается все реже (Carpenter, 1997).

Современным врачам следует решать другую основную задачу, а именно применять на практике новый, более щадящий лозунг: «Бороться с ВИЧ максимально эффективно, но только при необходимости!» (Harrington, 2000). По крайней мере, в одном единодушны все международные рекомендации: лечить следует всех пациентов с клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, а также всех пациентов с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1. А вот в отношении больных, у которых число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл-1, однозначного мнения о целесообразности начала ВААРТ нет. В условиях недостатка данных рандомизированных исследований рекомендации опирались на когортные исследования, метаанализы и изучение крупных баз данных. Полученные в них данные не столь надежны, поскольку не учитывают таких важных моментов, как соблюдаемость режима лечения и анамнез антирет-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 139

ровирусной терапии, и относятся к крайне разнородным популяциям пациентов. В связи с этим толковать эти данные можно по-разному, и как раз этим отчасти объясняются существенные расхождения в рекомендациях, которые и показаны в табл. 5.2. В этой таблице объединены показания к началу антиретровирусной терапии из американских, европейских, английских и германо-австрийских рекомендаций.

Таблица 5.2. Показания к началу антиретровирусной терапии из различных рекомендаций

«воздержаться от начала ВААРТ»** (GB) «большинство специалистов не начинают лечение» (GA)

«начать ВААРТ рекомендуется только при ВН > 100 000 мл-1, в остальных случаях начало ВААРТ следует отложить“ (EACS)

CDC = клиническая стадия по классификации Центров контроля и профилактики заболеваний США; ВН = вирусная нагрузка.

*В каждом случае следует учитывать следующие факторы: наличие симптомов, пожелания пациента, ожидаемая соблюдаемость режима лечения, потенциальное побочное действие лекарственных средств, сокращение числа лимфоцитов CD4, уровень вирусной нагрузки и возраст.

**Различий между пациентами, у которых число лимфоцитов CD4 составляет 350–500 мкл-1 и > 500 мкл-1, не устанавливается.

DHHS: Рекомендации по применению антиретровирусных средств у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков Министерства здравоохранения и социальных служб США, 29 октября 2004 г.

http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/adult/archive/AA_102904.html

GA: Германо-Австрийские рекомендации по антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, май 2004 г.

GB: Рекомендации Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ (BHIVA) по лечению ВИЧ-инфицированных взрос-

лых антиретровирусными средствами, июль 2003 г. http://www.bhiva.org/guidelines/2003/hiv/index.html

EACS: Европейские рекомендации по клиническому ведению и лечению ВИЧ-инфицированных взрослых в Ев-

ропе; AIDS 2003; 17:S3-S26, июнь 2003 г.

В нынешних рекомендациях по лечению ВИЧ-инфекции обозначены только основные вехи, в них нет непреложных правил. Некоторые страховые компании пытаются этого не замечать и пользоваться официальными рекомендациями по своему усмотрению, но сегодня вопрос о начале антиретровирусной терапии каждый врач должен решать сам — в каждом случае. Иногда лечение можно начать раньше, чем указано в рекомендациях, а иногда его можно — и даже нужно — отложить. В данном разделе будут рассмотрены данные исследований, посвященных началу антиретровирусной терапии при хронической ВИЧ-инфекции (лечение острой ВИЧ-инфекции рассматривается в отдельной главе).

Практический опыт

Даже когда показания к ВААРТ очевидны, прежде чем ее начать, с больным следует побеседовать, чтобы понять, действительно ли он готов к лечению. Начать ВААРТ легко, а вот соблюдать ее режим изо

140 АРТ в 2005 году

дня в день, месяц за месяцем очень непросто. Часто решение о начале ВААРТ бывает преждевременным. Иногда больные относятся к себе неоправданно жестко либо позволяют другим помыкать собой. Нельзя считать показанием к ВААРТ ни однократное сокращение числа лимфоцитов CD4, ни продолжительный грипп, из-за которого кажется, будто иммунитет ослаблен («Со мной такого никогда не случалось!»), ни весенний авитаминоз, ни новые данные исследований, ни вдохновляющие публикации в прессе («Я столько читал об препарате X!»), ни начало терапии партнером больного.

Выжидать надо столько, сколько потребуется — вот основное правило. Обычно оно выполнимо. Чем лучше осведомленность больного, тем выше соблюдаемость режима терапии и приверженность лечению! Мы советуем готовить больного к ВААРТ на протяжении нескольких встреч. Исключений два: острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции и тяжелый иммунодефицит или СПИД. Однако даже при большинстве СПИД-индикаторных заболеваний сначала следует вылечить острое состояние, а уж потом приступать к ВААРТ, поскольку на фоне лечения пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза или цитомегаловирусной инфекции, могут возникнуть такие сложности, которые лишь неоправданно ограничат возможности выбора антиретровирусных средств в дальнейшем. На сегодня ни одно исследование не доказало, что одновременное начало ВААРТ и лечения оппортунистических инфекций дает какие-либо преимущества.

Если пациент собирается в продолжительный отпуск, лучше отложить ВААРТ до тех пор, пока не появится возможность отслеживать результат лечения и побочные эффекты. С другой стороны, иногда сам пациент находит один повод за другим (проблемы на работе, экзамены, смена работы и так далее), чтобы оттянуть начало лечения. Многие больные боятся СПИДа, но и страх перед ВААРТ — не редкость («Таблетки — это начало конца!»). Иногда страх перед ВААРТ необъясним, а иногда связан с неверным представлением о ней и ее последствиях — больному важно объяснить, что с началом ВААРТ ему не придется каждый день лежать под капельницей или уйти с работы!

Каждому пациенту с самого начала его ведения необходимо рассказывать о ВААРТ. Кроме того, как можно раньше полезно определить, при каких показателях будет начата терапия, чтобы начинать ее только в заранее оговоренной ситуации. По нашему опыту, такой подход находит отклик у пациентов.

Пожилых больных (старше 50 лет) мы обычно начинаем лечить раньше. С возрастом способность иммунной системы к восстановлению существенно снижается (Ledermann, 2002; Grabar, 2004). Еще важнее то, что риск оппортунистических инфекций зависит не только от вирусной нагрузки и числа лимфоцитов CD4, но и от возраста (Phillips, 2004). Это подтверждается и упомянутым выше исследованием CASCADE (табл. 5.1): у больного 25 лет риск СПИДа в течение ближайших 6 месяцев составляет около 10% при числе лимфоцитов CD4 100 мкл-1 и вирусной нагрузке 100 000 мл-1, а вот у больного 55 лет — уже при числе лимфоцитов CD4 150 мкл-1 и вирусной нагрузке всего 30 000 мл-1!

Начало терапии при наличии симптомов ВИЧ-инфекции

Сегодня все согласны, что при наличии клинических проявлений ВИЧ-инфекции антиретровирусная терапия необходима. Безусловно, это относится к пациентам с ВИЧ-инфекцией в стадии C по классификации ВОЗ (СПИД), а также в стадии B (клинические проявления, но не СПИД). В большинстве случаев именно так и следует поступать, однако показания все равно необходимо оценивать в каждом случае. Чтобы не допустить разночтений, поясним: любая оппортунистическая инфекция, свидетельствующая о тяжелом иммунодефиците (цитомегаловирусная инфекция, инфекция, вызванная Mycobacterium aviumintracellulare, токсоплазмоз или пневмоцистная пневмония), любая СПИД-индикаторная злокачественная опухоль, а также лимфогранулематоз (не относится к СПИД-индикаторным заболеваниям) служит показанием к антиретровирусной терапии, особенно в отсутствие специфического лечения (как в случае прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии). Во всех этих случаях безотлагательное начало максимально эффективной ВААРТ — единственно возможный вариант лечения.

В то же время опоясывающий лишай (признак ВИЧ-инфекции в стадии B) появляется и без тяжелого иммунодефицита. Другие причины могут быть и у тромбоцитопении, и у общих симптомов. Еще более яркий пример — туберкулез, который, хотя и отнесен к СПИД-индикаторным заболеваниям и, казалось бы, должен являться обязательным показанием к ВААРТ, не всегда бывает оппортунистической инфекцией. Туберкулез нередко развивается при умеренном иммунодефиците и даже в его отсутствие. По нашему опыту, при туберкулезе у больного с нормальным числом лимфоцитов CD4 ВААРТ целесообразно отложить. Возможность отложить антиретровирусную терапию при туберкулезе легких оговаривается, в частности, в английских рекомендациях по антиретровирусной терапии (http://www.bhiva.org). Об оправданности такой тактики свидетельствует клинический случай, представленный в табл. 5.3.

С другой стороны, некоторые распространенные и сравнительно безвредные заболевания, такие как кандидозный стоматит или волосатая лейкоплакия рта, однозначно указывают на поражение иммунной системы и нередко служат предвестниками тяжелых заболеваний. В подобных случаях больным следует предлагать начать ВААРТ даже при относительно стабильном числе лимфоцитов CD4.

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1

Несомненно, имеющиеся на сегодня данные ясно показывают, что начинать лечение в данной группе пациентов оправдано. Число лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 — тот рубеж, после которого ждать дальнейшего ухудшения функции иммунной системы нельзя, поскольку чем дольше сохраняется столь глубокий иммунодефицит, тем больше возрастает риск серьезных осложнений (Mellors, 1997; Egger, 2002). У больных с числом лимфоцитов CD4 200 мкл-1 и высокой вирусной нагрузкой риск СПИДа в ближайшие 6 месяцев порой выше 10% (Phillips, 2004). Прогрессирования болезни желательно не допускать, поскольку первым же проявлением СПИДа может оказаться тяжелая оппортунистическая инфекция с необратимыми последствиями — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, цитомегаловирусная инфекция или токсоплазменный энцефалит.

Тем не менее, в отношении многих больных, впервые обратившихся в амбулаторную клинику или к частнопрактикующему врачу, такая тактика представляется чрезмерно агрессивной. Как минимум у трети таких больных число лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл-1, однако даже у них терапию не следует начинать в первые же дни — прежде необходимо подготовиться к ВААРТ. Сегодня таким больным мы в первую очередь назначаем профилактику пневмоцистной пневмонии. Первые две недели мы посвящаем диагностическим исследованиям, просвещению и консультированию, а также выявлению психиатрических и социальных проблем. Наконец, особого внимания требует удобство режима терапии — число таблеток и частота их приема. Только после решения всех этих вопросов можно приступать к ВААРТ.

У таких больных риск СПИДа и после начала ВААРТ остается повышенным. И это понятно, ведь при глубоком иммунодефиците иммунной системе требуется больше времени на восстановление, так что в первые месяцы лечения риск СПИДа остается повышенным. Тем не менее, повышен он относительно незначительно. Анализ данных о нелеченных пациентах показал, что частота СПИД-индикаторных заболеваний у начавших лечение пациентов с числом лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1 составляет 8,3%, а при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 — 1,8%. Смертность тоже несколько повышена — в тех же группах она составила 2,9% и 0,7% соответственно (Phillips, 2001).

142 АРТ в 2005 году

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + число лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1

Даже в этой группе пациентов большинство рекомендаций настаивают на более или менее срочном начале ВААРТ, несмотря на невысокий риск СПИДа в ближайшее время. В когортном исследовании MACS изучались образцы замороженной крови, полученной в 1985–1998 годах, а полученные показатели затем сопоставлялись с клиническим течением ВИЧ-инфекции у больных, которым принадлежали эти образцы (Phair, 2002). Оказалось, что в течение года СПИД не развился ни у одного больного с числом лимфоцитов CD4 больше 200 мкл-1 и вирусной нагрузкой ниже 20 000 мл-1. Авторы пришли к выводу, что у таких больных при невысокой вирусной нагрузке с началом терапии можно повременить. Тем не менее, и в этой группе больных важно учитывать индивидуальные факторы. Хочет ли больной начать лечение? Способен ли он соблюдать его режим? При малейших сомнениях лучше подождать. Как быстро сокращалось число лимфоцитов CD4? Если явной тенденции к быстрому сокращению показателя нет, с началом терапии тоже иногда целесообразно не спешить. О результатах когортных исследований, подтверждающих оправданность такой тактики, будет рассказано ниже.

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + число лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1

Во многих рекомендациях число лимфоцитов CD4 350 мкл-1 — важный рубеж. При числе лимфоцитов выше этого уровня обычно предлагается занимать выжидательную позицию. По данным когортного исследования MACS, ни у одного больного с числом лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 и вирусной нагрузкой ниже 60 000 мл-1 СПИД в течение года не развился (Phair, 2002). Таким образом, при таком числе лимфоцитов CD4 тактика проста — ждать.

В 2004 году рекомендации США и Германии в отношении больных с числом лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 несколько изменились. Лечение предлагается отложить при вирусной нагрузке ниже 50 000 мл- 1, однако при высокой вирусной нагрузке оно рекомендуется, хотя и не настоятельно. Наиболее консервативны рекомендации Великобритании — при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 они предлагают воздерживаться от начала терапии.

Хорошо известно, что преимущества начала ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 более 350 мкл-1 удалось доказать только двум исследованиям, хотя подобных изысканий проведено немало. Сторонники раннего начала ВААРТ обычно ссылаются на швейцарское когортное исследование «случай — контроль», которое показало, что начало ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 обладает хотя и небольшим, но статистически значимым клиническим преимуществом (Opravil, 2002). В этом исследовании было набрано две группы участников по 283 человека. В основную группу вошли пациенты с числом лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1, которые начали ВААРТ. В пару каждому из них в контрольную группу был включен участник того же возраста, пола, из той же группы риска ВИЧ-инфекции, с теми же числом лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузкой. Кроме того, пациенты из контрольной группы не должны были получать лечения на протяжении по крайней мере 12 месяцев. Примерно через 3 года риск СПИДа в контрольной группе оказался выше в два с лишним раза. Не будем говорить о некоторых методических недочетах исследования, а только посмотрим внимательнее на новые случаи заболеваний в контрольной группе: 52 случая заболеваний, указывающих на ВИЧ-инфекцию стадии B (по классификации Центров по контролю и профилактике заболеваний), в том числе 10 случаев СПИДа. Неужели волосатая лейкоплакия рта (8 случаев), кандидозный стоматит (10 случаев), опоясывающий лишай (9 случаев), тромбоцитопения (9 случаев) и несколько случаев туберкулеза, пневмонии и кандидозного эзофагита действительно тяжелее побочных эффектов антиретровирусных препаратов? В основной группе за тот же срок ВААРТ прекратили более трети (35%) больных: 51 человек — из-за желудочно-кишечных нарушений, еще 25 человек — из-за нарушений деятельности ЦНС, почек или липодистрофии. Разве это можно назвать клиническим успехом раннего начала ВААРТ? Если учесть побочные эффекты препаратов и связанное с ними ухудшение качества жизни, то, на наш взгляд, польза раннего начала ВААРТ дается слишком высокой ценой.

В другом исследовании, казалось бы оправдывающем раннее начало ВААРТ, было показано, что начало лечения при числе лимфоцитов более 350 мкл-1 приводит к повышению выживаемости (Palella, 2003). Речь идет о серьезном анализе данных в рамках американского когортного исследования HOPS. Больные были распределены по группам на основании исходного числа лимфоцитов CD4. В каждой группе участники либо начинали лечение сразу же, либо только после сокращения числа лимфоцитов CD4 (с переходом в другую группу). Данные об этих участниках затем сопоставляли. Эта простая, но действенная методика исследования позволила избежать важного недостатка большинства когортных исследований, в которых риск определяли лишь в момент начала терапии. В исследовании HOPS, напротив, отсчет времени начинался для всех участников одновременно. Тем не менее, при более пристальном рассмотрении

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 143

даже это исследование вызывает массу вопросов. К примеру, в анализ включались данные не только о пациентах, которые получали ВААРТ, но и о пациентах, получавших упрощенную терапию (одним или двумя антиретровирусными средствами). Первые участники были включены в него еще в 1994 году! Следовательно, можно возразить, что при использовании современных схем ВААРТ таких различий выявлено бы не было. Соблюдаемость и приверженность терапии (см. ниже) тоже в анализе не учитывались. Кроме того, среди больных, начавших лечение позже, преобладали чернокожие и потребители наркотиков, не имеющие медицинской страховки. Однако риск смерти в итоге оказался низким в обеих группах. В группе больных, которые начали ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1, он составил 6,9 на 1000 пациентов в год, а в группе начавших лечение при числе лимфоцитов CD4 200– 350 мкл-1 — 10,0 на 1000 пациентов в год.

По мнению специалистов, этих данных не достаточно, чтобы чаша весов отклонилась в пользу раннего начала лечения (Mocroft, 2004).

Почему же этому вопросу не посвящено ни одно рандомизированное исследование? При работе над данными описанного выше когортного исследования были проведены интересные расчеты (Lane, 2003): чтобы организовать рандомизированное исследование, результаты которого на 80% оправдали бы начало лечения при числе лимфоцитов CD4 больше или меньше 250 мкл-1, разница в смертности между исследуемыми группами должна была бы составить 20%, для чего потребовалось бы зарегистрировать около 650 случаев смерти. Принимая во внимание вероятность смерти 1% в год, в таком исследовании пришлось бы наблюдать либо 65 000 пациентов в течение года, либо 6 500 пациентов в течение 10 лет — совершенно невероятное условие.

Итак, поскольку многочисленные когортные исследования никакой разницы между началом лечения при числе лимфоцитов CD4 в диапазоне 200–350 мкл-1 и более 350 мкл-1 обнаружить не смогли (табл. 5.5), имеющиеся на сегодня данные представляются неубедительными.

Течение болезни после начала лечения

Вопрос об оптимальном сроке начала терапии важен не только потому, что связан с риском смерти и СПИДа, но и по другим причинам. Много раз на основании данных крупных когортных исследований предпринимались попытки доказать, что от срока начала лечения зависят его вирусологический и иммунологический успех. Какие же доводы приводились? Их мы и рассмотрим далее.

Влияют ли исходно низкий уровень лимфоцитов CD4 и высокая вирусная нагрузка на вирусологический эффект лечения?

На первый взгляд, когортными исследованиями неоднократно подтверждено, что вирусологический эффект лечения ниже, если исходный уровень лимфоцитов CD4 был низким, а вирусная нагрузка — высо-

кой (Casado, 1998; Mocroft, 1998; Mocroft, 2000; Miller, 1999; Wit, 1999; Deeks, 1999; Chaisson, 2000; Grabar, 2000; Le Moing, 2002; Yamashita, 2001; Palella, 2003). Метаанализ данных 30 проспективных ис-

следований показал, что исходное число лимфоцитов CD4 является важным фактором, определяющим степень сокращения вирусной нагрузки под действием лечения (Skowron, 2001). Казалось бы, все предельно ясно: чем выше вирусная нагрузка и меньше число лимфоцитов CD4, тем меньшего вирусологического успеха добьется ВААРТ. Именно на эти данные опираются сторонники раннего начала ВААРТ. Однако они забывают о трех очень важных моментах.

Во-первых, упомянутые выводы не подтвердились в двух крупных когортных исследованиях среди пациентов, не получавших ранее антиретровирусных средств (Cozzi-Lepri, 2001; Phillips, 2001). О том же свидетельствуют наши наблюдения: при исходно низком числе лимфоцитов CD4 и высокой вирусной нагрузке вероятность выраженного и стойкого вирусологического эффекта лечения остается высокой даже у нелеченных больных. Таким образом, исходные лабораторные показатели не столь важны при условии, что больной строго соблюдает режим лечения! Даже французское когортное исследование APROCO, в котором различие между больными с анамнезом антиретровирусной терапии и нелеченными пациентами было самым заметным (Le Moing, 2002), показало, что вирусологический успех первой схемы ВААРТ у больных с исходно высокой вирусной нагрузкой если и хуже, то незначительно. То, что предсказательную ценность вирусная нагрузка и число лимфоцитов CD4 имели во всех когортных исследованиях, в которых большинство участников (до 91%) ранее получали НИОТ, прежде всего свидетельствует об одном: у больных, длительно получавших одноили двухкомпонентную антиретровирусную терапию, вирусологический результат ВААРТ может быть хуже. То, что анамнез лечения НИОТ служит фактором риска вирусологической неудачи лечения, продемонстрировано многими когортными исследованиями (Casado, 1998; Deeks, 1999; Chaisson, 2000; Grabar, 2000; Le Moing, 2002). В когортном

144 АРТ в 2005 году

исследовании HOPS отсутствие лечения в анамнезе было решающим фактором успеха терапии — прежде всего, долгосрочного успеха (Holmberg, 2003). Сегодня, к счастью, очень редко встречаются больные, которых приходится переводить с одноили двухкомпонентной терапии на ВААРТ, так что вполне оправдано сосредоточиться на особенностях ВААРТ у нелеченных больных.

Во-вторых, относительный риск вирусологической неудачи лечения часто повышен только при очень тяжелом иммунодефиците (число лимфоцитов CD4 меньше 50–100 мкл-1) или очень высокой вирусной нагрузке (выше 100 000 мл-1). У больных с числом лимфоцитов CD4 больше 200 мкл-1 или вирусной нагрузкой ниже 100 000 мл-1 разницы в вирусологическом эффекте лечения обычно не обнаруживают (см. ниже).

В-третьих, едва ли упомянутые когортные исследования учитывали соблюдаемость режима лечения. Больной, который начал ВААРТ в экстренном порядке при числе лимфоцитов CD4 30 мкл-1 (и который впервые обратился к врачу, когда СПИД либо не за горами, либо уже начался), часто относится к болезни, здоровью и соблюдению режима лечения иначе, чем тот, кто пришел к врачу на ранней стадии ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 было нормальным, и начал ВААРТ, как следует все обдумав. В тех немногих исследованиях, которые учитывали соблюдаемость режима лечения, она имела большую предсказательную ценность (Le Moing, 2002; Wood, 2003; Wood, 2004).

Если учесть все эти моменты, то ответ на вопрос о качестве вирусологического эффекта при неблагоприятных исходных показателях уже не кажется столь простым. Даже при высокой вирусной нагрузке и крайне низком числе лимфоцитов CD4 успешно бороться с ВИЧ-инфекцией можно! Однако для этого должны быть соблюдены следующие условия: препараты необходимо принимать регулярно, а схема лечения должна быть сильнодействующей — данные таких проспективных исследований, как SOLO и M98-863, в которых нелфинавир (относительно слабый ИП) сравнивали с лопинавиром или фосампренавиром, свидетельствуют, что при исходно высокой вирусной нагрузке эффект нелфинавира слабее.

Влияют ли исходно низкий уровень лимфоцитов CD4 и высокая вирусная нагрузка на иммунологический эффект лечения?

На восстановление популяции лимфоцитов CD4 влияют многие факторы: длительность иммунодефицита, возраст больного, размер и степень дегенерации тимуса (см. раздел «Цели и принципы лечения»). Относятся ли к таким факторам исходные число лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка в начале ВААРТ? Как ни странно, когортные исследования показали, что нет (Yamashita, 2001; Pezzotto, 2001; Cozzi-Lepri, 2001). В то же время, эти исследования показали, что число лимфоцитов CD4 возрастает в одинаковой степени, просто при исходно низком показателе итоговый уровень остается ниже. Наш опыт свидетельствует о том же: иммунная система редко полностью восстанавливается, если исходные показатели ее состояния были низкими. Иными словами, чем сильнее повреждена иммунная система, тем ниже вероятность ее восстановления (Garcia, 2004). По данным швейцарского когортного исследования, исходно низкое число лимфоцитов CD4 является безусловным фактором риска неполного иммунологического эффекта терапии (число лимфоцитов CD4 не достигло 500 мкл-1) через 4 года лечения (Kaufmann, 2002). Кроме того, у более 10–15% таких больных наблюдается противоречивый результат ВААРТ: несмотря на блестящий вирусологический успех, число лимфоцитов CD4 остается низким (Piketty, 1998; Renaud, 1999).

Помимо прочего, позднее начало лечения может привести к тому, что специфический иммунитет — против ВИЧ и других возбудителей — так и не восстановится. Многочисленные исследования показали, что качественное восстановление иммунной системы поначалу отстает от количественного (Gochorov, 1998; Tortatjada, 2000; Lederman, 2001; Lange, 2002). Образно говоря, восстановление иммунной системы на-

поминает поле после засухи, в котором трава прорастает быстрее цветов. Но как же клиническое течение болезни сочетается с этими научными данными? Почему СПИД чудесным образом отступает перед повышением числа лимфоцитов CD4? Почему даже при тяжелом иммунодефиците можно спокойно отказаться от профилактики оппортунистических инфекций, если число лимфоцитов превысит 200 мкл-1? Судя по всему, в ближайшее время, противоречия между клиническими наблюдениями и научными данными о динамике восстановления иммунной системы не разрешатся.

Остается ли риск прогрессирования ВИЧ-инфекции высоким, несмотря на ВААРТ, при низком числе лимфоцитов CD4 и высокой вирусной нагрузке?

Почти все исследования демонстрируют явную связь между числом лимфоцитов CD4 в начале ВААРТ и частотой СПИДа и смерти (Hogg, 2000; Grabar, 2000; Cozzi-Lepri, 2001; Kaplan, 2001; Phillips, 2001; Egger, 2002; Kaplan, 2003; Palella, 2003; Sterling, 2003). Высокий риск СПИДа, несмотря на ВААРТ, со-

храняется в первую очередь у больных с крайне низким числом лимфоцитов CD4 (меньше 50 мкл-1)