3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 255

65.Marcelin AG, Lamotte C, Delaugerre C, et al. Genotypic inhibitory quotient as predictor of virological response to ritonavir-amprenavir in HIV type 1 protease inhibitor-experienced patients. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 594-600. http://amedeo.com/lit.php?id=12543665

66.Marcelin A, Flandre P, Pavie J, et al. New genotypic score comprising mutations impacting negatively and positively the virological response to didanosine in treatment-experienced patients from the randomized didanosine add on Jaguar study. Antivir Ther. 2004;9:S146.

67.Martinez-Picado J, Savara AV, Sutton L, et al. Replicative fitness of protease inhibitor-resistant mutants of HIV type 1. J Virol 1999, 73:3744-3752. http://amedeo.com/lit.php?id=10196268

68.Masquelier B, Race E, Tamalet C, et al. Genotypic and phenotypic resistance patterns of HIV type 1 variants with insertions or deletions in the reverse transcriptase (RT): multicenter study of patients treated with RT inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:1836-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11353634

69.Mayers D, Leith J, Valdez H, et al. Impact of three or four protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90 on 2 week virological responses to tipranavir, lopinavir, amprenavir and saquinavir all boosted by ritonavir in Phase 2B trial BI 1182.51. Antivir Ther. 2004;9:S163.

70.Meyer PR, Matsuura SE, Schinazi RF, So AG, Scott WA. Differential removal of thymidine nucleotide analogues from blocked DNA chains by HIV reverse transcriptase in the presence of physiological concentrations of 2'-deoxynucleoside triphosphates. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:3465-72. http://amedeo.com/lit.php?id=11083661

71.Miller MD. TAMs and Tenofovir. AIDS Reviews 2004, 6:22-33. http://www.aidsreviews.com/2004/rev01/art_03.html

72.Miller MD, Margot NA, Hertogs K, Larder B, Miller V. Antiviral activity of tenofovir (PMPA) against nucleoside-resistant clinical HIV samples. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20:1025-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11562951

73.Miller MD, White KL, Petropoulos CJ, et al. Decreased replication capacity of HIV-1 clinical isolates containing K65R or M184V RT mutations. Abstract 616, 10th CROI 2003, Boston, USA.

74.Molina JM, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine in treatment-experienced HIV-infected patients: Results from a randomized doubleblind study (AI454-176 Jaguar). Abstract H-447, 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA.

75.Monachetti A, Castagna A, Bagnarelli P. Genetic and Phenotypic Characteristics of Enfuvirtide-resistant HIV-1 Isolates Evolved in vivo after Long-term Treatment. Abstract 660, 11th CROI 2004, San Francisco, USA. http://64.251.206.31/2004/AbstractSearch/AbstractSearch.aspx

76.Mueller SM, Daeumer M, Kaiser R, et al. Susceptibility to saquinavir and atazanavir in highly protease inhibitor (PI) resistant HIV-1 is caused by lopinavir-induced drug resistance mutation L76V. Antiviral Therapy 2004, 9:S44. Abstract 38. http://www.informedhorizons.com/resistance2004/Posters/POSTERS/Walter_teneriffa2004_poster38.pdf

77.Naeger LK, Margot NA, Miller MD. Increased drug susceptibility of HIV-1 reverse transcriptase mutants containing M184V and zidovudineassociated mutations: analysis of enzyme processivity, chain-terminator removal and viral replication. Antivir Ther 2001, 6:115-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11491416

78.Nijhuis M, Schuurman R, de Jong D, et al. Increased fitness of drug resistant HIV-1 protease as a result of acquisition of compensatory mutations during suboptimal therapy. AIDS 1999, 13:2349-59. http://amedeo.com/lit.php?id=10597776

79.Parikh U, Koontz, Sluis-Cremer N, et al. K65R: a multinucleoside resistance mutation of increasing prevalence exhibits bi-directional phenotypic antagonism with TAM. Abstract 54, 11th CROI 2004; San Francisco, California, USA. http://www.retroconference.org/Search_Abstract_2004/AbstractSearch.aspx

80.Parkin NT, Chappey C, Petropoulos CJ. Improving lopinavir genotype algorithm through phenotype correlations: novel mutation patterns and amprenavir cross-resistance. AIDS 2003, 17: 955-962. http://www.medscape.com/viewarticle/452700_print

81.Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, et al. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-1586. http://amedeo.com/lit.php?id=8599114

82.Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. A novel phenotypic drug susceptibility assay for HIV type 1. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:920-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10722492

83.Potts KE, Fujivara T, Sato A, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG1549, a novel hiv-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract 12, 6th CROI 1999, Chicago, USA.

84.Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, et al. Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits lopinavir cross-resistance and reduced replication capacity. AIDS 2002; 16: 1009-17. 52. http://amedeo.com/lit.php?id=11953467

85.Ross L, Parkin L, Chappey C, et al. HIV clinical isolates containing mutations representative of those selected after first line failure with unboosted GW433908 remain sensitive to other protease inhibitors. Abstract 19, XII International HIV Drug Resistance Workshop 2003, Los Cabos, Mexico.

86.Ross L, Lim M, Liao Q, et al. Prevalence of antiretroviral drug resistance and resistance mutations in antiretroviral therapy (ART) naive HIV infected indivuduals. Abstract H-173, 44th ICAAC 2004, Washinton, DC, USA.

87.Schmidt B, Walter H, Marcus U, et al. Cross-resistance to amprenavir in PI-treated patients. Abstract 276, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.

88.Schnell T, Schmidt B, Moschik G, et al. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir, lopinavir, and atazanavir in a panel of clinical samples. AIDS 2003; 17:1258-61. http://amedeo.com/lit.php?id=12819531

89.Schuurman R, Nijhuis M, van Leeuwen R, et al. Rapid changes in HIV type 1 RNA load and appearance of drug-resistant virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). J Infect Dism 1995, 171:1411-1419. http://amedeo.com/lit.php?id=7539472

90.Shulman NS, Winters MA, Shafer RW, et al. Subtile changes in susceptibility to stavudine predict virologic response to stavudine monotherapy after zidovudine treatment. Antiviral Ther 2001, 6(Suppl 1):124. Abstract 124.

91.Sharma PL, Crumpacker CS. Decreased processivity of HIV type 1 reverse transcriptase (RT) containing didanosine-selected mutation Leu74Val: a comparative analysis of RT variants Leu74Val and lamivudine-selected Met184Val. J Virol 1999, 73:8448-56. http://amedeo.com/lit.php?id=10482597

92.Shafer RW, Iversen AK, Winters MA, et al. Drug resistance and heterogeneous long-term virologic responses of HIV type 1-infected subjects to zidovudine and didanosine combination therapy. J Infect Dis 1995, 172:70-78. http://amedeo.com/lit.php?id=7541064

93.Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998-2002a. http://hiv.net/link.php?id=28

94.Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998-2002b. http://hiv.net/link.php?id=29

95.Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998-2002c. http://hiv.net/link.php?id=30

96.Sugiura W, Matsuda Z, Yokomaku Y, et al. Interference between D30N and L90M in selection and development of protease inhibitorresistant human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:708-715. http://amedeo.com/lit.php?id=11850252

97.Snowden W, Shortino D, Klein A, et al. Development of amprenavir resistance in NRTI-experienced patients: alternative mechanisms and correlation with baseline resistance to concomitant NRTIs. Antivir Ther 2000, 5 (Supplement 3):84.

256 Исследование устойчивости ВИЧ

98.Sista PR, Melby T, Davison D, et al. Characterization of determinants of genotypic and phenotypic resistance to enfuvirtide in baseline and on-treatment HIV-1 isolates. AIDS 2004; 18: 1787-94. http://amedeo.com/lit.php?id=15316339

99.Shulman NS, Hughes M, MA Winters MA, et al. d4T virtual phenotype can predict virological response to d4T monotherapy after AZT treatment, but not at the current cutoff. Antiviral Therapy 2004; 9:S132, Abstract 118. http://www.natap.org/2004/HIVDRW/hivdrw_16.htm

100.Tural C, Ruiz L, Holtzer C, et al. Utility of HIV genotyping and clinical expert advice - The Havana trial. Abstract 434, 8th CROI 2001, Chicago, USA.

101.Tisdale M, Alnadaf T, Cousens D. Combination of mutations in HIV type 1 reverse transcriptase required for resistance to the carbocyclic nucleoside 1592U89. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:1094-1098. http://amedeo.com/lit.php?id=9145875

102.US Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. 2004. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/adult/AA_032304.html

103.Valer L, De Mendoza C, De Requena DG, et al. Impact of HIV genotyping and drug levels on the response to salvage therapy with saquinavir/ritonavir. AIDS 2002; 16:1964-6.

104.Van der Horst C, Quinn JB, Hinkle J, et al. Predictors of virologic failure in HIV-infected adults on a stable lamivudine HAART regimen. Abstract H21050, 42nd ICAAC 2003, San Diego, USA.

105.Van de Vijver DAMC, Wensing AMJ, Angarano G, et al, on behalf of the SPREAD Programme. The calculated genetic barrier for drug resistance mutations in six different non-B subtypes and two CRFs in a large European dataset is largely similar to subtype B. Antivir Ther. 2004;9:S98. http://www.aegis.com/conferences/13thHIVDrugResWkshop/87.html

106.Vandamme AM, Van Laethem, de Clercq E. Managing resistance to anti-HIV drugs. Drugs 1999, 57:337-361. http://amedeo.com/lit.php?id=10193687

107.Wensing AMJ, van der Vijver DAMC, Asjo B, et al. Analysis from more than 1600 newly diagnosed patients with HIV from 17 European countries shows that 10 % of the patients carry primary drug resistance: The Catch-study. Abstract LB1, 2nd IAS 2003, Paris, France.

108.Whitcomb J, Deeks S, Huang W, et al. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1- infected patients. Abstract 234, 7th CROI 2000 San Francisco, USA.

109.Wilson JW. Update on antiretroviral drug resistance testing: Combining laboratory technology with patient care. AIDS Read 2003, 13:2538. http://www.medscape.com/viewarticle/448717

110.Winters MA, Shafer RW, Jellinger RA, et al. HIV type 1 reverse transcriptase genotype and drug susceptibility changes in infected individuals receiving dideoxyinosine monotherapy for 1 to 2 years. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:757-762. http://amedeo.com/lit.php?id=9087484

111.Xu L, Pozniak A, Wildfire A, et al. Evolution of HR1 and HR2 Mutations in HIV-1 gp41 Associated with Long-term Enfuvirtide Therapy. Abstract 659, 11th CROI 2004, San Francisco, USA. http://64.251.206.31/2004/AbstractSearch/AbstractSearch.aspx

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 257

10. Беременность и ВИЧ-инфекция

Лечение матери и профилактика у новорожденного

Мехтхилд Вокс-Хаук

С введением антиретровирусной профилактики и планового кесарева сечения перинатальная (вертикальная) передача ВИЧ стала редкостью. В начале 90-х годов в США и Европе частота вертикальной передачи ВИЧ составляла 15-20%, сегодня — почти в десять раз меньше (Connor, 1994; European Collaborative Study, 2001; Marcollet, 2002; Hollwitz, 2004). Послеродовой передачи ВИЧ можно избежать, если мать не будет кормить ребенка грудью.

Лечение ВИЧ-инфекции за это время тоже изменилось. Сегодня беременность больше не служит противопоказанием к АРТ, и у каждой беременной решение о лечении принимают исходя из индивидуальных обстоятельств (Cooper, 2002; CDC, 2005).

В данной главе приводится обзор различных рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции у беременных и по перинатальной медикаментозной профилактике.

При написании главы использованы рекомендации следующих Обществ по борьбе со СПИДом: европейского (Coll, 2002), германского (DAIG) и австрийского (OEAG) (DAIG, 2003), а также рекомендации, действующие в США (CDC, 2005). Подробные и регулярно обновляемые рекомендации США можно найти также на сайте по ВИЧ/СПИДу Государственной службы здравоохранения США: http://hiv.net/link.php?id=190.

Лечение ВИЧ-инфекции у беременных

Начало АРТ во время беременности

Оценку показаний к АРТ и выбор препаратов проводят по тем же принципам, что и у небеременных (см. главу «АРТ 2005»). Поскольку у 10-20% беременных отмечается физиологическое снижение числа лимфоцитов CD4, до начала терапии нужно правильно определить пороговые значения. Согласно герма- но-австрийским рекомендациям и рекомендациям CDC, в отсутствие клинических проявлений ВИЧ-инфекции показаниями к АРТ служат:

число лимфоцитов CD4 менее 200-350 мкл-1;

вирусная нагрузка более 50 000-100 000 мл-1 (измерение методом ПЦР с обратной транскрипцией или методом разветвленной ДНК, версия 3,0).

Перед началом лечения одной из обычных комбинированных схем следует провести исследование на лекарственную устойчивость (см. главу «Исследование устойчивости ВИЧ»).

При составлении плана лечения важно учитывать следующие правила.

1)В схему терапии нужно включить зидовудин (Ретровир™), если исследование устойчивости к нему дало отрицательный результат.

2)В I триместре беременности эфавиренз (Сустива™, Стокрин™) противопоказан из-за риска тератогенного действия.

3)Комбинация диданозина (Видекс™) со ставудином (Зерит™) у беременных не применяется из-за риска тяжелой митохондриопатии (Bristol-Myers, 2001).

Даже если во время беременности будет достигнуто максимальное подавление вирусной активности, это не исключает передачи ВИЧ ребенку. Поэтому даже при успешной АРТ у беременной рекомендуется проводить профилактику перинатальной передачи ВИЧ (см. раздел «Антиретровирусная профилактика вертикальной передачи»).

258 Беременность и ВИЧ-инфекция

Таблица 1. Особенности лечения ВИЧ-инфекции у беременных

Разъяснение риска: только зидовудин одобрен для профилактики перинатальной передачи. Исследование на лекарственную устойчивость ВИЧ.

Эфавиренз (Сустива™) противопоказан в I триместре беременности (тератогенность). Противопоказана гидроксимочевина (тератогенность).

Противопоказано сочетание ставудина с диданозином (Зерит™ + Видекс™) из-за токсичности для митохондрий. Невирапин гепатотоксичен у женщин с числом лимфоцитов CD4 > 250 мкл-1.

Повышена токсичность комбинированной терапии, поэтому необходимо ежемесячно измерять уровень лактата, активность печеночных аминотрансфераз, вирусную нагрузку и число лимфоцитов CD4.

Требуется измерение концентрации препаратов в плазме и при необходимости коррекция доз.

Продолжение АРТ во время беременности

У все большего числа женщин беременность наступает на фоне лечения антиретровирусными препаратами.

Как правило, если беременность диагностируется после первого триместра, АРТ следует продолжать. Перерыв в лечении может привести к росту вирусной нагрузки и нарушениям иммунитета, и как следствие — прогрессированию болезни и ухудшению иммунного статуса матери и плода. Зидовудин в составе комбинированной схемы следует назначать не позднее 32-й недели беременности.

Если беременность диагностируется на первом триместре, женщину следует проинформировать о пользе и риске лечения в этом периоде. При условии тщательного лабораторного контроля и УЗИ АРТ можно продолжать даже в первом триместре, особенно при нарушенном иммунном статусе. На ранних сроках беременности следует избегать препаратов, оказывающих эмбриотоксическое действие (табл. 1).

В остальных случаях — особенно если беременность установлена на самых ранних сроках — во избежание эмбриотоксичности АРТ можно прервать до окончания первого триместра, или 13-й недели беременности. Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы дать однозначные рекомендации для каждого отдельного случая. Принимая решения, нужно учитывать индивидуальные клинические, иммунологические и вирусологические обстоятельства и известные или предполагаемые воздействия на плод. Регулярно обновляемые данные о действии АРВ препаратов у беременных можно найти в интернете на сайте http://hiv.net/link.php?id=189.

Если принимается решение прервать лечение, следует отменить все препараты (НИОТ и ИП) одновременно (и одновременно возобновлять их в дальнейшем) — во избежание развития лекарственной устойчивости.

При отмене схем, содержащих ННИОТ, нужно избегать функциональной монотерапии, обусловленной длительным периодом полувыведения одного из препаратов. Фармакокинетические исследования показывают, что измеримые уровни невирапина сохраняются в крови до трех недель после его отмены. Рекомендуется или продолжать лечение двумя аналогами нуклеозидов в течение некоторого времени после отмены невирапина, или заменить невирапин ИП (усиленным ритонавиром), или продолжать лечение схемой, содержащей ННИОТ.

Комбинированная терапия во время беременности

В специализированной медицинской литературе все чаще обсуждается начало со второго триместра комбинированной терапии у беременных с вирусной нагрузкой в плазме более 1000 мл-1. Комбинированная терапия предлагается пациенткам как «лучшая» профилактика, даже если АРТ не показана женщине по иммунологическим и вирусологическим критериям. Такой подход основан на гипотезе, согласно которой снижение вирусной нагрузки означает снижение риска передачи вируса ребенку.

Кроме того, обсуждается возможность родоразрешения через естественные родовые пути при условии низкой вирусной нагрузки. При вирусной нагрузке менее 1000 мл-1 у женщин, получающих ВААРТ, кесарево сечение не дает преимуществ по сравнению с родоразрешением через естественные родовые пути (Shapiro, 2004). Поэтому в США, Франции, Швейцарии и ряде других европейских стран у женщин с вирусной нагрузкой к моменту родов менее 1000 мл-1 (или не определяемой вирусной нагрузкой), роды ведут через естественные родовые пути, если нет риска акушерских осложнений.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 259

Перерыв в лечении

Женщины, которые прекратили прием АРВ препаратов во время беременности из-за неукротимой рвоты, должны возобновить лечение при первой возможности. В этом случае как и в остальных, нужно соблюдать следующее правило: отменять все препараты одновременно и возобновлять их прием одновременно, и избегать при этом функциональной монотерапии препаратами с длительным периодом полувыведения.

Наблюдение

Каждый месяц нужно определять концентрацию гемоглобина для исключения анемии, обусловленной зидовудином, активность аминотрансфераз для выявления гепатотоксичности и уровень лактата для выявления ранних признаков лактацидоза, а также число лимфоцитов CD4 и вирусную нагрузку. Если схема включает ИП, очень важно тщательно следить за уровнем глюкозы плазмы (Watts, 2004).

Необходимо выявлять и лечить инфекции половых путей. Хламидиоз, трихомоноз и бактериальный вагиноз повышают риск преждевременных родов. Последние, а также преждевременное излитие околоплодных вод и инфекционный амнионит повышают риск передачи ВИЧ.

Особенности лечения ВИЧ-инфекции у беременных

Таблица 2. Антиретровирусные препараты при беременности

В связи с риском эмбриотоксичности и изменениями печеночного метаболизма лечение беременных имеет некоторые особенности (CDC, 2005) (табл. 2). Важно понимать, что определяемая вирусная нагрузка в плазме всегда требует исследования на лекарственную устойчивость. В США, например, устойчивость к зидовудину обнаруживается примерно у 17% беременных (Palumbo, 2001), и прогноз у инфицированных детей в таких случаях неблагоприятный (Итальянский регистр ВИЧ-инфекции у детей, The Italian Register for HIV Infection in Children, 1999).

260 Беременность и ВИЧ-инфекция

Антиретровирусные препараты при беременности

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Аналоги нуклеозидов проникают через плаценту и могут оказывать токсическое действие не только на организм матери, но и плода. Основные побочные эффекты — анемия и, при комбинированной терапии, лактацидоз.

По имеющимся на сегодня данным, часто используемые у беременных аналоги нуклеозидов, такие как зидовудин, ламивудин и ставудин, повышают риск тератогенности не более чем в два раза (Antiretroviral Pregnancy Registry, 2004). Наш опыт ограничен в основном применением зидовудина. Наблюдение более 20 000 детей, получавших АРВ профилактику, не выявило никаких тяжелых побочных эффектов. Анализ смертей 223 детей, умерших в первые пять лет жизни, показал, что причины смерти не были связаны с антиретровирусными препаратами (The Perinatal Safety Review Working Group, 2000). В других исследо-

ваниях не обнаружено повреждений митохондриальной ДНК (Vigano, 2004).

Напротив, в проспективном исследовании Barret и соавт. (2003 г.), в которое вошли 2644 не инфицированных ВИЧ ребенка, чьи матери получали АРТ во время беременности, в 0,26% случаев обнаружены неврологические симптомы со стойкой митохондриальной дисфункцией. Через 24 мес после контакта с комбинацией нуклеозидов сохранялись повышенные уровни лактата и нарушения гемопоэза (Alimenti, 2003; Mofenson, 2004).

В настоящее время описаны тяжелые митохондриопатии как минимум у двух беременных, принимавших комбинацию нуклеозидных аналогов ставудин + диданозин в сочетании с нелфинавиром или невирапином (Sarner, 2002). По этой причине комбинация ставудина с диданозином беременным не рекомендуется (Bristol-Myers, 2001). Гепатотоксичность с гипербилирубинемией была описана при лечении зидовудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом. Одна беременная, получавшая зидовудин, ламивудин и нелфинавир, умерла от острой печеночной недостаточности (Hill, 2001). Тенофовир не оказывал токсичности на материнский организм в экспериментах на животных, но вызывал задержку физического развития в 13% случаев и также небольшое снижение минеральной плотности костей (Tarantal, 2002).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Невирапин, особенно в комбинации с зидовудином, успешно применяется для перинатальной профилактики. После однократного или двукратного приема невирапина для перинатальной профилактики может развиться устойчивость к нему (Jackson, 2000). Описано токсическое поражение печени, в частности в первые 18 недель длинных схем лечения, особенно при числе лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1. Поэтому частый контроль эффективности и побочных эффектов имеет жизненно важное значение. Если от приема невирапина до рождения ребенка проходит менее 2 ч, или если мать не принимала невирапин, его следует дать ребенку сразу после рождения и повторно через 48-72 ч (Stringer, 2003). Эфавиренз в связи с эмбриотоксичностью у макак-резус и человека противопоказан в первом триместре беременности, а на более поздних сроках беременности и у родивших женщин должен применяться только в отсутствие альтернативных препаратов; у небеременных женщин эфавиренз нужно применять только при условии надежной контрацепции (CDC, 2005).

Ингибиторы протеазы

При лечении ингибиторами протеазы (ИП) требуется тщательное наблюдение, особенно на поздних сроках беременности, в связи с риском развития сахарного диабета и гепатотоксичности. В настоящее время наибольший опыт накоплен в отношении нелфинавира (Bryson, 2002). Однако токсические эффекты описаны и в комбинированных схемах (см. выше). Индинавир может вызвать гипербилирубинемию и нефролитиаз; его уровни в плазме могут быть снижены (Kosel, 2003). Как и индинавир, саквинавир беременным нужно назначать с усилением ритонавиром (Acosta, 2004). Уровни ритонавира и лопинавира в плазме во время беременности также снижаются (Scott, 2002; Stek, 2004).

Швейцарская исследовательская группа выдвинула предположение о том, что комбинированная терапия может повышать частоту преждевременных родов и пороков развития. Поскольку ИП плохо проникают через плаценту, обусловленные ими пороки развития маловероятны (Marzolini, 2002), кроме того, тератогенное действие ИП не подтвердилось другими исследованиями. В отношении частоты преждевременных родов получены противоречивые данные: (повышение частоты отмечено в европейском коопериро-

ванном исследовании (European Collaborative Study, 2003) и рядом авторов (Thorne, 2004; Bekerman, 2004), но не отмечено Mandelbrot (2001) и Tuomala (2002).

Уровни ХГ и эстрогенов у женщин, получающих ИП, не снижаются (Einstein, 2004).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 261

Классификация препаратов по категориям риска для беременных (FDA)

Согласно классификации FDA по степени токсичности для беременных препараты делят на категории A-D. Все антиретровирусные средства относятся к категориям B-D, так как категория A («безвредность, доказанная в клинических испытаниях») не применима ни к одному из них.

Категория B означает, что в исследованиях у животных препарат был безопасен для плода, однако адекватных и контролируемых клинических испытаний у беременных женщин не проводилось. К этой категории относятся диданозин, эмтрицитабин, тенофовир, атазанавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир и энфувиртид.

Категория С означает, что в исследованиях на животных обнаружена токсичность препарата, но адекватных и контролируемых клинических испытаний у беременных женщин не проводилось, однако препарат можно применять при тщательном соотнесении пользы и риска. В эту категорию входят все АРВ препараты, кроме перечисленных в категории B и эфавиренза. Эфавиренз относится к категории D, так как у человека в первом триместре беременности вызывает дефекты нервной трубки.

Категория D означает, что в контролируемых клинических испытаниях или клинических наблюдениях у беременных выявлен риск для плода. Однако в ряде случаев польза препарата может перевешивать риск. Например, лечение может быть оправдано при угрожающем жизни заболевании, при котором другие препараты нельзя использовать, или они не эффективны.

Профилактика перинатальной передачи ВИЧ-инфекции

Примерно в 75% случаев передача ВИЧ ребенку происходит в последние недели перед родами или в родах. Около 10% случаев происходят в первые два триместра беременности и 10-15% — во время грудного вскармливания.

Вероятность передачи ВИЧ зависит от вирусной нагрузки. У женщин, которые получают АРВ препараты, по-видимому наблюдается та же зависимость (табл. 3). Если современными методами диагностики вирусная нагрузка не определяется, вероятность передачи ВИЧ очень низкая; однако даже в этом случае передача ВИЧ возможна (Ioannidis, 2001). Преждевременные роды и преждевременное излитие околоплодных вод также повышают риск передачи инфекции ребенку.

По этим причинам снижение вирусной нагрузки и улучшение иммунного статуса у беременной являются важнейшими профилактическими мерами. Если беременная получает АРВ препараты, для максимального снижения риска передачи ВИЧ ребенку и снижения риска лекарственной устойчивости она по возможности должна получать их и в родах через установленные интервалы времени.

Таблица 3. Факторы риска перинатальной передачи ВИЧ

Высокая вирусная нагрузка у матери Низкое число лимфоцитов CD4 СПИД у матери

Роды через естественные родовые пути Преждевременное излитие околоплодных вод (> 4 ч до рождения ребенка) Недоношенность (< 37 недель беременности)

Кормление грудью

Беременную следует предупредить, что она не должна употреблять инъекционные наркотики и не должна вступать в половые контакты без презерватива, так как при этом повышается риск передачи ВИЧ плоду.

Помимо АРТ для матери (по показаниям или по выбору), для профилактики передачи ВИЧ ребенку проводят следующие мероприятия:

АРВ профилактика перед родами и в родах.

Плановое кесарево сечение до начала родов, поскольку роды через естественные родовые пути при вирусной нагрузке более 1000 мл-1 повышают риск передачи ВИЧ.

Постнатальная АРВ профилактика у ребенка (Постконтактная профилактика). Отказ от грудного вскармливания.

262 Беременность и ВИЧ-инфекция

Антиретровирусная профилактика вертикальной передачи ВИЧ

Комбинированная профилактика

Стандартные комбинированные схемы АРТ следует предлагать всем ВИЧ-инфицированным беременным независимо от вирусной нагрузки, объясняя их пользу для профилактики передачи ВИЧ. Эти схемы особенно показаны при вирусной нагрузке > 10 000 мл-1. Комбинированную профилактику назначают на период с 32-й недели беременности до окончания родов (табл. 4).

При использовании комбинации зидовудина с ламивудином возможно развитие мутации устойчивости в кодоне M184 (Mandelbrot, 2001). Поэтому все чаще для профилактики используют ВААРТ.

Таблица 4. Комбинированная профилактика при вирусной нагрузке > 10 000 мл-1 без дополнительных факторов риска

После исследования на лекарственную устойчивость назначить с 32+0 недели беременности:

Зидовудин 2 x 250-300 мг

+второй НИОТ

+ННИОТ или усиленный ИП (третий НИОТ используют редко).

В родах (плановое кесарево сечение с 37+0 до 37+6 недели беременности): в/в введение зидовудина в качестве стандартной профилактики:

2 мг/кг в/в в течение 1 ч как «насыщающая доза» примерно за 3 ч до операции 1 мг/кг в/в во время операции до извлечения ребенка.

Монопрофилактика зидовудином у новорожденных:

2 мг/кг внутрь в течение первых 6 ч после рождения и затем каждые 6 ч в течение 2-4 недель или 1,5 мг/кг внутрь в течение первых 6 ч после рождения и затем каждые 6 ч в течение 10 дней.

Профилактика у женщин, получавших АРТ до беременности

У женщин, которые получали АРТ до беременности, в схему терапии начиная с 32-й недели беременности нужно включить зидовудин. В схемах, содержащих ставудин, его следует заменить на другой активный препарат из-за антагонизма ставудина и зидовудина.

Профилактика в родах у женщин, не получавших дородовой профилактики

Если ВИЧ-инфекция диагностирована только к моменту родов, при высоком риске вертикальной передачи (высокая вирусная нагрузка, осложнения в родах) мать и ребенок должны получить двухили трехкомпонентную профилактику (зидовудин + ламивудин ± невирапин).

Однокомпонентная профилактика

Однокомпонентную профилактику зидовудином с 32-й недели беременности можно применять у женщин с вирусной нагрузкой менее 10 000 мл-1 (DAIG, 2003), особенно менее 1000 мл-1 (CDC, 2005), которые хотят ограничить воздействие АРВ препаратов на ребенка (CDC, 2005). Однако эффективность такой профилактики спорна и не только потому, что все чаще обнаруживаются устойчивые к зидовудину штаммы, но и потому, что устойчивость может развиться в ходе такой профилактики. Однокомпонентная профилактика зидовудином во время беременности здесь упоминается лишь для полноты картины: эта схема устарела и используется редко.

Таблица 5. Однокомпонентная профилактика зидовудином при низкой вирусной нагрузке (определенно ниже 10 000 мл-1), бессимптомной ВИЧ-инфекции и неосложненной беременности — считается устаревшей из-за риска развития лекарственной устойчивости.

После исследования на лекарственную устойчивость назначить с 32+0 недели беременности Зидовудин 2 x 250-300 мг внутрь.

В родах (плановое кесарево сечение с 37+0 до 37+6 недели беременности):

зидовудин 2 мг/кг в/в в течение 1 ч как «насыщающая доза» примерно за 3 ч до операции, зидовудин 1 мг/кг в/в во время операции до извлечения ребенка.

Монопрофилактика зидовудином у новорожденных:

зидовудин 2 мг/кг внутрь в течение первых 6 ч после рождения и затем каждые 6 ч в течение 2-4 недель или 1,5 мг/кг внутрь в течение первых 6 ч после рождения и затем каждые 6 ч в течение 10 дней.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 263

Мероприятия при беременности с дополнительными факторами риска

При наличии дополнительных факторов риска требуются усиленные профилактические меры (табл. 6).

Таблица 6. Профилактика при осложнениях беременности и родов

Факторы риска

* Если мать принимала невирапин во время беременности, снижается период полувыведения препарата, поэтому нужно увеличить дозу невирапина или выбрать другой вид усиленной профилактики. После монопрофилактики невирапином у 20% матерей появляются штаммы, устойчивые к невирапину. Поэтому рекомендуется по возможности проводить комбинированную профилактику, например, в сочетании с двумя НИОТ в течение 1-3 недель (например, с диданозином или зидовудином и диданозином или ставудином и диданозином; ламивудин не рекомендуется из-за быстрого развития устойчивости) или в сочетании с усиленным ИП.

Ведение родов

Плановое кесарево сечение при неосложненной беременности

Кесарево сечение должно выполняться быстро, его должен выполнять опытный акушер до начала родовой деятельности на сроках от 37+0 до 37+6 недель методом Мисгав-Ладах для уменьшения кровотечения. Лучший вариант — тупое отделение плодных оболочек и извлечение ребенка в целом плодном пузыре (Shepherd, 2001). У женщин с неопределяемой вирусной нагрузкой на фоне ВААРТ роды можно вести через естественные родовые пути, поскольку при вирусной нагрузке менее 1000 мл-1 риск передачи ВИЧ в этом случае будет не выше, чем при плановом кесаревом сечении (Shapiro, 2004). В некоторых европейских странах, например Франции и Швейцарии, а также США женщины, попадающие в эту категорию, могут рожать через естественные родовые пути. В Европе доля родов через естественные родо-

вые пути увеличилась с 12% в 1999 г. до 24% в 2002 г. (Thorne, 2004).

Беременность высокого риска

При многоплодной беременности кесарево сечение нужно выполнять тем же методом как и при одноплодной беременности. В этом случае навыки и опыт хирурга особенно важны.

Кесарево сечение в случае недоношенности имеет особое значение для профилактики гипоксии новорожденных; особенности АРВ профилактики описаны выше.