3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

7. В случае регистрации нескольких дозировок исследуемого препарата возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например,

максимальной в линейке), при условии идентичности качественного состава вспомогательных веществ, технологии, места производства и пропорциональности составов вспомогательных веществ между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с

«биосерией» препарата.

8. Оценка биоэквивалентности. Препараты эверолимуса для применения в трансплантологии могут быть отнесены к препаратам с узким терапевтическим диапазоном,

поэтому в исследовании биоэквивалентности со стандартным дизайном рекомендуется, что бы

90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров

AUC0-72 (AUC0-t и/или AUC0-∞) исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 90,00-

111,11%; для параметра Cmax границы 90 % доверительного интервала должна находиться в диапазоне 80,00-125,00%. При использовании повторного дизайна исследования возможно масштабирование границ признания биоэквивалентности для параметров Cmax и AUC0-72 согласно подходу RSABE.

Эналаприл: таблетки 5, 10, 20 мг.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию исследований биоэквивалентности:

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности, cсогласно данным портала Государственного реестра лекарственных средств, следует использовать препарат Ренитек®.

2.Среднее значение CVintra эналаприла около 19 %, соответственно для достижения 80 %

мощности исследования достаточно включение 18 субъектов.

3.Длительность определения концентрации эналаприла в плазме крови, учитывая данные по фармакокинетике, должна быть не менее 24 часов, период отмывки не менее 7 дней.

4.При выборе временных интервалов отбора крови следует учитывать более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Cmax (около 1 ч для эналаприла и около 3 ч у эналаприлата). Можно порекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 3,25; 3,5; 3,75; 4; 4,5; 5; 6; 8; 12; 16; 24 ч.

5.Следует определять концентрацию исходного соединения – эналаприла. В дополнение

копределению исходного вещества также необходимо определять концентрацию метаболита –

эналаприлата. Биоэквивалентность должна быть подтверждена для исходного соединения.

Определять в крови эналаприл и эналаприлат рекомендуется методом ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией, достаточно чувствительным и точным аналитическим методом,

431

наиболее часто используемым для определения эналаприла и его метаболита согласно

проанализированным исследованиям.

6.Рекомендуется проведение исследования для дозировки 20 мг, являющейся, как правило, максимальной и наиболее чувствительной к выявлению различий. В случае регистрации нескольких дозировок исследуемого препарата возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например, максимальной в линейке), при условии идентичности качественного состава вспомогательных веществ, технологии, места производства, и пропорциональности составов вспомогательных веществ между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с «биосерией» препарата.

7.Оценка биоэквивалентности. В исследовании со стандартным дизайном необходимо,

что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений

параметров Cmax и AUC0-24 исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00125,00%.

432

Приложение 3 – Перечень препаратов с высокой внутрииндивидуальной

вариабельностью.

Примечание: * - вариабельность 38% показана для референтного препарата в исследовании с повторным дизайном.

433

Приложение 4 – Перечень препаратов с узким терапевтическим диапазоном.

434

Приложение 5 – Перечень препаратов аналогов эндогенных соединений.

Примечание: БЭ – биоэквивалентность.

435

Приложение 6 – Реестр взаимозаменяемых лекарственных препаратов

Реестр взаимозаменяемых лекарственных препаратов реализован в рамках Государственного реестра лекарственных средств. На портале Государственного реестра лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ

[https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=&m=mnn] для каждого лекарственного препарата в пункте 12

имеются отметки (см. Рисунок 57):

-«Взаимозаменяемый» (с перекрестными ссылками на референтный препарат) или,

-«Референтный» (с перекрестными ссылками на взаимозаменяемые воспроизведённые препараты) или,

-«Невозможно оценить отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата или в случае невозможности проведения этого исследования отсутствие клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности лекарственного препарата при проведении исследования терапевтической эквивалентности».

Рисунок 57 Отметка о наличии или отсутствии взаимозаменяемости лекарственных

препаратов.

или

или

436

Приложение 7 – Прогностические таблицы

Таблица 234. Прогностическая таблица с учетом коэффициента связи количества субъектов и

вариабельности [58].

Примечание: ПК – прогностический коэффициент; Сmax - максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t - площадь под кривой «концентрация-время» в интервале времени от 0 до времени забора последнего образца крови с определяемой концентрацией вещества; tmax – время достижения максимальной концентрации; ЛП лекарственный препарат; УТД – узкий терапевтический диапазон; АЭС – аналог эндогенного соединения; ФК – фармакокинетика; НГ - нижняя граница 90% доверительного интервала (ДИ); ВГ - верхняя граница 90% ДИ; PE - точечная оценка.

Таблица 235. Прогностическая таблица с учетом коэффициентов внутрииндивидуальной

вариабельности [58].