3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

- для порога В (неэквивалентный результат) – -6;

В случае если сумма прогностических коэффициентов по каждому фактору из прогностической таблицы будет равна +3 и выше, то можно судить о высокой вероятности получения эквивалентных результатов в исследовании биоэквивалентности, в случае если сумма будет равна -6 или менее, можно судить о высокой вероятности неэквивалентных результатов.

Если же, сумма прогностических коэффициентов находится в пределах установленных порогов (от А до В), то выносят решение: имеющейся информации недостаточно для принятия решения с намеченным уровнем ошибок.

Алгоритм принятия решений по разработанным прогностическим таблицам представлен на схеме 3 и выглядит следующим образом:

1.для прогнозирования определяются интересующие значения факторов, по таблицам и находится соответствующий интервал, в который попадает данное значения фактора, и

определяется соответствующий прогностический коэффициент;

2.в случае если значение попадает в крайние значения верхнего и нижнего интервалов следует использовать крайний верхний или нижний прогностический коэффициент. Например,

если коэффициент связи количества субъектов и вариабельности равен «-2» или «4», то

используются прогностические коэффициенты «1» и «-5», соответственно. Процедуру

требуется повторить для каждого фактора;

3.необходимо рассчитать сумму полученных прогностических коэффициентов, и в зависимости от полученного значения определить достигнут порог А (эквивалентность) или достигнут порог B (неэквивалентность). В случае нахождения значения суммы прогностических коэффициентов в диапазоне между порогами А и В, то выносят решение: «не информативно»

(имеющейся информации недостаточно для принятия решения с намеченным уровнем ошибок).

4.В случае положительного прогноза для подтверждения терапевтической эквивалентности следует проводить сравнительное ФК исследование БЭ; в случае не информативности прогноза - следует внести коррекцию в дизайн ФК исследования, либо рассмотреть возможность проведения иных исследований, результаты которых могут позволить подтвердить ФД эквивалентность или эквивалентность по параметрам эффективности и безопасности; в случае получения отрицательного следует рассмотреть возможность проведения исследования ФД эквивалентности или эквивалентности по параметрам эффективности и безопасности.

321

Схема 3.

Алгоритм принятия решений.

Примечания: ФК – сравнительное фармакокинетическое исследование, ФД – сравнительное фармакодинамическое исследование; КИ – сравнительное клиническое исследование.

Анализ чувствительности и специфичности разработанного метода по таблице прогнозирования №234 составил соответственно 94% и 87 % для 290 исследований. Для анализа полученные значения, относящиеся к решению «не информативно», рассматривались как отрицательные (неправильные). Для проверки модели были собраны результаты 65 исследований биоэквивалентности (52 эквивалентных и 13 неэквивалентных) из открытых литературных источников см. Приложение №8. Проведенный анализ чувствительности и специфичности на данной контрольной выборке показал сходные результаты – 92% и 77%. Анализ на объединенных данных 355 исследований (304 эквивалентных и 51 неэквивалентных) показал результаты – 93% и 84%. Анализ чувствительности и специфичности метода по таблице прогнозирования №235 составил соответственно - 92% и 92 % для основной группы, 96% и 77% для контрольной группы, 93% и 88% для объединенных данных. В таблице 236 представлены результаты проверки прогностических таблиц учетом правильных и неправильных ответов [58].

Таблица 236

Результаты проверки диагностической таблицы.

Примечание: 1 - с учетом коэффициента связи количества субъектов и вариабельности; 2 - с учетом коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности.

биоэквивалентности на основе обеих прогностических таблиц показали высокие значения чувствительности и специфичности. Максимальный процент ошибочных результатов в контрольной группе составил всего около 10% при использовании прогностической таблицы с учетом коэффициента связи количества добровольцев и внутрииндивидуальной вариабельности.

При использовании прогностической таблицы без учета этого фактора, но с учетом данных по внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t получены более точные прогнозы, процент ошибок по всем группам составил около 8%.

Алгоритм прогнозирования реализован в виде программы «Прогнозирование результатов биоэквивалентности ЛП» (версия 1.03).

В случае исследований с повторным дизайном следует использовать поправочные коэффициенты для полученной по данному алгоритму суммы баллов. Поправочные коэффициенты рассчитаны методом линейной регрессии. Регрессионная модель - на основе F-

критерия Фишера в целом адекватна (Fфакт = 628,544, р>0,0001). Построенная модель в достаточной степени объясняет изменчивость соответствующих переменных (коэффициент детерминации R2 = 96,5%). В результате введения регрессионных коэффициентов возможно рассчитать скорректированные баллы путем нахождения разницы между рассчитанными баллами по регрессионному уравнению и исходными значениями, полученными согласно ранее разработанному алгоритму прогнозирования. В результате коррекции получены правильные значения прогнозов об эквивалентных результатах исследований. Порядок расчета баллов для коррекции приведен в уравнении:

РБ=СИБ×0,898+4,655,

где, РБ – рассчитанные баллы, СИБ – сумма исходных баллов.

323

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сравнительный анализ подходов к оценке терапевтической эквивалентности и биоэквивалентности воспроизведенных ЛП

Проблема «взаимозаменяемости» воспроизведенных ЛП затрагивает как чисто терапевтические, так и социально-экономические вопросы. В Российской Федерации процедура «взаимозаменяемости» введена на законодательном уровне с 2015 г., и предполагает также повторную оценку т.к. большинство имеющихся на фармацевтическом рынке ЛП не проходили при регистрации соответствующую оценку. «Процедура» подразумевает под собой главным образом оценку терапевтической эквивалентности в сравнении с «референтным препаратом», зарегистрированным в России, посредством проведения сравнительных терапевтических исследований или исследований БЭ.

За рубежом позиция оценки взаимозаменяемости ЛП также основана на подтверждении терапевтической эквивалентности, однако пути ее подтверждения не ограничиваются проведением сравнительных терапевтических или ФК исследований. Существует возможность подтвердить терапевтическую эквивалентность также в фармакодинамических исследованиях и исследованиях in vitro. При этом за рубежом отсутствует понятие «референтный» препарат, аналогичное Российскому (может быть и не оригинальным), т.к. в качестве сравнения должен быть использован оригинальный ЛП. Разработка современной системы определения взаимозаменяемости ЛП в России продолжается (Федеральный закон №475-ФЗ от 27.12.2019 г. «О внесении изменений в федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и федеральный закон «О внесении изменений в федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»» (в части совершенствования порядка определения взаимозаменяемости ЛП для медицинского применения)) [74]. Федеральный закон возвращает термин «оригинальный лекарственный препарат», вводит ряд новых ключевых для оценки взаимозаменяемости понятий и вносит поправки в некоторые понятия с целью гармонизации с зарубежными определениями. Таким образом, законодательные нормы будут приближены к нормам, разработанным в рамках Евразийского экономического союза и к зарубежным требованиям. Однако Федеральный закон

475-ФЗ, не уточняет пути возможного подтверждения БЭ, и, в частности, не уточняет критерии для приемлемости результатов in vitro исследований.

В связи с этим имеется необходимость коррекции нормативных документов, регулирующих определение взаимозаменяемости в России:

1.Введение новой терминологии («биовейвер», биофармацевтическая классификационная система (БКС), in vivo-in vitro корреляция) по аналогии с законодательством Евразийского экономического союза.

2.Уточнение, что БЭ можно подтвердить с помощью следующих исследований:

324

•сравнительные ФК исследования in vivo,

•сравнительные ФД исследования in vivo,

•сравнительные терапевтические клинические исследования,

•сравнительные исследования in vitro («биовейвер»):

o сравнительный тест кинетики растворения (сравнительный профиль растворения),

o «биовейвер» на основании биофармацевтической классификационной системы (принадлежность фармацевтической субстанции I или III классу по данной системе),

oналичие подтвержденной корреляции in vivo–in vitro.

3.Уточнение критериев БЭ в зависимости от пути ее подтверждения:

-при оценке ФК и ФД установить границы доверительных интервалов в зависимости от категории воспроизведенных ЛП (80,00-125,00% для обычных ЛС, или более узкие для ЛС с УТД, возможность расширения для высоковариабельных ЛС);

-при оценке in vitro установить критерии отнесения ЛС к 1 и 3 класса по БКС и критерии оценки сравнительного профиля кинетики растворения (скорость высвобождения более 80% за 15 и 30 минут);

-при оценке in vivo–in vitro корреляции установить приемлемый уровень корреляции (типы А и Б).

Для оценки БЭ особых категорий воспроизведенных ЛП – высоковариабельных ЛП, ЛП с УТД, ЛП аналогов эндогенных соединений и соответственно для признания их взаимозаменяемости требуются иные подходы чем для большинства традиционных лекарственных средств.

Сравнительный анализ международных нормативных требований Европейского союза, США, Евразийского экономического союза, Канады, Японии, Китая показал отсутствие сильных различий к подходам оценки БЭ ЛП (см. Приложение №9). Незначительные различия имеются лишь в отношении особых категорий ЛП (разные подходы к критериям их оценки). В России в настоящее время отсутствуют четкие нормативные требования к критериям их оценки. Выявлены ключевые факторы, которые регуляторно установлены с целью максимального снижения рисков не выявления различий между воспроизведенным и референтным препаратом. Одни факторы могут контролироваться разработчиками и исследователями, с целью снижения влияния неконтролируемых факторов, которые обусловливают основные риски исследований биоэквивалентности. Со стороны регуляторов определены границы для данных контролируемых факторов и установлены определенные значения ошибок I и II рода для принятия решений о биоэквивалентности или не биоэквивалентности.

325

Согласно данным литературы вопросы качества воспроизведенных препаратов и оценке из сопоставимости с оригинальными препаратами по-прежнему активно обсуждаются [396, 401, 414, 422], что говорит о необходимости продолжения поиска новых подходов к повышению качества их оценки и гармонизации [111, 121, 193].

Выполнен SWOT анализ факторов, связанных с планированием, проведением и оценкой исследований биоэквивалентности. Определены основные контролируемые (внутренние) и

неконтролируемые (внешние) факторы, вносящие определённый вклад в сторону положительного или отрицательного результата исследований. Для правильного планирования ФК исследований БЭ необходимо максимально ответственно подойти к выбору значений сильных факторов с целью минимизировать влияние факторов, ассоциированных с рисками не биоэквивалентности.

Также изучен вопрос наличия гендерных различий, как в целом ФК лекарственных средств, так и в частности при сравнении воспроизведённых препаратов с референтными.

Показана частота выявления гендерных различий, по данным литературы, около 13% для AUC и

35% для Cmax [120].

В связи с чем разработан алгоритм и методологические принципы оценки исследований БЭ (см. рисунки 10 и 11) с целью оценки их «взаимозаменяемости» и оценки наличия гендерных различий:

- Оценка характеристик действующего вещества, скорости и механизма высвобождения,

правильность выбора дизайна исследования.

-Расчет основных ФК параметров Cmax, tmax, AUC0-t, t1/2 в общей популяции субъектов исследования (мужчины + женщины).

-Расчет параметров Cmax и AUC0-t отдельно у мужчин и женщин.

-Оценка гендерных различий параметров Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин (t-тест или критерий Манна-Уитни).

-Оценка остаточной внутрииндивидуальной вариабельности Cmax, AUC0-t (дисперсионный анализ ANOVA), а также отношений геометрических средних Cmax и AUC0-t исследуемого и референтного препаратов в общей популяции и отдельно у мужчин и женщин.

-Оценка гендерных различий внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax и AUC0-t

у мужчин и женщин (t-тест или критерий Манна-Уитни).

- Оценка наличия взаимосвязи «пол-лекарственная форма» (клинически значимая разница геометрических средних T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин 20%) и гендерных различий геометрических средних T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин (t-тест или критерий Манна-

Уитни).

- Расчет 90% доверительных интервалов для параметров Cmax и AUC0-t в общей популяции и

326

отдельно у мужчин и женщин.

-Вывод о подтверждении/не подтверждении БЭ в общей популяции и отдельно у мужчин и женщин.

-В случае подтверждения БЭ – признание взаимозаменяемости, при соблюдении остальных критериев взаимозаменяемости, и внесение советующей отметки в Государственный реестр лекарственных средств.

-В случае выявления статистически значимых гендерных различий – включение соответствующей информации в инструкцию по применению воспроизведенного препарата.

Данный алгоритм оценки был использован при проведении анализа исследований БЭ для определения взаимозаменяемости лекарственных средств, уже находящихся в обращении на рынке Российской Федерации. Всего Государственный реестр лекарственных средств насчитывает 13867 наименований ЛП, в данный анализ были отобраны 290 наименований ЛП

(28 лекарственных средств с разными международными непатентованными наименованиями).

Результаты оценки позволили валидировать данный алгоритм и методику оценки результатов исследований БЭ. Таким образом, полученные результаты могут быть использованы для решения вопроса о взаимозаменяемости ЛП и выявления гендерных различий, как в целом для конкретного лекарственного средства (МНН), так и отдельно для воспроизведённого и референтного ЛП в рамках одного МНН.

В результате анализа получены средние значения основных ФК параметров Cmax, AUC0-t,

и усреднённые ФК профили (кривые «концентрация-время») воспроизведенных и референтных препаратов. Данная информация является ключевой при планировании сравнительных ФК исследований и исследований БЭ ЛП.

Результаты использованы при подготовке:

-методических рекомендаций ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по планированию и оценке исследований БЭ высоковариабельных ЛП, и научно-технической продукции в отношении совершенствования экспертизы ЛП с УТД и ЛП аналогов ЭС;

-перечней лекарственных средств с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью ФК, с УТД, аналогов ЭС;

-«препарат-специфичных» рекомендаций к проведению исследований БЭ препаратов из группы 28 лекарственных средств, включенных в данный анализ.

Оценка ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы во многих исследованиях демонстрируют высокую вариабельность параметров ФК Cmax и AUC0-t, поэтому в их отношении следует применять особые подходы к планированию и оценке исследований БЭ.

Анализ результатов исследований БЭ препаратов ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы,

327

показал, что препараты аторвастатина, ловастатина и симвастатина демонстрировали высокую внутрииндивидуальную вариабельность в 35%, 67% и 42% исследований, соответственно. Согласно результатам нашего анализа препараты аторвастатина, симвастатина и ловастатина могут быть включены в перечень Лекарственных средств с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью (см. Приложение №3).

В исследовании со стандартным дизайном необходимо, чтобы 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений параметров Cmax и AUC0-t

исследуемого и референтного препарата были в диапазоне 80,00-125,00%. Масштабирование границ признания БЭ в таком случае не применимо. Размер выборки должен определяться в соответствии с предполагаемой точечной оценкой в диапазоне 0,95-1,05, ошибкой I рода - 5%,

ошибкой II рода - 20%, т.е. более 38 субъектов при коэффициенте вариабельности 30%. Возможно использовать четырех или трехпериодный репликативный дизайн

исследования с расширением границ признания БЭ для параметра Cmax, согласно Правилам проведения исследований БЭ ЛП в рамках Евразийского экономического союза. Размер выборки в соответствии с предполагаемой точечной оценкой в диапазоне 0,95-1,05, ошибкой I рода - 5%,

ошибкой II рода - 20%, при коэффициенте внутрииндивидуальной вариабельности 30% составит 18 субъектов. Для воспроизведенных препаратов аторвастатина, симвастатина, розувастатина и ловастатина разработаны «Препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований БЭ (см. Приложение №2).

Проведен анализ влияния фактора пола на различия ФК ингибиторов ГМГ-КоА-

редуктазы. Показано, что в 22% исследований аторвастатина, 40% исследований симвастатина, 22% розувастатина, 33% ловастатина были выявлены статистически значимые различия, по крайней мере, для одного из анализируемых ФК параметров (Cmax и/или AUC0-t).

Анализ значений внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax и AUC0-t у

мужчин и женщин в исследованиях препаратов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы показал отсутствие статистических различий. Высокие значения CVintra у мужчин и женщин были показаны для препаратов аторвастатина (27% vs 22%), ловастатина (100% vs 100%),

розувастатина (28% vs 33%) и симвастатина (80% vs 60%).

Анализ разницы отношений средних T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин показал случаи выявленной взаимосвязи «пол-лекарственная форма» в 27% исследований аторвастатина, 28% исследований розувастатина, 60% исследований симвастатина (40% для метаболита), и в единственном исследовании ловастатина с определением исходного соединения у субъектов обоего пола.

Симуляционные оценки 90% доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин продемонстрировали наличие высокой частоты неэквивалентных результатов в

328

исследованиях аторвастатина, розувастатина и ловастатина:

- у мужчин в 18% исследований аторвастатина (4 из 22), в 39% исследований розувастатина (7 из 18) и в 60% исследований симвастатина (3 из 5) были показаны не эквивалентные результаты;

- у женщин в 32% исследований аторвастатина (7 из 22), в 28% исследований розувастатина (5 из 18) и в 40% исследований симвастатина (2 из 5) были показаны не эквивалентные результаты.

Оценка ассоциации между принадлежностью к определённому полу и частотой выявления неэквивалентных результатов исследований БЭ аторвастатина, розувастатина и симвастатина не выявила статистически значимой связи (χ2=0,485, р=0,487; χ2= 0,125, р>0,05; Fр=0,603, р>0,05,

соответственно).

Оценка ингибиторов АПФ

Анализ результатов исследований БЭ ингибиторов АПФ, показал, что в рассмотренных исследованиях не обнаружена высокая внутрииндивидуальная вариабельность, за исключением единичных случаев. Также не обнаружена более высокая вариабельность у ингибиторов АПФ, являющихся пролекарствами в сравнении с ингибиторами АПФ, не подвергающихся пресистемному метаболизму.

Согласно результатам нашего анализа препараты содержащие действующие вещества: каптоприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприла, эналаприл не требуют их включения в перечень Лекарственных средств с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью (см. Приложение №3).

Для ингибиторов АПФ следует планировать исследования БЭ со стандартным простым перекрестным дизайном в двух периодах с двумя последовательностями приема препаратов. Подходить к выбору точек забора крови, включая длительность забора крови для достижения необходимой экспозиции, и к определению длительности периода отмывки, следует исходя из данных о времени достижения Cmax и периоде полувыведения исходных веществ и активных метаболитов. Сведения в отношении Cmax и периоде полувыведения по каждому наименованию рассмотренных ингибиторов АПФ представлены выше.

Для ингибиторов АПФ, являющихся пролекарствами, необходимо определять концентрации исходного вещества и активного метаболита, с оценкой БЭ по исходному соединению. Исключением являются препараты фозиноприла, для которых следует определять только активный метаболит.

При определении размера выборки следует ориентироваться на верхнюю границу доверительного интервала усредненных значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности, представленных для каждого наименования из рассмотренных ингибиторов

329

АПФ. Граница признания БЭ для Cmax и AUC0-t должна быть в диапазоне 80,00-125,00%. Для воспроизведенных препаратов каптоприла, лизиноприла, периндоприла, рамиприла, фозиноприла, эналаприла разработаны «Препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований БЭ (см. Приложение №2).

Проведен анализ влияния фактора пола на различия ФК ингибиторов АПФ. Показано, что в 20% исследований каптоприла, 20% исследований лизиноприла, 16% исследований периндоприла, 63% исследований рамиприла, 50% исследований фозиноприла и 28% исследований эналаприла были выявлены статистически значимые различия, по крайней мере, для одного из анализируемых ФК параметров (Cmax и/или AUC0-t).

Анализ значений внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax и AUC0-t у

мужчин и женщин в исследованиях препаратов ингибиторов АПФ показал единичные случаи значений параметра, превышающих 30%, и отсутствие статистически значимых различий. Высокие значения CVintra у мужчин и женщин были показаны для препаратов лизиноприла (7% vs 7%), периндоприла (9% vs 18%), рамиприла (9% vs 18%) и фозиноприла (17% vs 0%).

Анализ разницы отношений средних T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин показал случаи выявленной взаимосвязи «пол-лекарственная форма» в 40% исследований каптоприла, 27% исследований лизиноприла, 36% исследований рамиприла (11% для метаболита), в 17% исследований фозиноприла, в 25%% исследований эналаприла (14% для метаболита). Статистически значимые различия были получены только для препаратов каптоприла (отношение геометрических средних было выше у женщин).

Симуляционные оценки 90% доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин продемонстрировали наличие высокой частоты неэквивалентных результатов: - у

мужчин в 40% исследований каптоприла, 47% исследований лизиноприла, 36% исследований периндоприла, 18% исследований рамиприла (22% рамиприлата), 33% исследований фозиноприла и 50% исследований эналаприла (28% эналаприлата) были показаны не эквивалентные результаты;

- у женщин в 10% исследований каптоприла, 27% исследований лизиноприла, 9% исследований периндоприла, 27% исследований рамиприла (11% рамиприлата), 17% исследований фозиноприла и 25% исследований эналаприла (14% эналаприлата) были показаны не эквивалентные результаты.

Однако оценка ассоциации между принадлежностью к определённому полу и частотой выявления неэквивалентных результатов исследований БЭ ингибиторов АПФ, не выявила статистически значимой связи.

Оценка антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Анализ результатов исследований БЭ антагонистов рецепторов ангиотензина II, показал,

330