3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 245

Интерпретация генотипической устойчивости

НИОТ

К некоторым НИОТ (например, ламивудину) и ННИОТ выраженная устойчивость может появиться уже после одиночной мутации (Havlir, 1996; Schuurman, 1995). Поэтому такие препараты следует назначать только в составе высокоактивных схем терапии. Однако мутация устойчивости к ламивудину M184V снижает и способность вируса к репликации (жизнеспособности вируса) на 40-60% (Sharma, 1999; Miller, 2003). Несмотря на раннее появление мутации M184V, через 52 недели монотерапии ламивудином вирусная нагрузка оставалась на 0,5 log10 ниже, чем изначальная (Eron, 1995). При монотерапии ла-

мивудином ухудшение иммунологических и клинических показателей происходит позже, чем при отме-

не лечения (Castagna, 2004).

Эмтрицитабин (FTC) — препарат из группы НИОТ, одобренный в 2003 г. Для него характерен тот же профиль устойчивости, что и для ламивудина. Неудача лечения связана с мутацией M184V (Van der Horst, 2003).

Группа мутаций устойчивости к аналогам тимидина (TAM) включает мутации M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y и K219Q, которые поначалу были описаны при лечении зидовудином (Larder, 1989). Сегодня известно, что они возможны и при лечении ставудином (Loveday,1999). По крайней мере три из этих мутаций приводят к снижению чувствительности к ставудину (Shulman, 2001; Calvez, 2002; Lafeuillade, 2003). Для перечисленных мутаций был предложен и другой термин — NAM (мутации устойчивости к аналогам нуклеозидов), поскольку они вызывают перекрестную устойчивость ко всем другим аналогам нуклеозидов, кроме ламивудина и эмтрицитабина.

Мутантные штаммы, выделенные у пациентов, у которых зидовудин, ламивудин и абакавир не эффективны, обычно имеют измеримую фенотипическую устойчивость. Две мутации TAM приводят к снижению чувствительности к зидовудину в 5,5 раза, три мутации TAM — в 29 раз, а четыре мутации TAM и более — в 100 раз и выше. При снижении чувствительности к абакавиру более чем в 7 раз, этот препарат скорее всего будет бесполезным. Обычно такая ситуация возникает при трех и более TAM в сочетании с мутацией M184V (Harrigan, 2000).

Фенотипическая устойчивость к ставудину или диданозину возникает реже и обычно выражена слабее (Larder, 2001). Клинический порог устойчивости к ставудину ниже технического порога 1,8. Вероятно, то же самое относится и к диданозину (Shulman, 2004). Поскольку в большинстве систем интерпретации устойчивости используются биологические пороговые величины, фенотипическая устойчивость может недооцениваться.

Клинические данные показывают, что тенофовир эффективен даже несмотря на такие мутации NAM как D67, K70R, T215Y/F и K219Q/E. Однако при трех и более NAM, среди которых есть M41L или L210W, вирусологический ответ может снижаться (Antinou, 2003). Мутации M184V (возникает при лечении ламивудином) и L74V (возникает при лечении диданозином) могут нивелировать устойчивость, вызванную ННИОТ-специфичными мутациями L100I и Y181C (Vandamme, 1999).

Мутация M184V приводит к восстановлению чувствительности к зидовудину и ставудину, при условии что имеется не более трех других зидовудинили ставудин-ассоциированных мутаций (Shafer, 1995; Naeger, 2001) В исследовании генотипической и фенотипической устойчивости, включавшем 9000 проб, при сочетании мутаций M41L, L210W и T215Y чувствительность к зидовудину была снижена в 10 раз и более в 79% случаев. Если же им сопутствовала мутация M184V, то десятикратное снижение чувствительности к зидовудину было только в 52% случаев (Larder, 1999a). Мутация M184V также повышает чувствительность к тенофовиру (Miller, 2001). Напротив, сочетание M184V с несколькими NAM или мутациями в положении 65, 74 или 115 снижает чувствительность к диданозину, зальцитабину и абакавиру

(Harrigan, 2000; Lanier, 2001).

Множественная устойчивость (полирезистентность) ко всем НИОТ за исключением ламивудина отмечена при сочетании мутации T69SSX (это мутация T69S плюс вставка двух аминокислот — SS, SG или SA — между положениями 69 и 70) с зидовудин-ассоциированной мутацией (или Q151M) и с другой мутацией множественной устойчивости (V75I, F77L или F116) (Masquelier, 2001).

Мутация множественной устойчивости Q151M приводит к умеренному снижению чувствительности к зидовудину, ставудину, диданозину, зальцитабину и абакавиру (Shafer, 2002a). Она встречается относительно редко, ее распространенность не достигает 5%. Устойчивости к тенофовиру эта мутация не вызывает. В то же время, при вставке T69S устойчивость к тенофовиру возрастает почти в 20 раз (Miller, 2001).

246 Исследование устойчивости ВИЧ

Вставка T69SSX вместе с мутацией M184V, а также мутация Q151M вместе с M184V приводят к снижению способности вируса к репликации на 70% (Miller, 2003).

Мутация L74V возникает при лечении диданозином или абакавиром и приводит к повышению устойчивости к диданозину и зальцитабину в 2-5 раз (Winters, 1997). Снижение чувствительности к абакавиру в 2-3 раза на клиническую эффективность этого препарата не влияет, устойчивость к нему появляется при присоединении других мутаций (Tisdale, 1997).

Мутация K65R возникает при лечении тенофовиром, абакавиром, диданозином или зальцитабином и вызывает умеренную устойчивость к диданозину, абакавиру, зальцитабину, ламивудину, тенофовиру, эмтрицитабину и, возможно, ставудину (Shafer, 2002a; Garcia-Lerma, 2003). Перекрестной устойчивости к зидовудину не возникает (Miller, 2004). По сравнению с другими мутациями мутация K65R встречается очень редко. В крупных клинических испытаниях тенофовира в составе различных схем терапии (содержащих ИП или ННИОТ), мутация K65R возникла менее чем у 5% пациентов. Однако при лечении трехкомпонентными схемами из НИОТ (например, тенофовир + ламивудин + абакавир или тенофовир + ламивудин + диданозин) вирусологическая неудача часто возникала при появлении мутации K65R (Farthing, 2003; Gallant, 2003; Landman, 2003; Jemsek, 2004). Главная причина частой неудачи лечения по-видимому связана с низким генетическим порогом этих схем: появление мутации K65R приводит к утрате чувствительности ко всем трем препаратам.

При лечении схемами, содержащими зидовудин, частота K65R ниже. K65R и мутации TAM представляют собой два антагонистических механизма устойчивости. K65R повышает чувствительность к зидовудину и восстанавливает ее при наличии TAM. И наоборот, TAM снижает устойчивость к тенофовиру, абакавиру, диданозину и зальцитабину, вызванную мутацией K65R (Parikh, 2004).

Как и в случае M184V мутация K65R снижает способность вируса к репликации на 40-50%. При наличии обеих мутаций — K65R и M184V — способность вируса к репликации снижается на 70% (Miller, 2003).

Мутация V75T приводит примерно к пятикратному повышению устойчивости к ставудину, диданозину и зальцитабину, но встречается редко (Lacey, 1994).

В крупных когортных исследованиях измерения чувствительности показали, что почти у 29% пациентов, получавших ранее НИОТ, была повышена чувствительность к ННИОТ (подавляющие концентрации снижены с коэффициентом 0,3-0,6). Снижение чувствительности к зидовудину или ламивудину сопровождалось повышением чувствительности к ННИОТ (Whitcomb, 2000). Однако эти данные на тактику лечения пока не повлияли.

ННИОТ

Даже одной мутации может быть достаточно для развития выраженной устойчивости к одному или более ННИОТ. Относительно частая мутация K103N приводит к повышению устойчивости ко всем ННИОТ в 20-30 раз (Petropolus, 2000). Поэтому дальнейшее применение ННИОТ при этой мутации не рекомендуется.

Мутация V106A увеличивает устойчивость к невирапину в 30 раз и вызывает умеренную устойчивость к эфавирензу. Мутация V106M чаще встречается у вирусов подтипа C. Мутация V106M приводит к высокой степени устойчивости не только к невирапину, но и эфавирензу (Grossman, 2004).

Мутации A98G (чаще встречается у вирусов подтипа C), K101E и V108 вызывают небольшую устойчивость ко всем имеющимся на сегодняшний день ННИОТ. Мутация L101I вызывает умеренную устойчивость к эфавирензу и делавирдину и небольшую устойчивость к невирапину. Мутация Y181C/I повышает устойчивость к невирапину в 30 раз, довольно быстро развивается и устойчивость к эфавирензу. Мутация G190A связана с высокой устойчивостью к невирапину и умеренной к эфавирензу и делавирдину. Мутации G190S и Y188C/L/H вызывают высокую устойчивость к невирапину и эфавирензу (Shafer, 2002b; De Mendoza, 2002).

ИП

Мутаций, возникающих при лечении ингибиторами протеазы, очень много. Несмотря на высокую перекрестную устойчивость к саквинавиру, нелфинавиру, индинавиру и ритонавиру, первичные мутации относительно специфичны к отдельным препаратам. Поэтому, при ранней замене одного ИП на другой (т.е. до накопления нескольких мутаций) новая схема может быть эффективной.

Мутации в положениях 10, 20, 36, 63, 71, 77 и 93 сами по себе не вызывают устойчивости, но компенсируют снижение активности вирусной протеазы, вызванное первичными мутациями (Nijhuis, 1999).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 247

Типичное для нелфинавира сочетание первичной мутации D30N со вторичными приводит лишь к слабой перекрестной устойчивости к другим ИП (Larder, 1999a). Вирусологическая неудача лечения нелфинавиром возможна также при появлении мутации L90M (Craig, 1999). У вирусов подтипа B лечение нелфинавиром обычно приводит к появлению мутаций D30N или M46I плюс N88S. У вирусов подтипов C, G и AE чаще встречаются мутации L90M и I84V. Причина таких различий в механизмах устойчивости связана с частотой природного полиморфизма: если у вирусов подтипа B полиморфизм M36I встречается только у 30% штаммов, то у вирусов других подтипов — у 70-100% штаммов (Gomes, 2002; Grossman, 2004; Sugiura, 2002; Hackett, 2003).

Сравнение способности к репликации у вирусов с одной мутацией протеазы (D30N или L90M) и у дикого штамма вируса показало, что возникающая на фоне нелфинавира мутация D30N значительно снижает способность вируса к репликации. Мутация L90M, возникающая на фоне саквинавира, приводит лишь к небольшому снижению способности вируса к репликации, которое может компенсироваться часто встречающейся мутацией L63P. В то же время, при мутации D30N мутация L63P компенсаторную способность в отношении репликации вируса почти не проявляет (Martines, 1999).

Мутация G48V возникает в основном на фоне саквинавира и повышает устойчивость к этому препарату в 10 раз. Если она сочетается с мутацией L90M, устойчивость к саквинавиру может возрастать в 100 раз и более (Jakobson, 1995). Однако для снижения эффективности саквинавира, усиленного ритонавиром, обычно требуется наличие 4 из следующих мутаций: L10I/R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77A, V82A, I84V и L90M (Valer, 2002).

Мутации V82A(/T/F/S) возникают в основном на фоне индинавира и ритонавира, и в сочетании с другими мутациями приводят к перекрестной устойчивости к остальным ИП (Shafer, 2002c).

Мутации M46I/L63P/V82T/I84V и L10R/M46I/L63P/V82T/I84V, которые часто возникают на фоне инди-

навира, не снижают жизнеспособности вируса по сравнению с диким штаммом.

Устойчивость к ампренавиру и фосампренавиру отличается от устойчивости к другим ИП. При неудаче лечения ампренавиром или фосампренавиром, не усиленными ритонавиром, чаще всего обнаруживаются следующие мутации: I54L/M, I50V или V32I плюс I47V — нередко вместе с мутацией M46I. В небольшом исследовании выделенные штаммы с этими мутациями были полностью чувствительны к саквина-

виру и лопинавиру (Chapman, 2004; Ross, 2003).

В исследованиях фосампренавира, усиленного ритонавиром в составе схем первого ряда, специфических мутаций устойчивости к ИП на сегодняшний день не обнаружено (DeJesus, 2004).

При наличии мутации I84V (вместе с другими мутациями) можно ожидать утрату чувствительности к ампренавиру, фосампренавиру и всем остальным ИП (Snowden, 2000; Schmidt, 2000; Kempf, 2001; Maguire, 2002; MacManus, 2003). Авторы небольшого исследования, в которое вошли 49 пациентов, получавших ИП и перешедших на усиленный ритонавиром ампренавир, разработали алгоритм, включавший также мутации устойчивости в положениях 35, 41, 63 и 82 (Marcelin, 2003).

Специфических для лопинавира мутаций пока не описано. Однако чувствительность к нему у пациентов, получавших ИП, снижается при наличии любых из следующих мутаций: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M (Kempf 2000, Kempf 2001). Пять и менее мутаций приводят к повышению ПК50 в среднем в 2,7 раза, 6-7 мутаций — в 13,5 раза, а 8 и более мутаций — в 44 раза. Хорошая активность препарата обусловлена тем, что в комбинации с ритонавиром лопинавир достигает высокой концентрации в крови — на протяжении всего интервала между дозами она более чем в 30 раз превышает ЭК50 (эффективную концентрацию) для дикого штамма вируса (Prado, 2002).

В исследованиях усиленного лопинавира в составе схем первого ряда первичных мутаций устойчивости

кИП к настоящему времени не обнаружено. Опубликовано очень мало случаев первичной устойчивости

клопинавиру. У одного пациента вирусологическая неудача была обусловлена мутацией V82A с дальнейшим присоединением мутаций V32I, M46M/I и I47A. Фенотипирование показало высокую степень устойчивости к лопинавиру. Чувствительность к другим ИП, особенно саквинавиру, при этом не страдала (Parkin, 2004). Во втором случае при некотором исходном полиморфизме (M36I, L63P и I93L) были обнаружены мутации 54V и V82A с последующим присоединением мутации L33F (Conradie, 2004).

Недавно разработанный алгоритм предсказания устойчивости к лопинавиру также включает мутации в новых положениях аминокислот. У вирусов с любыми 7 мутациями из L10F/I, K20I/M, M46I/L, G48V, I50V, I54A/M/S/T/V, L63T, V82A/F/S, G16E, V32I, L33F, E34Q, K43T, I47V, G48M/V, Q58E, G73T, T74S и L89I/M ПК50 повышена примерно в 10 раз. На фенотипическую устойчивость особенно влияют мутации в положениях 50, 54 и 82 (Parkin, 2003).

248 Исследование устойчивости ВИЧ

Коллектив из Германии недавно описал восстановление чувствительности даже при наличии 5-10 мутаций устойчивости к ИП, которые обычно обусловливают широкую перекрестную устойчивость к ИП. Мутация L76V, которая обычно возникает на фоне лопинавира и, редко, ампренавира, связана с высокой степенью устойчивости к лопинавиру, ампренавиру и фосампренавиру, но может приводить к восстановлению чувствительности к атазанавиру и саквинавиру (Müller, 2004).

Профиль устойчивости к атазанавиру (азапептидному ИП) отличается от устойчивости к другим ИП. У пациентов, которые не получали ранее ИП, при неудаче терапии атазанавиром в основном выявлена мутация I50L, нередко в сочетании с мутацией A71V. С одной стороны, I50L приводит к утрате чувствительности к атазанавиру; с другой — к повышению чувствительности ко всем остальным имеющимся на сегодня ИП. У пациентов, которые получали ИП ранее, мутация I50L возникла только в трети случаев,

когда атазанавир оказался неэффективным (Colonno, 2002; Colonno, 2003; Colonno, 2004).

У пациентов, получавших ИП, возможна частичная перекрестная устойчивость к атазанавиру (Snell, 2003). Накопление таких мутаций устойчивости к ИП как L10I/V/F, K20R/M/I, L24I, L33I/F/V, M36I/L/V, M46I/L, M48V, I54V/L, L63P, A71V/T/I, G73C/S/T/A, V82A/F/S/T, L90M и особенно I84V приводит к ут-

рате чувствительности к атазанавиру.

Для атазанавира, не усиленного ритонавиром, порог устойчивости обычно составляет 3-4 мутации устойчивости к ИП; для атазанавира усиленного ритонавиром, для развития устойчивости скорее всего по-

требуется 6 и более мутаций (Colonno, 2004; Johnson, 2004).

Ингибиторы слияния

В этом разделе рассматривается устойчивость к энфувиртиду. Утрата активности этого препарата обычно сочетается с мутациями в положениях 36-45 в регионе HR1 (гептамер 1) гликопротеида gp41, и чаще всего с заменами в положениях 36, 38, 40, 42, 43 и 45 (например G36D/E/S, 38A/M/E, Q40H/K/P/R/T, N42T/D/S, N43D/K или L45M/L). Дополнительные мутации гена gp41, содержащего 351 кодон, обнару-

жены в положениях 72, 90 и 113 (Sista, 2004; Monachetti, 2004; Loutfy, 2004). В небольшом исследова-

нии у 6 из 17 пациентов с вирусологической неудачей лечения обнаружена вторичная мутация S138A в регионе HR2 gp41 — в основном в комбинации с мутацией в положении 43 региона HR1 и рядом изменений последовательности HR2 в местах полиморфизма (Xu, 2004).

Способность к репликации при наличии HR1-мутации по сравнению с диким штаммом вируса заметно снижена. В порядке убывания способности к репликации расположение следующее: дикий штамм > N42T > V38A > N42T, N43K ≈ N42T, N43S > V38A, N42D ≈ V38A, N42T (Lu, 2004).

Новые препараты

В этом разделе рассмотрена устойчивость к некоторым новым антиретровирусным препаратам.

TMC125 — ННИОТ второго поколения, активен и против дикого штамма вируса, и против штаммов с такими мутациями устойчивости к ННИОТ как L100I, K103N, Y188L и G190A/S. У 12 из 16 пациентов, у которых прежние схемы на основе эфавиренза или невирапина потерпели неудачу, через 7 сут лечения TMC125 вирусная нагрузка снизилась более чем на 0,5 log10 (Gazzard, 2002). Исследова-

ния in vitro показали, что устойчивость к TMC125 развивается значительно медленнее, чем к эфавирензу и невирапину. Высокая степень устойчивости к TMC125 возникла через 5 пассажей in vitro. Преобладающая популяция вируса содержала мутации гена обратной транскриптазы V179F (новый вариант в этом положении) и Y181C. Вторичные мутации — E138K, Y188H и M230L (Brillant, 2004).

Каправирин (AG1549) — представитель второго поколения ННИОТ. Этот препарат сохраняет активность даже при классических мутациях устойчивости к ННИОТ, таких как Y181C, при которой утрачивается чувствительность к невирапину и делавирдину, и при мутации K103N, приводящей к устойчивости ко всем существующим ННИОТ (Dezube, 1999; Potts, 1999).

Типранавир (TPV) — первый непептидный ингибитор протеазы, активный против штаммов с множественными мутациями устойчивости к ИП. При исследовании фенотипической устойчивости 90% штаммов с высокой устойчивостью к ритонавиру, саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру были чувствительны к типранавиру (Larder, 2000). В исследовании, в которое вошел 41 пациент, получавший не менее двух ИП, комбинация типранавира с ритонавиром была эффективной на протяжении 48 недель у 35 пациентов. Только у 1 пациента устойчивость к типранавиру повысилась более чем в 10 раз. Число и тип ИП-ассоциированных мутаций на момент начала лечения типранавиром/ритонавиром не влияли на вирусологический ответ. В четырех штаммах из шести с пониженной чувствительностью были обнаружены точечные мутации V82T и L33 (I, F, или V) (Schwartz, 2002).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 249

Хотя показано, что типранавир сохраняет активность при наличии до 20-25 мутаций устойчивости к ИП, можно ожидать снижение чувствительности к нему при наличии трех и более мутаций PRAM (аббревиатура от англ. protease inhibitor-resistance associated mutations — мутации, связанные с ус-

тойчивостью к ингибиторам протеазы), известных также под названием UPAM (универсальные мутации устойчивости к ИП) (Cooper, 2003). К PRAM относятся следующие мутации: L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V и L90M. Однако у пациентов с тремя и более PRAM через 2 недели лечения усиленным типранавиром в сочетании с пересмотренными препаратами наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 1,2 log10, а при лечении усиленным ампренавиром, саквинавиром или лопинавиром в

сочетании с такими же препаратами всего на 0,2-0,4 log10 (Mayers, 2004). Четырнадцать процентов

пациентов получали дополнительно энфувиртид. В объединенном анализе 291 пациента в третьей фазе II-испытаний мутации V82T, V82F и V82L (но не L90M и V82A) были связаны с устойчивостью к типранавиру. Мутации D30N, I50V и N88D были связаны с повышенной чувствительностью к тип-

ранавиру (Kohlbrenner, 2004).

Выводы

Исследование устойчивости ВИЧ способствует улучшению результатов антиретровирусной терапии. Фармако-экономические исследования показали, что эти исследования себя окупают (Corzillius, 2004).

Уже в течение нескольких лет определение устойчивости рекомендовано национальными и международ-

ными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции (Arastéh, 2004; Hirsch, 2003; US Department of Health and Human Services, 2004; EuroGuidelines Group for HIV Resistance, 2001). После некоторого промедле-

ния анализ устойчивости в ряде стран стал оплачиваться медицинским страхованием.

Сегодня и генотипические, и фенотипические исследования показывают высокую воспроизводимость результатов независимо от используемого метода. Однако интерпретация профилей устойчивости остается сложной задачей, требующей постоянного обновления данных. Важнейшее условие эффективного использования фенотипических исследований — определение клинических пороговых величин.

Даже при том, что неудача лечения требует анализа всех возможных причин — несоблюдения режима терапии, изменения метаболизма препаратов и их низкой концентрации в крови — оценка чувствительности к препаратам имеет большое значение в антиретровирусной терапии.

Наконец, необходимо подчеркнуть, что даже при правильно интерпретированных результатах исследования устойчивости только опытный специалист по лечению ВИЧ-инфекции должен начинать, прекращать или изменять антиретровирусную терапию, исходя из конкретной клинической ситуации и психосоциальных условий.

250 Исследование устойчивости ВИЧ

Мутации лекарственной устойчивости ВИЧ

Таблица 1. Мутации устойчивости к НИОТ (с изменениями по материалам Группы исследований устойчивости ANRS - AC 11, октябрь 2004 г., http://hiv.net/link.php?id=138, и Группы исследований мутаций лекарственной устойчивости Общества борьбы со СПИДом США (Johnson, 2004))

TAM = мутации устойчивости к аналогам тимидина

* T69 SSX в сочетании с T215Y/F и другими TAM приводит к высокой степени устойчивости ко всем НИОТ и тенофовиру

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 251

Таблица 2. Мутации устойчивости к ННИОТ (с изменениями по материалам Группы исследований устойчивости ANRS - AC 11, октябрь 2004 г., http://hiv.net/link.php?id=138, и Группы исследований мутаций лекарственной устойчивости Общества борьбы со СПИДом США (Johnson, 2004)).

Мутации, связанные с высокой степенью устойчивости, выделены жирным шрифтом.

Эфавиренз L100l

K101E

K103N(H/S/T)

V106M

V108I (с другими мутациями устойчивости к ННИОТ) Y181C(I)

Y188L(C)

G190S/A (C/E/Q/T/V)

P225H (с другими мутациями устойчивости к ННИОТ)

M230L

Невирапин A98G L100l K101E

K103N (H/S/T) V106A/M

V108I

Y181C/I

Y188C/L/H G190A/S (C/E/Q/T/V)

M230L

Делавирдин A98G

L100l

K101E

K103N/T

V106A/M

Y181C

Y188C/L

M230L

P236L

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 253

Литература

1.Antoniou T, Park-Wyllie L, Tseng AL. Tenofovir: A nucleotide analog for the management of Human Immunodeficiency Virus Infection. Pharmacotherapy 2003; 23:29-43. http://www.medscape.com/viewarticle/448280

2.Arastéh K, Gölz J, Marcus U, et al. Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion (Stand Mai 2004). http://www.rki.de/INFEKT/AIDS_STD/BR_LINIE/BR_LINIE.HTM?ART0405.HTM&1

3.Balotta C, Berlusconi A, Pan A, et al. Virologic and immunologic outcome in recent seroconverters bearing resistance-related mutations treated with NRTI or NRTI plus PI regimens. Abstract 370, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.

4.Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, Neaton JD, Merigan TC. A pilot study of the short-term effects of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing (GART) in patients failing antiretroviral therapy. Abstract LB8, 6th CROI 1999, Chicago, USA.

5.Beerenwinkel N, Däumer M, Oette M, et al. Geno2pheno: estimating phenotypic drug resistance from HIV-1 genotypes. Nucleic Acids Research, 2003, Vol. 31, No. 13 3850-3855. http://nar.oupjournals.org/cgi/content/full/31/13/3850

6.Brillant J, Klumpp K, Swallow S, Cammack N, Heilek-Snyder G. In vitro resistance development for a second-generation NNRTI: TMC125. Antivir Ther. 2004, 9:S20.

7.Calvez V, Costagliola D, Descamps D, et al. Impact of stavudine phenotype and thymidine analogues mutations on viral response to stavudine plus lamivudine in ALTIS 2 ANRS trial. Antivir Ther 2002; 7:211-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12487389

8.Castagna A, Danise A, Carini E et al. E-184V. Pilot study to evaluate immunological response to lamivudine monotherapy vs treatment interruption in failing HIV-1 infected subjects, harbouring the M184V mutation. Abstract WeOrB1286, 15th International AIDS Conference 2004; Bangkok, Thailand. http://www.aids2004.org/

9.Chaix C, Grenier-Sennelier C, Durant J, et al. Economic Evaluation of drug resistance genotyping for the adaptation of treatment in HIVinfected patients in the VIRADAPT study. Abstract 105, 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies 1999, San Diego, CA, USA.

10.Chapman TM, Plosker GL, Perry CM. Fosamprenavir: a review of its use in the management of antiretroviral therapy-naive patients with HIV infection. Drugs. 2004; 64: 2101-24. http://amedeo.com/lit.php?id=15341507

11.Clavel F, Hance AJ. HIV Drug Resistance. N Engl J Med 2004; 350:1023-1035

12.Cohen C, Kessler H, Hunt S, et al. Phenotypic resistance testing significantly improves response to therapy: final analysis of a randomized trial (VIRA 3001). Antiviral Ther 2000, 5 (supl 3): 67. Abstract 84.

13.Colonno RJ, McLaren C and Kelleher T. Pathways to Atazanavir resistance in treatment-experienced patients on Atazanavir ontaining regimens. Abstract/Poster 3.1, 2nd European HIV Drug Resistance Workshop 2004, Rome, Italy.

14.Colonno RJ, Friborg J, Rose RE, et al. Identification of amino acid substitutions correlated with reduced atazanavir susceptibility in patients treated with atazanavir-containing regimens. Antiviral Ther 2002, 7:S4. Abstract 4.

15.Colonno RJ, Rose R, Ciani C, et al. Emerge of resistance and maintenance of susceptibility to other PI is associated with an I50L substitution in HIV protease. Abstract 597, 10th CROI 2003, Boston, USA.

16.Conradie F, Sanne I, Venter W, et al. Failure of lopinavir-ritonavir (Kaletra-)containing regimen in an antiretroviral-naive patient. AIDS 2004, 18:1041-1085.

17.Cooper D, Hall D, Jayaweera D, et al. Baseline phenotypic susceptibility to tipranavir/ritonavir is retained in isolates from patients with multiple protease inhibitor experience (BI 1182.52). Abstract 596, 10th CROI 2003; Boston, USA.

18.Corzillius M, Mühlberger N, Sroczynski G, et al. Cost effectiveness analysis of routine use of genotypic antiretroviral resistance testing after failure of antiretroviral treatment for HIV. Antivir Ther. 2004; 9:27-36. http://amedeo.com/lit.php?id=15040534

19.Craig C, Goddard C, Whittaker L, et al. HIV-1 genotype and phenotype during dual therapy (NV15436 sub-study). Abstract 103, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.

20.De Mendoza C, Gallego O, Soriano V. Mechanisms of resistance to antiviral drugs - clinical implications. AIDS Rev 2002, 4: 64-82. http://amedeo.com/lit.php?id=12152520

21.De Mendoza C, Rodriguez C, Corral A, et al. Evidence for a different transmission efficiency of viruses with distinct drug-resistant genotypes. Abstract 130, XII International HIV Drug Resistance Workshop 2003, Los Cabos, Mexico.

22.De Meyer S, Azijn H, Van Ginderen M, et al. In vitro selection experiments demonstrate an increased genetic barrier to resistance development to TMC114 as compared with currently licensed protease inhibitors. Abstract 5, XI International HIV Drug Resistance Workshop 2002, Seville, Spain.

23.DeJesus E, Ive P, Schurmann D, et al. The Solo Study: Sustained virological response in subjects receiving GW433908/Ritonavir (908/R) with high viral load and low CD4 cell counts at study entry. Poster presentation TuPeB 4503, 15th International AIDS Conference 2004; Bangkok, Thailand. http://www.iasociety.org/ejias/show.asp?abstract_id=2168446/

24.Dezube BJ, Jacobs MS, Leoung G, et al. A second generation non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, AG1549, in patients with HIV-1: a phase I study. Abstract 200, 7th ECCAT 1999, Lisbon, Portugal.

25.Drake JW. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. PNAS 1993, 90:4171-4175. http://amedeo.com/lit.php?id=8387212

26.Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999, 353:2195-99. http://amedeo.com/lit.php?id=10392984

27.Eberle J, Goebel FD, Postel N, et al. Amino acid changes in the HIV-1/gp41 HR1 region associated with ongoing viral replication selected by T-20 (enfuvirtide) therapy. Abstract/Poster 43, 3rd European Conference on Viral Diseases 2004, Regensburg, Germany.

28.Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1995, 333:1662-1669. http://amedeo.com/lit.php?id=7477218

29.EuroGuidelines Group for HIV Resistance. Clinical and laboratory guidelines for the use of HIV-1 drug resistance testing as part of treatment management: recommendations for the European setting. AIDS 2001; 15:309-320. http://amedeo.com/lit.php?id=11273210

30.Farthing C, Khanlou H, Yeh V, et al. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of once daily abacavir (ABC), lamivudine (3TC), and tenofovir DF (TDF) in treatment naïve HIV-infected patients. LB 46, 2nd IAS Meeting 2003, Paris, France.

31.Friend J, Parkin N, Liegler T, et al. Isolated Lopinavir Resistance after virological rebound of a ritonavir/lopinavir-based regimen. AIDS 2004, 18:1965-1970.

32.Gallant JE, Rodriguez A, Weinberg W, et al. Early non-response to tenofovir DF (TDF) + abacavir (ABC) and lamivudine (3TC) in a randomized trial compared to efavirenz (EFV) + ABC and 3TC: ESS30009 unplanned interim analysis. LB H-1722a, 43rd ICAAC, Chicago, USA.

254 Исследование устойчивости ВИЧ

33.Garcia-Lerma JG, MacInnes H, Bennett D, et al. A novel genetic pathway of human immunodeficiency virus type 1 resistance to stavudine mediated by the K65R mutation. J Virol. 2003;77:5685-5693. http://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?pmi=12719561&cid=med

34.Gazzard B, Pozniak A, Arasteh K, et al. TMC125, a next-generation NNRTI, demonstrates high potency after 7 days therapy in treatmentexperienced HIV-1-infected individuals with phenotypic NNRTI resistance. Abstract 4, 9th CROI 2002, Chicago, USA.

35.Gomes P, Diogo I, Goncalves MF, et al. Different pathways to nelfinavir genotypic resistance in HIV-1 subtypes B and G. Abstract 46, 9th CROI 2002; Seattle, Washington.

36.Grant GM, Liegler T, Spotts G, et al. Declining nucleoside reverse transcriptase inhibitor primary resistance in San Francisco, 2000-2002. Abstract 120, XII International HIV Drug Resistance Workshop , 2003, Los Cabos, Mexico.

37.Grossman Z, Istomin V, Averbuch D, et al; Israel AIDS Multi-Center Study Group. Genetic variation at NNRTI resistance-associated positions in patients infected with HIV-1 subtype C. AIDS 2004a; 18: 909-15. http://amedeo.com/lit.php?id=15060438

38.Grossman Z., Paxinos EE,. Averbuch D, et al. Mutation D30N is not preferentially selected by human immunodeficiency virus type 1 subtype C in the development of resistance to nelfinavir. Antimicrob Agents Chemother 2004b; 48:2159-2165. http://amedeo.com/lit.php?id=15155216

39.Hackett J Jr, Swanson P, Drews B, et al. Natural polymorphisms associated with resistance to protease inhibitors in non-subtype B HIV-1 strains. Abstract 814, 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; 2003, Paris, France.

40.Hanna GJ, Balaguera HU, Steger KA, et al. Drug-selected and non-clade B pol genotypes in chronically HIV-1-infected antiretroviral-naive adults: response to antiretroviral therapy. Antiviral Ther. 2001, 6(suppl1):111-112. Abstract 144.

41.Harrigan PR, Stone C, Griffin P, et al. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. J Infect Dis 2000, 181:912-920. http://amedeo.com/lit.php?id=10720512

42.Havlir DV, Gamst A, Eastman S, Richman DD. Nevirapine-resistant HIV: kinetics of replication and estimated prevalence in untreated patients. J Virol 1996, 70:7894-7899. http://amedeo.com/lit.php?id=8892912

43.Hicks C, Eron J, Lennox J, et al. Antiretroviral resistance among patients with primary HIV infection in the southeastern US - impact on treatment outcome. Abstract 502, 10th CROI 2003, Boston, USA.

44.Hirsch MS, Brun-Vezinet F, Clotet B, et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults infected with Human Immunedeficiency Virus type1: Recommendations of an International AIDS Society-US Panel. ClD 2003, 37:113-28. http://amedeo.com/lit.php?id=12830416

45.Jacobsen H, Yasargil K, Winslow DL, et al. Characterization of HIV type 1 mutants with decreased sensitivity to proteinase inhibitor Ro 318959. Virology 1995, 206:527-534. http://amedeo.com/lit.php?id=7831807

46.Jemsek J, Hutcherson P, and E Harper E. Poor virologic responses and early emergence of resistance in treatment naive, HIV-infected patients receiving a once daily triple nucleoside regimen of didanosine, lamivudine, and tenofovir. DF. Abstract 51, 11th CROI 2004, San Francisco, USA. http://64.251.206.31/2004/AbstractSearch/AbstractSearch.aspx

47.Johnson VA, Brun-Vézinet F, Bonaventura C, et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-1. Special contribution - drug resistance mutations in HIV. Top HIV Med. 2004, 12 (4):119-124. http://www.iasusa.org/resistance_mutations/mutations_figures.pdf

48.Kempf D, Xu Y, Brun S, et al. Baseline genotype and phenotype do not predict response to ABT-378/Ritonavir in PI-experienced patients at 24 and 48 weeks. Abstract 731, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.

49.Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypic changes in HIV protease that correlate with reduced susceptibility to the protease inhibitor lopinavir among viral isolates from protease inhibitor-experienced patients. J Virol 2001, 75:7462-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11462018

50.Koh Y, Nakata H, Maeda K, et al. TMC114 (UIC96017): a novel nonpeptidic protease inhibitor potent against multi-PI resistant HIV in vitro. Abstract 553, 10th CROI 2003, Boston, USA.

51.Kohlbrenner V, Hall D, Schapiro J, et al. Development of a tipranavir mutation score: analysis of protease mutations associated with phenotypic drug susceptibility and antiviral response in Phase II clinical trials. Antivir Ther. 2004;9:S143. Abstract 19. http://www.aegis.com/conferences/13thHIVDrugResWkshop/Session_5.pdf

52.Lacey SF, Larder BA. Novel mutation (V75T) in HIV type 1 reverse transcriptase confers resistance to 2',3'-didehydro-2',3'- dideoxythymidine in cell culture. Antimicrob Agents Chemother 1994, 38:1428-1432. http://amedeo.com/lit.php?id=7522429

53.Lafeuillade A, Tardy JC. Stavudine in the face of cross-resistance between HIV-1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors: a review. AIDS Rev 2003, 5:80-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12876897

54.Landman R, Peytavin G, Descamps D, et al. Low genetic barrier to resistance is a possible cause of early virologic failures in once-daily regimen of abacavir, lamivudine, and tenofovir: the tonus study. Abstract 52, 11th CROI 2004, San Francisco, USA. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/52.htm

55.Lanier ER, Kubota M, Yau L, et al. Diverse effects of NRTI-associated mutations on resistance to abacavir, stavudine and zidovudine in the ZORRO trial. Abstract 1761, 41st ICAAC 2001, Chicago, USA. http://hiv.net/link.php?id=27

56.Larder B, de Vroey V, Dehertogh P, et al. Predicting HIV-1 phenotypic resistance from genotype using a large phenotype-genotype relational database. Abstract 106, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.

57.Larder BA, Kemp SD. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science 1989, 246:1155-1158. http://amedeo.com/lit.php?id=2479983

58.Larder BA, Bloor S. Analysis of clinical isolates and site-directed mutants reveals the genetic determinants of didanosine resistance. Antivir Ther 2001, 6:38.

59.Larder B, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000; 14: 1943-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10997398

60.Little SJ, Holle S, Routy JP, et al. Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV. N Engl J Med 2002; 347:385394. http://content.nejm.org/cgi/content/short/347/6/385

61.Loveday C, Devereux H, Huckett L, Johnson M. High prevalence of multiple drug resistance mutations in a UK HIV/AIDS patient population. AIDS 1999, 13: 627-628. http://amedeo.com/lit.php?id=10203393

62.Loutfy MR, Montaner JSG, Raboud JM, et al. Genotypic resistance assay for entire gp-41 sequence with identification of gp-41 polymorphisms in enfuvirtide-na ve patients and new gp-41 mutations in patients failing enfuvirtide. . Abstract WeOrB1292, 15th International AIDS Conference 2004; Bangkok, Thailand. http://www.iasociety.org/ejias/show.asp?abstract_id=2173981

63.Lu J, Sista P, Giguel F, Greenberg M, Kuritzkes DR. Relative replicative fitness of human immunodeficiency virus type 1 mutants resistant to enfuvirtide (T-20). J Virol 2004; 78: 4628-37. http://amedeo.com/lit.php?id=15078945

64.Maguire M, Shortino D, Klein A, et al. Emergence of resistance to protease inhibitor amprenavir in HIV type 1-infected patients: selection of four alternative viral protease genotypes and influence of viral susceptibility to coadministered reverse transcriptase nucleoside inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:731-8. http://aac.asm.org/cgi/content/full/46/3/731?view=full&pmid=11850255