3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

фолиевая кислота

Примечание: 2х2х2 – простой перекрестный дизайн в двух периодах и двух последовательностях приема двух препаратов; 2х2х3 - перекрестный дизайн в трех периодах и двух последовательностях приема двух препаратов; ВЭЖХ МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрической детекцией; ВЭЖХ МС/МС – высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрической детекцией; ВЭЖХ УФ - высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовой детекцией; ГХ МС - газовая хроматография с масс-спектрометрической детекцией; ГХ ДИП – газовая хроматография с ионноплазменной детекцией; ИФА – иммуноферментный анализ; РИА – радиоиммунный анализ; НПКО – нижний предел количественного определения; * - если не указано иное

– размерность в нг/мл; НД – нет данных (не приведены в отчете).

404

Приложение 2 – Препарат-специфичные руководства к изучению

биоэквивалентности воспроизведённых препаратов

Аторвастатин: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10, 20, 40, 80 мг.

1. В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности аторвастатина рекомендуется использовать препарат Липримар®, который является референтным согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2. Рекомендуемое количество субъектов для исследования биоэквивалентности аторвастатина в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, должно быть не менее 52 при CVintra более 35%. Для уменьшения необходимого количества субъектов следует использовать повторный дизайн исследований и масштабирование границ биоэквивалентности. При применении полного повторного дизайна и подхода с масштабированием границ биоэквивалентности, при описанных выше условиях, размер выборки составит 20 субъектов. В исследования биоэквивалентности следует включать субъектов обоего пола, по возможности в равном соотношении, т.к. препарат планируется к применению у пациентов обоего пола. Рекомендуется оценить наличие или отсутствие гендерных различий в фармакокинетике, которые могут оказать влияние на результаты исследований биоэквивалентности.

3. Длительность забора образцов крови должна быть не менее 72 ч (во многих исследованиях в точке 72 ч сохранялись концентрации аторвастатина превышающие НПКО),

рекомендованный период отмывки – 7 суток.

4. При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч, и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Cmax (1-2 ч). Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0,

0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72 ч.

5. Определять в плазме крови следует аторвастатин и его активный метаболит 2-OH-

аторвастатин. Рекомендуется в качестве аналитического метода использовать ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например, 0,1–1 нг/мл.

6. Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности: возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата, при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а

также сопоставимости профилей растворения. Рекомендуется проведение исследования биоэквивалентности для максимально заявленной дозировки препарата, например, 40 или 80 мг.

Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с «биосерией» исследуемого препарата.

405

7. Оценка проводится по исходному соединению. В исследовании со стандартным дизайном необходимо, что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00-125,00%. Возможно использовать повторный дизайн исследования с расширением границ признания биоэквивалентности для параметра Cmax, т.к. аторвастатин можно отнести к препаратам с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью.

Вальпроевая кислота: таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой 300, 500 мг; гранулы с пролонгированным высвобождением 100, 250, 500, 750, 1000 мг; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 300 мг; сироп 57,64 мг/мл.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию исследований биоэквивалентности:

1. В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности вальпроевой кислоты, в зависимости от ЛФ и дозировки следует использовать препараты Депакин®,

Депакин® Хроно, Депакин® Хроносфера, Депакин® Энтерик, которые являются референтными согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2. Количество субъектов для исследования биоэквивалентности вальпроевой кислоты

(границы признания биоэквивалентности 90,00-111,11%) в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%,

при CVintra ≈ 13% должно быть не менее 74. При применении репликативного дизайна и подхода

RSABE при описанных выше условиях размер выборки составит 14 субъектов. В исследования следует включать субъектов обоего пола в равном соотношении, т.к. для вальпроевой кислоты показаны гендерные различия в фармакокинетике, которые могут оказать влияние на результаты исследований биоэквивалентности.

3.С учетом периода полувыведения вальпроевой кислоты до 17 часов можно рекомендовать длительность забора образцов крови 72 ч, достаточный период отмывки – 7 суток.

4.При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч, и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Cmax вальпроевой кислоты (2-10 ч). Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0; 1; 2; 3; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 9; 10; 12; 15; 24; 36; 48; 72; ч.

5. Рекомендуется использовать аналитический метод на основе ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например, 0,5-1 нг/мл.

6. Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности препаратов вальпроевой кислоты в ЛФ с модифицированным высвобождением необходимо осуществлять в соответствии с проектом «Руководства по фармакокинетическому и клиническому изучению

406

биоэквивалентности ЛП с модифицированным высвобождением» ЕАЭС. По умолчанию требуется изучение основной (максимальной) дозировки - натощак, с пищей и при многократном приеме; дополнительных дозировок - в состоянии натощак (согласно инструкции референтных препаратов прием пищи не влияет на фармакокинетику). При условии идентичности технологии,

места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения в сравнении с «биосерией» препарата, дополнительных исследований in vivo не потребуется. В случае ЛФ немедленного высвобождения возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например,

максимальной в линейке), при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с «биосерией» препарата.

7. Оценка биоэквивалентности. В исследовании со стандартным дизайном рекомендуется,

что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t (AUC0-∞) исследуемого и референтного препарата были в диапазоне

90,00-111,11%. Т.к. препараты вальпроевой кислоты могут быть отнесены к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. При использовании повторного дизайна исследования возможно масштабирование границ признания биоэквивалентности для параметров Cmax и AUC согласно подходу RSABE.

Варфарин: таблетки 2,5 мг.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию исследований биоэквивалентности:

1. В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности варфарина,

следует использовать препарат Варфарин Никомед, который являются референтным согласно Государственному реестру лекарственных средств.

2. Количество субъектов для исследования биоэквивалентности варфарина (границы признания биоэквивалентности 90,00-111,11%) в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, при CVintra ≈ 14% должно быть не менее 84. При применении репликативного дизайна и подхода RSABE при описанных выше условиях размер выборки составит 22 субъектов. В исследования биоэквивалентности следует включать субъектов обоего пола, по возможности в равном соотношении, т.к. препарат планируется к применению у пациентов обоего пола. Рекомендуется оценить наличие или отсутствие гендерных различий в фармакокинетике, которые могут оказать влияние на результаты исследований биоэквивалентности.

407

3. С учетом периода полувыведения варфарина 20-60 часов (после однократного приема)

можно рекомендовать длительность забора образцов крови 72 ч, период отмывки между периодами должен быть не менее 14 суток, с учетом длительного периода полувыведения варфарина. Возможен более длительный период отмывки для исключения возможных пред-

дозовых концентраций варфарина до приема препаратов.

4. При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч или более (при оценке AUC0-t и/или AUC0-∞). Согласно нашему анализу Tmax варфарина у референтного и исследуемого препарата был в диапазоне 0,6-

1,3 ч. Таким образом, в области достижения Tmax следует проводить более частый отбор крови.

Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5, 3; 4; 6; 8; 12; 16; 24; 36; 48; 72 ч.

5. Рекомендуется использовать адекватный аналитический метод, например, ВЭЖХ с тандемной масс-спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например, 5 нг/мл.

6. В случае регистрации нескольких дозировок исследуемого препарата возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например,

максимальной в линейке), при условии идентичности качественного состава вспомогательных веществ, технологии, места производства и пропорциональности составов вспомогательных веществ между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с

«биосерией» препарата.

7. Оценка биоэквивалентности. Препараты варфарина могут быть отнесены к препаратам с узким терапевтическим диапазоном, поэтому в исследовании биоэквивалентности со стандартным дизайном рекомендуется, что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-72 (AUC0-t и/или AUC0-∞) исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 90,00-111,11%. При использовании повторного дизайна исследования возможно масштабирование границ признания биоэквивалентности для параметров Cmax и AUC0-72 согласно подходу RSABE.

Примечание: с учетом того, что препараты варфарина могут оказать серьезные нежелательные реакции в терапевтических дозах, рекомендуется включить в критерии включения/невключения следующие ограничения:

•МНО менее 1,2 по результатам скрининга;

•хронические заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндокринной системы, а также заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек,

кроветворной, иммунной систем, психические заболевания;

408

•острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами,

варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные);

•планируемое выполнение пункции костного мозга.

Карбамазепин: таблетки 200 мг, таблетки пролонгированного действия, покрытые

оболочкой 200 мг, 400 мг.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию

исследований биоэквивалентности:

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности карбамазепина,

взависимости от ЛФ и дозировки следует использовать препараты Тегретол®, Тегретол® ЦР,

которые являются референтными согласно Государственному реестру лекарственных средств. 2. Количество субъектов для исследования биоэквивалентности карбамазепина (границы

признания биоэквивалентности 90,00-111,11%) в исследовании со стандартным дизайном и предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%, при CVintra ≈ 17% должно быть не менее 122. При применении репликативного дизайна и подхода RSABE при описанных выше условиях размер выборки составит 18 субъектов. В исследования биоэквивалентности следует включать субъектов обоего пола в равном соотношении, т.к.

препарат планируется к применению у пациентов обоего пола. Рекомендуется оценить наличие или отсутствие гендерных различий в фармакокинетике, которые могут оказать влияние на результаты исследований биоэквивалентности.

3.С учетом периода полувыведения карбамазепина до 36 часов (после однократного приема) можно рекомендовать длительность забора образцов крови 72 ч для ЛФ немедленного высвобождения и 144 ч для ЛФ с пролонгированным высвобождением, достаточный период отмывки – 10 суток.

4.При выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч или 144 ч в зависимости от ЛФ (см. п. 3.), и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Cmax. Согласно инструкции референтного препарата Tmax - 12 ч для ЛФ с немедленным высвобождением и 24 ч для ЛФ с пролонгированным высвобождением. Анализ исследований биоэквивалентности карбамазепина продемонстрировал средние значения Tmax 6 и 9 ч для ЛФ немедленного высвобождения; 31 и 29 ч - для ЛФ пролонгированного высвобождения. Можно рекомендовать следующий график отбора образцов крови: 0; 1; 2; 3; 4; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12; 12,5; 13; 13,5; 16; 24; 36; 48; 72 ч для ЛФ с немедленным высвобождением. Для ЛФ с пролонгированным высвобождением

-0; 1; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 18; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30; 31; 32; 33; 48; 72; 96; 120; 144 ч.

409

5. Рекомендуется использовать аналитический метод на основе ВЭЖХ с масс-

спектрометрической детекцией или тандемной масс-спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь адекватного НПКО, например, 50-100 нг/мл.

6. Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности препаратов карбамазепина в ЛФ с модифицированным высвобождением необходимо осуществлять в соответствии с проектом

«Руководства по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности ЛП с модифицированным высвобождением» ЕАЭС. По умолчанию требуется изучение основной

(максимальной) дозировки - натощак, с пищей и при многократном приеме; дополнительных дозировок - в состоянии натощак (согласно инструкции референтных препаратов прием пищи не влияет на фармакокинетику). При условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения в сравнении с «биосерией» препарата, дополнительных исследований in vivo не потребуется. В случае ЛФ немедленного высвобождения возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например, максимальной в линейке), при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с

«биосерией» препарата.

7. Оценка биоэквивалентности. Препараты карбамазепина могут быть отнесены к препаратам с узким терапевтическим диапазоном, поэтому в исследовании биоэквивалентности со стандартным дизайном рекомендуется, что бы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t (AUC0-∞) исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 90,00-111,11%. При использовании повторного дизайна исследования возможно масштабирование границ признания биоэквивалентности для параметров Cmax и AUC согласно подходу RSABE.

Колекальциферол: капли для приема внутрь, таблетки, капсулы.

Целесообразно использовать следующие подходы к оценке и планированию

исследований биоэквивалентности:

1.В качестве препарата сравнения в исследованиях биоэквивалентности колекальциферола рекомендуется использовать зарегистрированный в России препарат колекальциферола в аналогичной лекарственной форме и максимально близкий по составу вспомогательных веществ, т.к. согласно Государственному реестру лекарственных средств для препаратов колекальциферола референтный препарат не установлен.

2.Согласно анализу исследований биоэквивалентности колекальциферола средневзвешенная внутрииндивидуальная вариабельность Сmax находилась на уровне 20% и AUC

410