3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

на уровне 20-30%. Соответственно, количество субъектов для исследования биоэквивалентности со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%,

ошибкой II рода 20%, должно быть примерно 20-40. В исследования рекомендуется включать субъектов обоего пола в равном соотношении, для оценки возможных гендерных различий в фармакокинетике исследуемого и референтного препаратов.

3.Период полувыведения колекальциферола длительный и составляет от 18 часов до нескольких дней. Таким образом, можно предположить, что приемлемая длительность забора образцов крови для определения колекальциферола составляет 72 часа. С учетом приведенных данных – период отмывки должен быть не менее 14 дней.

4.При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа колекальциферола следует учитывать наличие эндогенной концентрации. По данным анализа и данным литературы, эндогенные концентрации фолиевой кислоты составляли 1-1,5 нг/мл и не претерпевали существенных суточных колебаний. Поэтому целесообразно определять среднюю эндогенную концентрацию перед каждым периодом дозирования. Можно рекомендовать определение эндогенного уровня за 24, 16, 8 ч и непосредственно перед приемом исследуемых препаратов (точка «0»). Среднюю эндогенную концентрацию следует вычитать из концентраций для каждой временной точки после приема исследуемых препаратов. Если после коррекции возникает отрицательное значение концентрации в плазме, его следует установить равным 0 до расчета скорректированной AUC0-72. Для описания кривой «концентрация время» в районе восходящей части кривой и времени достижения Cmax 9-14 часов после приема исследуемых препаратов можно рекомендовать следующие временные точки: 1; 2; 4; 6; 8; 9; 10; 10,5; 11; 11,5;

12; 12,5; 13; 13,5; 14 ч; для описания нисходящей части кривой – 15; 16; 18; 20; 24; 36; 48; 72 ч.

Таким образом, можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови:

-определение эндогенной концентрации: - 24, -16, -8; 0 ч.

-определение концентрации после приема исследуемых препаратов - 1; 2; 4; 6; 8; 9; 10;

10,5; 11; 11,5; 12; 12,5; 13; 13,5; 14; 15; 16; 18; 20; 24; 36; 48; 72 ч.

5. Для определения колекальциферола рекомендуется использовать максимально чувствительный метод определения, например, аналитические методы на основе ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. По данным исследований, после приема 70-140 мкг колекальциферола наблюдались максимальные концентрации на уровне 4-13 нг/мл [306, 440, 443]. Поэтому аналитический метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например, не менее 0,2 нг/мл (5% от 4 нг/мл) в

исследовании дозировки 70 мкг, или 0,65 нг/мл - в исследовании дозировки 140 мкг.

6. Выбор дозы для исследований БЭ: следует выбрать дозу достаточную для адекватного количественного определения с учетом используемого аналитического метода. В случае

411

регистрации нескольких дозировок возможно изучение только одной дозировки исследуемого препарата, при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения (для таблеток, капсул) в сравнении с «биосерией» препарата. В случае невозможности проведения сравнительных исследований in vitro для дополнительных дозировок, следует запланировать исследования по типу крайних вариантов, или для каждой дозировки.

7. Оценка биоэквивалентности. В исследовании со стандартным дизайном необходимо,

что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-24 исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00-

125,00%. В случае выявления у субъектов значений концентраций, превышающих 5% от Cmax в

точке «0» после коррекции данных на эндогенный уровень, необходимо исключать такие данные из статистического анализа.

Примечание: с учетом наличия эндогенных концентраций рекомендуется предусмотреть следующие ограничения:

•перед исследованием (не менее чем за 10 дней) и во время его проведения субъектам следует избегать длительного воздействия прямых солнечных лучей, носить одежду,

которая покрывает шею, туловище, руки и ноги, не использовать никакие прочие источники ультрафиолетового света (в т.ч. солярий, УФ-терапию), избегать приема любых веществ, в т.ч. пищи и напитков, содержащих витамин D, избегать применение препаратов витамина D и биологических добавок, содержащих витамин D, за месяц до исследования.

•пища должна быть строго стандартизована на всем протяжении исследования.

•не следует включать в исследование субъектов с гиперкальциемией и

гиперкальциурией.

Левокарнитин: - раствор для приема внутрь 200 мг/мл, 300 мг/мл; гранулы шипучие для

приготовления раствора для приема внутрь 1000 мг.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию

исследований биоэквивалентности:

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности левокарнитина рекомендуется использовать препараты Элькар® в соответствующей лекарственной форме и дозировке, которые являются референтными согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2.Согласно анализу среднего взвешенного значения CVintra 3 исследований биоэквивалентности наиболее вариабельного параметра Cmax было получено значение около

412

биоэквивалентности левокарнитина в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, должно быть не менее 20. В

исследования рекомендуется включать субъектов обоего пола в равном соотношении, для оценки возможных гендерных различий в фармакокинетике исследуемого и референтного препаратов.

По данным литературы и результатам исследования, для левокарнитина наблюдаются гендерные фармакокинетические различия [219].

3.Период полувыведения левокарнитина составляет – 15-17 часов. После внутривенного введения 76% введённой дозы выводилось за 24 часа. По данным анализа, за 48 часов концентрации левокарнитина возвращались к эндогенному уровню. Таким образом, можно предположить, что приемлемая длительность забора образцов крови для определения левокарнитина составляет 48 часов и AUC0-48 будет > 80% AUC0-∞. С учетом указанного периода полувыведения левокарнитина – период отмывки должен быть не более 7 дней. При должном обосновании период отмывки может быть сокращен.

4.При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа левокарнитина следует учитывать наличие эндогенной концентрации. По данным литературы,

эндогенные концентрации левокарнитина составляют 40-50 мкмоль/л и не претерпевает существенных суточных колебаний. Поэтому целесообразно определять среднюю эндогенную концентрацию перед каждым периодом дозирования. Для подтверждения отсутствия суточных колебаний и стабильности эндогенного уровня можно рекомендовать определение эндогенного уровня за 24, 18, 12, 8 ч и непосредственно перед приемом исследуемых препаратов. При должном обосновании период определения эндогенной концентрации левокарнитина может сокращен. Среднюю эндогенную концентрацию следует вычитать из концентраций для каждой временной точки после приема исследуемых препаратов. Если после коррекции возникает отрицательное значение концентрации в плазме, его следует установить равным 0 до расчета скорректированной AUC. Для описания кривой «концентрация время» в районе времени достижения Cmax левокарнитина 3-5 ч после приема исследуемых препаратов можно рекомендовать следующие временные точки: 0,5; 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6 ч; для описания нисходящей части кривой - 8; 10; 12; 24; 30; 36; 48 ч. Таким образом, можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови:

-определение эндогенной концентрации: - 24, -18, -12, -8 ч.

-определение концентрации левокарнитина после приема исследуемых препаратов - 0,5; 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 8; 10; 12; 24; 30; 36; 48 ч.

5. Для определения левокарнитина рекомендуется использовать максимально чувствительный метод определения, например, аналитические методы на основе ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. Например,

413

по данным исследований БЭ рассмотренных в ФГБУ «НЦЭСМП», НПКО должен быть менее

0,3-0,95 мкг/мл с учетом средних Cmax 6-19 мкг/мл. По данным зарубежной инструкции на препараты левокарнитина, максимальная концентрация после приема 2 г составляет 80 мкмоль/л,

НПКО соответственно должен быть на уровне менее 4 мкмоль/л (5% от 80 мкмоль/л).

6.Выбор дозы для исследований биоэквивалентности: следует выбрать дозу для изучения

висследовании биоэквивалентности достаточную для адекватного количественного определения с учетом используемого аналитического метода. Не рекомендуется превышать дозу 2000 мг.

7.Оценка биоэквивалентности. В исследовании со стандартным дизайном необходимо,

что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-48 исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00125,00%.

Примечание: с учетом наличия эндогенных концентраций рекомендуется предусмотреть следующие ограничения:

•перед исследованием и во время его проведения рекомендуется соблюдать ограничение в потреблении всех видов мяса и молока (высокое содержание карнитина).

•пища должна быть строго стандартизована на всем протяжении исследования.

Левотироксин: таблетки 25, 50, 75, 100, 125, 150 мкг.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию

исследований биоэквивалентности:

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности левотироксина, в

зависимости от ЛФ и дозировки следует использовать препарат Эутирокс®, который является референтными согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2.Количество субъектов для исследования биоэквивалентности левотироксина (границы признания биоэквивалентности 90,00-111,11%) в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, при CVintra ≈ 17% должно быть не менее 122. При применении репликативного дизайна и подхода RSABE при описанных выше условиях размер выборки составит 18 субъектов. В исследования биоэквивалентности следует включать субъектов обоего пола в равном соотношении, т.к.

препарат планируется к применению у пациентов обоего пола. Рекомендуется оценить наличие или отсутствие гендерных различий в фармакокинетике, которые могут оказать влияние на результаты исследований биоэквивалентности.

3.С учетом периода полувыведения левотироксина до 6-7 дней можно рекомендовать длительность забора образцов крови 72 ч с учетом ЛФ немедленного высвобождения.

4.При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч, и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени

414

достижения Cmax. Согласно инструкции референтного препарата tmax – 5-6 ч. Анализ исследований биоэквивалентности левотироксина продемонстрировал средние значения tmax Т3

и Т4 в диапазоне 2-4 ч. Необходимо также учитывать наличие эндогенного уровня. Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: -0,5; -0,25; 0; 1; 0,5; 1; 1.5; 2; 2,5; 3; 4;

6; 8; 10; 12; 18; 24; 48; 72. Период отмывки должен составлять не менее 35 дней.

5. Рекомендуется использовать аналитический метод на основе ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. Применимо использовать и другие методики анализа. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО, не более 5% от Cmax.

6. Возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например, максимальной в линейке), при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с «биосерией» препарата.

7. Оценка биоэквивалентности. Препараты левотироксина могут быть отнесены к препаратам с узким терапевтическим диапазоном, поэтому в исследовании биоэквивалентности со стандартным дизайном рекомендуется, что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t (AUC0-∞) исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 90,00-111,11%. При использовании повторного дизайна исследования возможно масштабирование границ признания биоэквивалентности для параметров Cmax и AUC согласно подходу RSABE.

Ловастатин: таблетки 10, 20, 40 мг.

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности ловастатина рекомендуется использовать препарат Медостатин®, который является референтным согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2.Рекомендуемое количество добровольцев для исследования биоэквивалентности ловастатина в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, должно быть более 40 при CVintra 30%-38%. Для уменьшения необходимого количества субъектов следует использовать репликативный дизайн

исследований и масштабирование границ биоэквивалентности. В исследования следует включать субъектов обоего пола в равном соотношении.

3. Длительность забора образцов крови должна быть не менее 24 ч (в некоторых исследованиях в точке 24 часа сохранялись концентрации ловастатина превышающие НПКО),

рекомендованный период отмывки – 7 суток.

4. При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует

415

учитывать общую длительность 24 ч, и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Cmax (2-4 ч). Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 14, 20, 24 ч.

5. Определять в плазме крови ловастатин и его метаболит рекомендуется аналитическим методом на основе ВЭЖХ с масс-спектрометрической детекцией или тандемной масс-

спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО,

например, 1 нг/мл.

6. Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности: возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата, при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а

также сопоставимости профилей растворения. Рекомендуется проведение исследования для максимально заявленной дозировки препарата, например, 20 или 40 мг.

7. Оценка проводится по исходному соединению. В исследовании со стандартным дизайном необходимо, что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00-125,00%. Возможно использовать репликативный дизайн исследования с расширением границ признания биоэквивалентности для параметра Cmax, т.к. ловастатин можно отнести к препаратам с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью.

Лозартан: таблетки 12.5, 25, 50, 100 мг.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию исследований биоэквивалентности:

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности лозартана рекомендуется использовать препарат Козаар®, который является референтным согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2.Рекомендуемое количество субъектов для исследования биоэквивалентности лозартана

висследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, должно быть не менее 46 при CVintra ≈ 33%. Для уменьшения необходимого количества субъектов следует использовать репликативный дизайн исследований и масштабирование границ биоэквивалентности. Например, в исследование с полным повторным дизайном достаточно будет включения 18 субъектов (предполагаемая точечная оценка 0,95, ошибка I рода 5%, ошибка II рода 20%, CVintra ≈ 33%). В исследования следует включать субъектов обоего пола в равном соотношении, т.к. для лозартана показаны гендерные различия

вфармакокинетике исходного соединения, которые могут оказать влияние на результаты исследований биоэквивалентности.

3.С учетом t1/2 лозартана и его активного метаболита длительность забора образцов крови

416

должна быть не менее 36 ч, рекомендованный период отмывки – 7 суток.

4. При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 36 ч, и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Cmax лозартана и его активного метаболита (1 и 3-4 ч). Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0, 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1.5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 10;

12; 16; 24; 30; 36 ч.

5. Определять в плазме крови необходимо и лозартан и его метаболит ЕХР-3174.

Рекомендуется использовать аналитический метод на основе ВЭЖХ с масс-спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например, 1-5 нг/мл для исходного соединения, и 2-10

нг/мл для активного метаболита.

6. Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности: возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например, максимальной в линейке), при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с

«биосерией» препарата. Стоит отметить, что для препаратов лозартана наблюдается неполное растворение в средах с низкими значениями pH.

7. Оценка биоэквивалентности проводится по исходному соединению. В исследовании со стандартным дизайном необходимо, что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00-125,00%. При использовании повторного дизайна исследования возможно масштабирование границ признания биоэквивалентности для параметра

Cmax, согласно правилам описанным в Национальном стандарте ГОСТ Р 57679–2017

«Исследования биоэквивалентности ЛП» и Правилам проведения исследований биоэквивалентности ЛП в рамках Евразийского экономического союза [10, 35].

Мелатонин: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,3 мг, 1,5 мг, 3 мг.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию

исследований биоэквивалентности:

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности мелатонина рекомендуется использовать препараты Мелаксен® или Мелаксен® Баланс, в соответствующей лекарственной форме, которые являются референтными согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2.Согласно анализу, среднее взвешенное значение CVintra 7 исследований биоэквивалентности наиболее параметров Cmax и AUC0-t составило около 33%. Соответственно,

417

рекомендуемое количество субъектов для исследования биоэквивалентности мелатонина в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I

рода 5%, ошибкой II рода 20%, должно быть не менее 46. С целью решения проблемы возможной высокой внутрииндивидуальной вариабельности, можно рекомендовать проведение исследования с повторным дизайном и возможностью масштабирования границ биоэквивалентности исходя из оценки вариабельности референтного препарата. Так при CVintra ≈

33% достаточно будет включения 18 субъектов (предполагаемая точечная оценка 0,95, ошибка I

рода 5%, ошибка II рода 20%). В исследования рекомендуется включать субъектов обоего пола в равном соотношении, для оценки возможных гендерных различий в фармакокинетике исследуемого и референтного препаратов.

3.Мелатонин обладает коротким периодом полувыведения – 30-60 минут. Достаточная длительность забора образцов крови для определения мелатонина с учетом данных о периоде полувыведения составляет 6 часов. Однако в ряде проанализированных исследований концентрации мелатонина обнаруживались в течение 12 часов. Для лучшей характеризации нисходящего участка кривой «концентрация-время» можно рекомендовать длительность забора крови в течение 12 часов. С учетом короткого периода полувыведения мелатонина – период отмывки должен быть не более 7 дней. При должном обосновании период отмывки может быть сокращен.

4.При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа мелатонина следует учитывать наличие эндогенной концентрации. Мелатонин обладает циркадным ритмом, который зависит от освещенности, концентрация мелатонина в организме незначительна днем (1–3 пг/мл) и начинает возрастать только за два часа до времени отхода ко сну (если нет яркого света), при выключенном свете она увеличивается (до 100–300 пг/мл).

Исследование должно проводиться в светлое время суток, освещенность помещения, в котором находятся добровольцы, должна быть одинаковой на всем протяжении отбора проб крови.

Поэтому целесообразно определять эндогенную концентрацию в течение того времени, которое будет определено для изучения концентраций мелатонина после приема препаратов. Т.е. если запланирован анализ концентраций в течение 12 часов в 16 точках, то эндогенную концентрацию следует определять в аналогичных временных точках до приема исследуемых препаратов.

Например, в точках - 0; 0,17; 0,33; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,25; 3; 3,5; 4; 5; 6; 12 ч за день до приема исследуемых препаратов, или, по крайней мере, за 12; 6; 3; 1,5 ч и перед приемом ЛП.

Для описания кривой «концентрация время» в районе времени достижения Cmax мелатонина 50

минут (0,78 ч) после приема исследуемых препаратов можно рекомендовать следующие временные точки: 0,17; 0,33; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75 ч, для описания нисходящей части кривой

- 2; 2,25; 3; 3,5; 4; 5; 6; 12 ч. Таким образом, можно рекомендовать следующий график отбора

418

образцов крови:

-определение эндогенной концентрации – за 12; 6; 3; 1,5 ч и перед приемом ЛП.

-определение концентрации мелатонина после приема исследуемых препаратов - 0; 0,17;

0,33; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,25; 3; 3,5; 4; 5; 6; 12 ч.

5. Для определения мелатонина рекомендуется использовать максимально чувствительный метод определения, например, аналитические методы на основе ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. По данным зарубежной инструкции на препараты мелатонина, максимальная концентрация после приема 3

мг составляет 3400 пг/мл (3,4 нг мл). Поэтому аналитический метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например в диапазоне 0,001 – 0,15 нг/мл.

6. Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности: возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например, максимальной в линейке), при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с

«биосерией» препарата.

7. Оценка биоэквивалентности. В исследовании со стандартным дизайном необходимо,

что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-12 исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00-

125,00%. При использовании повторного дизайна исследования возможно масштабирование границ признания биоэквивалентности для параметра Cmax, согласно правилам описанным в Национальном стандарте ГОСТ Р 57679–2017 «Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов» и Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза [10, 35].

Примечание: с учетом наличия эндогенных концентраций рекомендуется предусмотреть следующие ограничения:

•перед исследованием и во время его проведения необходимо учитывать содержание в пище триптофана, так как последний является предшественником мелатонина.

•рекомендуется соблюдать диету с невысоким содержанием триптофана (не принимать или ограничить прием продуктов, богатых триптофаном, таких как сыр, творог, грибы,

овес, бананы, финики, арахис, кунжут, кедровый орех, молоко, йогурт).

•исследование должно проводиться в светлое время суток, освещенность помещения, в

котором находятся добровольцы, должна быть одинаковой на всем протяжении отбора проб крови.

Розувастатин: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5, 10, 20, 40 мг.

419

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности розувастатина рекомендуется использовать препарат Крестор®, который является референтным согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2.Рекомендуемое количество добровольцев для исследования биоэквивалентности розувастатина в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, должно быть около 40 при CVintra 30%. В исследования следует включать субъектов обоего пола в равном соотношении.

3.Длительность забора образцов крови должна быть не менее 72 ч, рекомендованный период отмывки – 14 суток.

4.При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч, и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Cmax (2,5–5,5 ч). Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0,75; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 7; 8; 10; 12; 24; 36; 48; 72 ч.

5. Определять в плазме крови розувастатин рекомендуется аналитическим методом на основе ВЭЖХ с масс-спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например 0,2–0,5

нг/мл.

6. Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности: возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата, при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а

также сопоставимости профилей растворения. Рекомендуется проведение исследования для максимально заявленной дозировки препарата, например 20 или 40 мг.

7. Оценка биоэквивалентности. В исследовании со стандартным дизайном необходимо что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00125,00%.

Симвастатин: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10, 20, 40 мг.

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности симвастатина рекомендуется использовать препарат Зокор®, который является референтным согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2.Рекомендуемое количество добровольцев для исследования биоэквивалентности симвастатина в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, должно быть около 40 при CVintra 30%. В исследования следует включать субъектов обоего пола в равном соотношении.

3.Длительность забора образцов крови должна быть не менее 24 ч, рекомендованный

420