3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

что в рассмотренных исследованиях обнаружена высокая внутрииндивидуальная вариабельность для препаратов валсартана (13 из 18 исследований (72%)), лозартана (13 из 27 исследований (48%)) и телмисартана (7 из 7 исследований (100%)). Для ирбесартана, кандесартана, олмесартана внутрииндивидуальная вариабельность не была высокой. Валсартан и лозартан в исследованиях БЭ показали «умеренную» высокую вариабельность значения пулированого коэффициента вариабельности составляет 32-33%. Вариабельность телмисартана была значительно выше -

значение пулированого коэффициента вариабельности 45%.

Таким образом, ЛП содержащие действующие вещества: валсартан, лозартан и телмисартан следует включить в перечень Лекарственных средств с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью (см. Приложение №3).

Для препаратов валсартана, лозартана и телмисартана следует планировать исследования БЭ с полным или полу повторным дизайном в четырех или трех периодах с двумя последовательностями приема препаратов, как описано выше для ингибиторов ГМГ-КоА-

редуктазы.

Для препаратов ирбесартана, кандесартана, олмесартана следует планировать исследования БЭ с простым перекрестным дизайном в двух периодах с двумя последовательностями приема препаратов. Подходить к выбору точек забора крови, включая длительность забора крови для достижения необходимой экспозиции, и к определению длительности периода отмывки, следует исходя из данных о времени достижения Cmax и периоде полувыведения исходных веществ и активных метаболитов. Сведения в отношении Cmax и

периоде полувыведения по каждому наименованию рассмотренных антагонистов рецепторов ангиотензина II представлены выше.

Для антагонистов рецепторов ангиотензина II, являющихся пролекарствами, например, олмесартана медоксомил или кандесартана цилексетил, необходимо определять концентрации метаболитов – олмесартана и кандесартан.

При определении размера выборки следует ориентироваться на верхнюю границу доверительного интервала усредненных значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности, представленных для каждого наименования из рассмотренных антагонистов рецепторов ангиотензина II. Граница признания БЭ для Cmax и AUC0-t ирбесартана, кандесартана и олмесартана должна быть в диапазоне 80,00-125,00%; для валсартана, лозартана и телмисартана возможно масштабировать границы для параметра Cmax на основании данных вариабельности референтного препарата, для параметра AUC0-t граница должна быть в диапазоне

80,00-125,00%, точечная оценка (как правило - это отношение геометрических средних T/R) Cmax

и AUC0-t должна находиться в диапазоне 80,00-125,00%.

Для воспроизведенных препаратов валсартана, ирбесартана, кандесартана, лозартана,

331

олмесартана и телмисартана разработаны «препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований БЭ (см. Приложение №2).

Проведен анализ влияния фактора пола на различия ФК антагонистов рецепторов ангиотензина II. Показано, что в 54% исследований лозартана (7 из 13 исследований), 50% исследований валсартана (6 из 12 исследований), 28% исследований кандесартана (2 из 7 исследований, в каждом из 2 исследований телмисартана, в 1 из 2 исследований ирбесартана и в единственном (с участием субъектов обоего пола) исследовании олмесартана были выявлены статистически значимые различия, по крайней мере, для одного из анализируемых ФК параметров (Cmax и/или AUC0-t).

Также были выявлены различия высокой внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин для лозартана (46% vs 23%), валсартана (50% vs 58%) и у мужчин и женщин, однако они оказались статистически не значимые.

Разница отношений геометрических средних T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин показала наличие взаимосвязи «пол-лекарственная форма» в 15% исследований лозартана (2 из 13), 25% исследований валсартана (2 из 12) и 14% исследований кандесартана (1 из 7).

Симуляционные оценки 90% доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин продемонстрировали наличие высокой частоты неэквивалентных результатов:

-у мужчин в 38,5% исследований лозартана (30% метаболитов), 42% исследований валсартана, 43% исследований кандесартана были показаны не эквивалентные результаты;

-у женщин в 30% исследований лозартана, 50% исследований валсартана, 29% исследований кандесартана были показаны не эквивалентные результаты.

Однако оценка ассоциации между принадлежностью к определённому полу и частотой выявления неэквивалентных результатов исследований БЭ антагонистов рецепторов ангиотензина II, не выявила статистически значимой связи.

Оценка препаратов с узким терапевтическим диапазоном.

Проведен анализ исследований БЭ воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты, варфарина, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина и эверолимуса. Указанные препараты могут быть отнесены к препаратам с УТД и включены в перечень Лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном (см. Приложение №4).

Анализ также показал, что препараты вальпроевой кислоты, варфарина, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина и эверолимуса не обладают высокой внутрииндивидуальной вариабельности, за исключением единичных случаев выявления значений, превышающих значение вариабельности - 30%. Что согласуется с данными литературы о не высокой вариабельности препаратов с УТД.

Для препаратов вальпроевой кислоты, варфарина, карбамазепина, левотироксина,

332

такролимуса, циклоспорина и эверолимуса следует планировать исследования БЭ с учетом границы признания 90,00%-111,11% согласно Правилам проведения исследований биоэквивалентности ЛП в рамках Евразийского экономического союза.

Для препаратов с УТД следует планировать исследования БЭ с простым перекрестным дизайном в двух периодах с двумя последовательностями приема препаратов или с полным повторным дизайном в четырёх периодах и двух последовательностях приема препаратов согласно подходу RSABE. Подходить к выбору точек забора крови, включая длительность забора крови для достижения необходимой экспозиции, и к определению длительности периода отмывки, следует исходя из данных о времени достижения Cmax и периоде полувыведения исходных веществ и активных метаболитов. Сведения в отношении Cmax и периоде полувыведения по каждому наименованию рассмотренных препаратов с УТД представлены выше.

При определении размера выборки следует ориентироваться на верхнюю границу доверительного интервала усредненных значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности, представленных для каждого наименования из рассмотренных препаратов.

Граница признания БЭ для Cmax и AUC0-t должна быть 90,00-111,11% при стандартном дизайне исследований (для препаратов такролимуса и эверолимуса граница признания по параметру Cmax

должна быть 80,00-125,00%) или может быть масштабирована на основании данных вариабельности референтного препарата.

Проведен анализ влияния фактора пола на различия ФК препаратов с УТД. Показано, что в 12,5% исследований такролимуса (1 из 8 исследований) и в 1 из 2 исследований циклоспорина были выявлены статистически значимые различия, по крайней мере, для одного из анализируемых ФК параметров (Cmax и/или AUC0-t).

Анализ значений внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax и AUC0-t у

мужчин и женщин в исследованиях вальпроевой кислоты, левотироксина, такролимуса и циклоспорина показал отсутствие статистических различий. Аналогичные результаты получены при анализе разницы отношений средних T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин. Высокие значения внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и/или AUC0-t у мужчин и женщин были выявлены в одном из двух исследований левотироксина и в исследованиях такролимуса (62% vs

62%).

Симуляционные оценки 90% доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин продемонстрировали наличие высокой частоты неэквивалентных результатов:

- у мужчин в 1 из 2 исследований левотироксина и в 62,5% исследований (5 из 8)

такролимуса были показаны не эквивалентные результаты;

- у женщин в 1 из 2 исследований левотироксина и в 62,5% исследований (5 из 8)

333

такролимуса были показаны не эквивалентные результаты.

Оценка ассоциации между принадлежностью к определённому полу и частотой выявления неэквивалентных результатов исследований биоэквивалентности не проводилась с учетом отсутствия различий в группах мужчин и женщин.

В целом в проанализированных исследованиях препаратов с УТД включались преимущественно субъекты мужского пола (786 vs 208). С учетом возможности наличия гендерных различий, обусловленных не только особенностями действующего вещества, но и обусловленных составом вспомогательных веществ следует включать в исследования воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты, варфарина, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина и эверолимуса субъектов обоего пола.

Оценка препаратов аналогов эндогенных соединений.

Проведен анализ исследований БЭ воспроизведенных препаратов колекальциферола, левокарнитина, мелатонина, урсодезоксихолиевой кислоты, фолиевой кислоты. Указанные препараты могут быть отнесены к препаратам АЭС и включены в перечень Лекарственных средств аналогов эндогенных соединений (см. Приложение №5).

Препараты мелатонина и УДХК демонстрировали высокую внутрииндивидуальную вариабельность в 67% и 40% исследований, соответственно. Пулированные значения CVintra Cmax

и мелатонина – 33%, урсодезоксихолиевой кислоты – 25-39%. Препараты колекальциферола, левокарнитина и фолиевой кислоты не демонстрировали высокой внутрииндивидуальной вариабельности. Таким образом, лекарственные средства мелатонина и УДХК могут быть также включены в Перечень лекарственных средств с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью (см. Приложение №3).

Для препаратов АЭС следует планировать исследования БЭ с простым перекрестным дизайном в двух периодах с двумя последовательностями приема препаратов или с повторным дизайном в четырёх или трех периодах в двух последовательностях приема препаратов в случае высокой внутрииндивидуальной вариабельности. Подходить к выбору точек забора крови, включая длительность забора крови для достижения необходимой экспозиции, и к определению длительности периода отмывки, следует исходя из данных об эндогенных концентрациях (динамика уровней концентрации), времени достижения Cmax и периоде полувыведения исходных веществ и активных метаболитов. Сведения в отношении эндогенных концентраций, tmax, Cmax и t1/2 по каждому наименованию рассмотренных препаратов аналогов эндогенных соединений представлены выше.

При определении размера выборки следует ориентироваться на верхнюю границу доверительного интервала усредненных значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности, представленных для каждого наименования из рассмотренных препаратов.

334

Граница признания БЭ для Cmax и AUC0-t должна быть 80,00-125,00% при стандартном дизайне исследований или может быть масштабирована на основании данных вариабельности референтного препарата в исследованиях с повторным дизайном.

Проведен анализ влияния фактора пола на различия ФК препаратов аналогов эндогенных соединений. Показано, что в 67% исследований левокарнитина (2 из 3 исследований), в 33%

исследований мелатонина (2 из 6 исследований) и в 10% исследований УДХК (1 из 10

исследований) были выявлены статистически значимые различия, по крайней мере, для одного из анализируемых ФК параметров (Cmax и/или AUC0-t).

Анализ значений внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax и AUC0-t у

мужчин и женщин в исследованиях препаратов аналогов эндогенных соединений показал отсутствие статистических различий. Для препаратов мелатонина и УДХК были показаны высокие значения CVintra у мужчин и женщин (50% vs 67 для мелатонина и 33% vs 33% для урсодезоксихолиевой кислоты).

Анализ разницы отношений средних T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин показал случаи выявленной взаимосвязи «пол-лекарственная форма» только для УДХК (17% vs 25%).

Симуляционные оценки 90% доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин продемонстрировали наличие высокой частоты неэквивалентных результатов в исследованиях мелатонина и УДХК:

-у мужчин в 67% исследований мелатонина (4 из 6) и в 50% исследований (6 из 12) УДХК были показаны не эквивалентные результаты;

-у женщин в 33% исследований мелатонина (2 из 6) и в 33%% исследований (4 из 12)

УДХК были показаны не эквивалентные результаты.

Оценка ассоциации между принадлежностью к определённому полу и частотой выявления неэквивалентных результатов исследований БЭ мелатонина урсодезоксихолиевой кислоты, не выявила статистически значимой связи (Fр=0,323; р>0,05 и χ2=0,171; р=0,679, соответственно).

По результатам анализа все ЛП, которые также соответствовали прочим критериям взаимозаменяемости (помимо подтверждения биоэквивалентности) были промаркированы соответствующим образом в Государственном реестре лекарственных средств.

Среди проанализированных 290 исследований в 81 исследовании (28%) была выявлена высокая внутрииндивидуальная вариабельность хотя бы одного из параметров Cmax и AUC0-t, что превышает оценку, полученную экспертами FDA 111 исследований 1010 (11%) [98]. Данные различия обусловлены, тем, что в наш анализ были включены данные меньшего количества исследований, а также в анализ были включены результаты исследований ГМГ-КоА-редуктазы,

ингибиторов АПФ и антагонистов АРА II, которые часто демонстрировали высокую внутрииндивидуальную вариабельность по данным литературы [98]. Таким образом, в Перечень

335

высоковариабельных лекарственных средств включили 8 наименований лекарственных средств.

В Перечни лекарственных средств с УТД и АЭС включили соответственно 7 и 6 наименований лекарственных средств.

Также анализ фармакокинетики показал, что для особых категорий ЛП не рекомендуется применять процедуру «biowaiver», т.к. большинство из проанализированных препаратов с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью и аналогов эндогенных соединений относятся к 2 и 4 классу по биофармацевтической классификационной системе (более 70%), и требуют обязательной оценки фармакокинетики in vivo, т.к. для них имеются высокие риски, связанные с вероятностью принять ошибочное заключение.

Анализ наиболее частых ошибок в исследованиях БЭ показал, что для 35% исследований были приняты некорректные критерии оценки, для 27% исследований был выбран неоптимальный дизайн, в 12% исследований - недостаточный размер выборки, в 3,5%

исследований определена некорректная схема отбора образцов крови. Для решения данных проблем разработаны «препарат-специфические» руководства к изучению БЭ для 28

наименований лекарственных средств.

Несмотря на отсутствие статистически значимой связи между фактором наличия гендерных различий и случаями выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности,

случаями наличия взаимосвязи «пол-лекарственная форма» и случаями не эквивалентных результатов исследований БЭ, продемонстрировано, что имеются:

-случаи статистически значимых гендерных различий ФК хотя бы по одному из параметров Cmax или AUC0-t в 63 исследованиях (31%);

-сопоставимая встречаемость высоких значений CVintra хотя бы по одному из параметров Cmax или AUC0-t у мужчин и женщин - 23% vs 23% (48 и 47 исследований соответственно);

-случаи наличия взаимосвязи «пол-лекарственная форма» в 42 исследованиях (20%);

-случаи наличия неэквивалентных результатов при симуляционных расчетах 90%

доверительных интервалов отдельно в популяции субъектов мужского и женского пола в 71 и 56

исследований (35% vs 27%).

По данным литературы, согласно объединенным данным работ Chen ML (2000) и Ibarra M

(2017) встречаемость высоких значений CVintra составили у мужчин в 12 из 35 исследований и у женщин в 10 из 35 исследований (34% vs 28%); случаи наличия взаимосвязи «пол-лекарственная форма» составила 40% (14 из 35); случаи наличия неэквивалентных результатов при симуляционных расчетах 90% доверительных интервалов отдельно в популяции субъектов мужского и женского пола составили 12 и 8 исследований соответственно (34% vs 23%) [120, 231].

Таким образом, в нашем анализе получены меньшие значения частоты выявления высокой

336

внутрииндивидуальной вариабельности и взаимосвязи «пол-лекарственная форма» у мужчин и женщин, что обусловлено, скорее всего, количеством данных, включенных в анализ (290 исследований против 35). Вместе с тем, можно судить о том, что частота неэквивалентных результатов у мужчин и женщин была сопоставима в нашем исследовании и по данным литературы. Поэтому данная дополнительная оценка должна и может быть рекомендована для включения в анализ результатов исследований воспроизведенных препаратов.

Оценка гендерных различий позволит накопить дополнительные данные для анализа и может быть использована как первичный критерий для более глубоко анализа в случае выявления гендерных различий. В случае выявления значимых гендерных различий между воспроизведенным и референтным препаратами следует включать данную информацию в инструкцию по применению, т.к., возможно, потребуется коррекция режима дозирования у пациентов разного пола.

Прогнозирование результатов биоэквивалентности.

Разработанные две модели прогнозирования результатов БЭ продемонстрировали высокие значения чувствительности и специфичности прогноза, а также высокую точность, т.к. процент ошибочных прогнозов составил максимальное значение около 10%.

Более точный прогноз модели, учитывающей коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности, по всей видимости, обусловлен, тем фактом, что коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности сами по себе демонстрируют связь между количеством добровольцев и мощностью исследований [95, 371]. Другими словами, факторы внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t уже включают в себя фактор количества субъектов - чем выше вариабельность, тем больше количество добровольцев. В связи с чем включение дополнительного фактора, учитывающего размер выборки, вносит дополнительную погрешность в прогноз результатов исследований БЭ. Поэтому для получения более точного прогноза можно рекомендовать использовать прогностическую таблицу №235 (см. Приложение №7). Ограничением предлагаемого метода прогноза может являться, то, что 287 из 290 исследований (данные которых использованы для построения модели прогноза) были выполнены с простым перекрестным дизайном, и только 3 исследования с повторным дизайном. Поэтому данный алгоритм прогноза в первую очередь следует использовать при планировании исследований с простым перекрестным дизайном. Для исследований с повторным дизайном данный алгоритм может быть также полезен. В таких случая следует использовать поправочные коэффициенты для полученной по данному алгоритму суммы баллов. Однако проверка данной поправки требует проведения дополнительного анализа чувствительности, специфичности и точности прогноза, с включением большего количества результатов исследований с повторным дизайном, при этом часть из них должна демонстрировать не эквивалентные результаты.

337

В настоящее время количество исследований с повторным дизайном ограничено т.к., не смотря на привлекательность уменьшения размера выборки, они сопряжены с определенными трудностями, такими как временные затраты, сложность проведения самого исследования,

сложность статистического анализа, более высокая нагрузка аналитической части исследования

(большое количество отобранного материала для биоаналитического анализа) и др. Проверка разработанного алгоритма на основе результатов исследований с повторным дизайном будет являть целью последующих исследований.

Таким образом, разработанный алгоритм прогнозирования может использоваться при планировании исследований БЭ. В построенную модель включены регулируемые факторы

(длительность забора крови, количество субъектов), факторы, оцениваемые по данным ранее проведенных исследований (значения Cmax, tmax, CVintra Cmax CVintra AUC0-t), и планируемые факторы (т.е. ожидаемые границы 90% доверительных интервалов и значения точечной оценки).

В случае получения отрицательного или неинформативного прогноза следует внести коррекцию в дизайн исследования, либо рассмотреть возможность проведения иных исследований, результаты которых могут подтвердить ТЭ воспроизведенного лекарственного препарата (см. схему 3), например, клинические сравнительные исследования или исследования ФК эквивалентности [92].

Стоит отметить, что данный алгоритм прогнозирования можно модифицировать с учетом накопления дополнительных данных, например, большего количества исследований или путем добавления дополнительных факторов, демонстрирующих достаточную информативность.

Среди таких перспективных для анализа факторов могут быть результаты растворения in vitro

или иные параметры, связанные с качеством ЛП (однородность дозирования действующего вещества, качественные и количественные различия состава вспомогательных веществ и т.д.),

которые можно оценить до проведения исследований БЭ, и тем самым увеличив шансы на положительные результаты исследования.

Риск-ориентированная стратегия ФК исследований особых категорий воспроизведенных препаратов в рамках концепции терапевтической эквивалентности

Проведенный комплексный анализ позволил сформулировать научную концепцию риск-

ориентированной стратегии ФК исследований особых категорий воспроизведенных ЛП:

1.при планировании ФК исследований следует оценить факторы, ассоциированные с риском исследований БЭ согласно схеме 2;

2.определить способ подтверждения ТЭ согласно схеме 3 с помощью разработанной программы «Прогнозирование результатов биоэквивалентности ЛП» (версия 1.03);

3.выполнить анализ результатов исследования согласно алгоритму, представленному на рисунках 10 и 11.

338

ВЫВОДЫ

1.В России не сформулированы четкие регуляторные требования для определения взаимозаменяемости ЛП в отношении факторов, связанных с планированием, выполнением исследований и их статистической обработкой: размер выборки, схема отбора крови и период отмывки, гендерные различия, наличие метаболитов, лекарственная форма, критерии признания эквивалентности. В случае невозможности выполнения исследования биоэквивалентности не разрешаются сравнительные фармакодинамические исследования и исследования in vitro. Нет нормативных критериев оценки биоэквивалентности с учетом высокой внутрииндивидуальной вариабельности, узкого терапевтического диапазона, наличия эндогенных концентраций.

2.Разработан, апробирован и валидирован алгоритм и методологические принципы анализа результатов исследований биоэквивалентности воспроизведенных ЛП с последовательной оценкой основных характеристик лекарственного средства, лекарственной формы, соответствия дизайна исследований и критериев оценки биоэквивалентности указанным характеристикам, с

поиском фармакокинетических различий между препаратами (в т.ч. обусловленных гендерными отличиями).

3.Выявлены наиболее частые ошибки при проведении исследований биоэквивалентности,

которые связаны - с некорректными критериями оценки (35% исследований), выбором неоптимального дизайна исследования (27% исследований), недостаточным размером выборки

(12% исследований), некорректной схемой отбора образцов крови (3,5% исследований); а также выявлен ряд дополнительных препарат-специфичных факторов, которые необходимо учитывать при оценке взаимозаменяемости ЛП: высокая внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров (у 28% препаратов), узкий терапевтический диапазон (у 12%

препаратов), наличие эндогенных концентраций лекарственного средства (у 9% препаратов).

4. Предложены перечни особых категорий лекарственных препаратов, включающие 8

наименований лекарственных средств с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью, 7

наименований с узким терапевтическим диапазоном, и 6 наименований аналогов эндогенных соединений. Разработаны 28 «препарат-специфических» рекомендаций к исследованиям биоэквивалентности воспроизведенных препаратов.

5. Продемонстрировано влияние гендерных различий на результаты исследований. Показано наличие статистически значимых (p<0,05) гендерных различий в 63 исследованиях (31%) у 21

наименования лекарственных средств (75%); сопоставимая встречаемость высоких значений CVintra хотя бы по одному из параметров Cmax или AUC0-t у мужчин и женщин - 23% vs 23% (48 и 47 исследований соответственно); наличие взаимосвязи «пол-лекарственная форма» в 42

исследованиях (20%) у 12 наименований лекарственных средств (43%); наличие неэквивалентных результатов для 17 наименований лекарственных средств при симуляционных

339

расчетах 90% доверительных интервалов отдельно в популяции субъектов мужского и женского пола в 71 и 56 исследований (37% vs 29%), соответственно.

6. Разработана программа для ЭВМ и алгоритм прогнозирования результатов биоэквивалентности, включающая 12 факторов, ранжированных по их информативности:

нижняя граница 90% доверительного интервала Cmax - 2,34; верхняя граница 90% доверительного интервала Cmax - 2,01; точечная оценка Cmax - 1,51; категория препарата - 1,36; нижняя граница

90% доверительного интервала AUC0-t - 1,20; точечная оценка AUC0-t - 1,04; верхняя граница 90%

доверительного интервала AUC0-t - 0,98; внутрииндивидуальная вариабельность AUC0-t - 0,80; tmax

-0,72; внутрииндивидуальная вариабельность Cmax - 0,70; длительность забора крови - 0,69; Cmax

-0,52. Алгоритм прогноза апробирован и валидирован на контрольной выборке 65 исследований биоэквивалентности.

7. Сформулирована риск-ориентированная стратегия фармакокинетических исследований

особых категорий воспроизведенных лекарственных препаратов, включающая:

1.имплементацию риск-ориентированного подхода к оценке факторов, связанных с особенностями лекарственных препаратов;

2.применение предложенных алгоритмов анализа исследований биоэквивалентности и прогнозирования их результатов для обоснованного выбора пути подтверждения терапевтической эквивалентности, правильного планирования, выполнения исследований и их статистической обработки.

340