5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Туберкулёз Под ред. Фридена Т

КАКОВА РОЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ПРОГРАММЕ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

Таблица 52

Рейтинговая система для градации степени значимости рекомендаций по химиотерапии

аА – предпочтительно; В – приемлемая альтернатива; С – предлагается при невозможJ ности А и В.

бI – данные рандомизированного клинического исследования; II – данные нерандомиJ зированного клинического исследования или исследования, проведенного в другой популяции; III – мнение экспертов.

дить 2 месячные курсы лечения рифампицином и пиразинамидом непрерыв ным методом, непосредственно контролируя прием пяти доз в неделю и остав ляя прием остальных двух доз на ответственности пациента. Если назначение рифампицина невозможно (например, при одновременном лечении ВИЧ ин фицированных больных ингибиторами протеаз), то вместо него можно назна чить рифабутин [9]. Рекомендации лечить ЛТБИ ежедневным назначением рифампицина в течение 4 мес были даны на основании положительных ре зультатов проспективных рандомизированных исследований у туберкулин положительных больных силикозом, а также при нерандомизированном ис следовании у лиц, контактировавших с больными, выделявшими устойчивые к изониазиду микобактерии туберкулеза [10, 11]. Использование рифампици на может оказаться особенно полезным при непереносимости изониазида и пиразинамида.

Перед началом химиотерапии по поводу ЛТБИ необходимо исключить воз можность активного туберкулезного процесса. С этой целью используются дан ные анамнеза, физикального обследования и рентгенографии, а также при воз можности и бактериологических исследований. ВОЗ рекомендует использовать следующий алгоритм при решении вопроса о проведении химиотерапии детям, находящимся в контакте с больными активным туберкулезом (табл. 53) [12].

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки является обяза тельным при решении вопроса о назначении профилактической химиотерапии лицам, находящимся в контакте с больными, выделяющими микобактерии по данным бактериоскопии мазков мокроты. Цель этого исследования, имеюще

263

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

го особое значение в странах со значительной распространенностью туберкуле за, состоит в исключении активного туберкулезного процесса. Рентгенография перед назначением профилактической химиотерапии необходима также у всех ВИЧ инфицированных. Эта категория пациентов должна привлекать особен ное внимание при наличии легочных жалоб (кашель, лихорадка). В подобных ситуациях перед началом лечения ЛТБИ показано тщательное исследование, включая бактериологическое. Дети с подозрительными на туберкулез симпто мами (кашель, температура, вялость) также должны предварительно проходить рентгенологическое исследование. Если же оно недоступно, то лечение по по воду ЛТБИ следует назначать вне зависимости от наличия клинической симп томатики. Схема химиотерапии, рекомендованная для ВИЧ отрицательных женщин в период беременности, состоит в назначении изониазида ежедневно или 2 раза в неделю в течение 9 или 6 мес. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки для исключения активного туберкулеза следует прово дить даже в I триместре беременности, предохраняя плод соответствующим об

Таблица 53

Тактика ведения детей, контактировавших с взрослыми больными туберкулезом с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты

264

КАКОВА РОЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ В ПРОГРАММЕ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ?

разом. Риск прогрессирования ЛТБИ с развитием активного заболевания на иболее велик у ВИЧ инфицированных женщин и у женщин, недавно инфици рованных микобактериями туберкулеза. Профилактическую химиотерапию

утаких пациенток следует начинать незамедлительно вне зависимости от сро ка беременности. Если же вероятность прогрессирования инфекции невелика, то некоторые эксперты рекомендуют отложить начало профилактической хи миотерапии на послеродовой период.

Проведение основных лабораторных исследований обычно не обязательно для всех пациентов, начинающих химиотерапию по поводу ЛТБИ. Исходные показатели функции печени (трансаминазы AST (SGOT) или ALT (SGPT) и би лирубин) определяют у пациентов с симптоматикой патологии печени. Более широкое лабораторное исследование показано у особых контингентов пациен тов. К ним причисляют ВИЧ инфицированных, женщин в период беременно сти и в первые 3 мес после родов, алкоголиков и лиц с подозрением на хрони ческий гепатит. Лица пожилого возраста не относятся к группе повышенного риска развития патологии печени. Острый гепатит и серьезные нарушения со стороны печени являются относительным противопоказанием для химиотера пии. Обычный лабораторный мониторинг в процессе химиотерапии ЛТБИ по казан в отношении пациентов с повышением уровня печеночных ферментов и наличием других факторов риска поражения печени. Пациенты должны быть предупреждены о возможностях побочного действия лекарств. Им советуют прекращать химиотерапию и обращаться за медицинской помощью при пер вых признаках побочных реакций. Следует проводить опрос больных и мони торинг для выявления признаков желтухи.

Практическая значимость химиотерапии ЛТБИ представляется сомнитель ной в странах с высокой и увеличивающейся заболеваемостью туберкулезом. Естественно, что в подобной обстановке лечение ЛТБИ не является приоритет ной задачей противотуберкулезных программ. Ведущее значение в стратегии борьбы с этим заболеванием приобретает минимизация риска распространения туберкулеза путем раннего выявления и эффективного лечения больных актив ными формами туберкулеза. Избирательные программы химиотерапии ЛТБИ могут быть применимы и успешны в некоторых странах с удовлетворительным уровнем жизни, но они всегда останутся менее приоритетными, чем успешные программы лечения больных туберкулезом. В странах с недостаточными ресур сами и высокой распространенностью туберкулеза программы химиотерапии ЛТБИ останутся на втором плане в системе борьбы с туберкулезом. Этот метод должен быть резервирован как один из способов профилактики туберкулеза

уотдельных лиц или у групп населения, подверженных наиболее высокому ри ску развития активного туберкулезного процесса. Так, в странах, подверженных эпидемии ВИЧ инфекции, химиотерапия ЛТБИ обеспечивает существенные преимущества для отдельных лиц. Теоретически стратегия химиотерапии ЛТБИ при широком ее проведении способна снизить заболеваемость туберкулезом и облегчить отрицательное воздействие ВИЧ инфекции на эпидемиологичес кие показатели туберкулеза. Однако добиться этого с ее помощью весьма труд но или совсем невозможно при существующих программных установках. Глав

265

52.Каково эпидемиологическое значение химиотерапии латентной туберкулезной инфекции?

З. Тейлор (Z. Taylor)1

Лечение латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ) стало важным компонен том программы борьбы с туберкулезом в США, но этот метод редко использует ся где либо помимо Северной Америки. Исключением является профилактиче ская химиотерапия у лиц, контактирующих с больными активными формами туберкулеза. До последнего времени единственной широко рекомендованной схемой лечения ЛТБИ заключался в назначении изониазида ежедневно или 2 раза в неделю на протяжении 6–12 мес [1]. Эффективность данной схемы бы ла обоснована результатами рандомизированных и контролируемых исследова ний по химиотерапии ЛТБИ [2, 3]. Проведение подобной химиотерапии позво ляло снизить частоту развития активного туберкулеза в среднем на 60% [2]. Эффективность возрастала до 90% у лиц, которые в течение 12 мес лечения при няли более 80% назначенных им дозировок изониазида. Таким образом, 12 ме сячный курс профилактической химиотерапии ЛТБИ был даже более эффек тивным, чем 6 месячный [3]. В последнее время разработаны альтернативные схемы лечения ЛТБИ, предусматривающие прием рифампицина и пиразинами да ежедневно в течение 2 мес с последующим переходом на один рифампицин

втечение еще 4 мес вместо приема изониазида ежедневно или 2 раза в неделю

втечение 6–9 мес [4]. Эти рекомендации также основывались на результатах контролируемых клинических исследований, подтвердивших, что применение новой схемы дает столь же хороший эффект, как и схема с использованием изониазида [4].

Большинство упомянутых клинических исследований по химиотерапии ЛТБИ были проведены на контингентах населения с наиболее высоким рис ком развития активного туберкулеза. Это были недавние контакты, лица из трущоб с высоким риском туберкулеза, ВИЧ инфицированные и лица с впер вые выявленным и ранее не леченным неактивным туберкулезом [2, 3, 5, 6]. Эпидемиологическое значение этих исследований зависело не только от эф фективности лечения, но и от влияния указанных пролеченных групп населе ния на заболеваемость туберкулезом в целом. В трех клинических исследова ниях, проведенных в Гренландии, на Аляске и в Тунисе, попытались осветить влияние химиотерапии ЛТБИ на заболеваемость туберкулезом среди населе ния. Исследование в Гренландии, выполнявшееся в 1956 г., охватило 76 посе

1 Центры профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

267

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 54

Результаты исследований профилактической химиотерапии изониазидом, 1956–1958 гг.а

а Источник: пункт 2, 7, 8 в cписке литературы. б p <0,0001 по статистическому критерию χ2. в Статистически недостоверно.

лений с 8081 участником [7]. Все подходящие взрослые получали либо изони азид, либо плацебо. Препараты раздавались 2 раза в неделю на протяжении 13 нед. После перерыва длительностью 13 нед курс лечения повторяли. Ис следование, проводившееся на Аляске в 1957 г., охватило 30 поселений с 6064 участниками [8]. Назначение изониазида или плацебо определялось методом рандомизации. Наконец, исследование в Тунисе было начато в 1958 г., прово дилось среди бедного населения пригорода столицы и охватило 15 910 участ ников. Назначение изониазида или плацебо жителям каждого из кварталов определялось методом рандомизации. Результаты всех трех исследований от ражены в табл. 54.

Обращают на себя внимание существенные вариации полученных результа тов исследований. Наиболее выраженный эффект был достигнут на Аляске, го раздо меньший – в Гренландии и самый незначительный – в Тунисе. Немало важное значение имело то обстоятельство, что исследования на Аляске и в Гренландии проводились в небольших изолированных поселениях, поддер живаемых извне. Кроме того, в обоих этих регионах успешно действовали эф фективные программы борьбы с туберкулезом. В Гренландии профилактичес кая химиотерапия проводилась строго по назначенному режиму (400–600 мг изониазида 2 раза в неделю в течение 13 нед и после 13 нед перерыва – повтор ный 13 недельный курс изониазида 2 раза в неделю). Это нестандартная дози ровка изониазида, которая, вероятно, была недостаточной, что и объясняло ме нее благоприятные результаты данного исследования. Низкая эффективность, отмеченная в Тунисе, была обусловлена отмеченными нарушениями режима химиотерапии из за недостаточного сотрудничества со стороны пациентов.

268

КАКОВО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ?

Пациенты, получавшие плацебо при исследовании на Аляске, впослед ствии получали лечение изониазидом в течение 12 мес. Этот этап наблюдения, проводившийся неконтролируемым методом, все же выявил снижение часто ты развития активного туберкулеза на 83% среди лиц, принявших 40% и более из числа назначенных доз изониазида по сравнению с пациентами, принявши ми менее 40% доз [9]. Поскольку случаи заболевания отмечались преимущес твенно среди лиц с ранее не леченными неактивными формами туберкулеза, то, по мнению авторов, профилактическая химиотерапия только данной кате гории может предупредить развитие заболеваемости туберкулезом среди насе ления на 40%.

Таким образом, эпидемиологическое значение химиотерапии латентной туберкулезной инфекции заключается в том, что с ее помощью удается сни зить на 31–59% число заболевших активными формами туберкулеза. Однако подобный эффект достигается только в общинах с хорошо функционирующей программой борьбы с туберкулезом и при условии, что большинство новых случаев заболевания возникает в результате прогрессирования латентной ту беркулезной инфекции. Теоретически это снижение может достигнуть 80–90% при условиях, что все случаи активного туберкулеза являются следствием реак тивации латентной инфекции, что все пациенты с латентной инфекцией могут быть идентифицированы и всем им в полном объеме будет проведена профи лактическая химиотерапия. Подобное стечение обстоятельств встречается ред ко, если вообще возможно в практической жизни. Даже в богатых странах с низкой распространенностью туберкулеза, например в США, большинство новых случаев заболевания являются результатом недавнего заражения [10, 11]. Частота завершенного курса химиотерапии ЛТБИ при этом часто оказывается ниже 50% [12, 13]. Поэтому влияние химиотерапии ЛТБИ на эпидемиологиче ские показатели скорее всего будет более скромными, чем отмеченные в Грен ландии и на Аляске. Кроме того, человеческие и финансовые ресурсы, необ ходимые для выявления и лечения ЛТБИ на массовой основе, значительно превосходят возможности большинства программ борьбы с туберкулезом. Хи миотерапия ЛТБИ у контактов, ВИЧ инфицированных, заключенных и других групп повышенного риска может стать важным компонентом правильно орга низованных и эффективно функционирующих программ борьбы с туберкуле зом. Вклад этого метода в эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу будет зависеть от влияния групп риска на общую заболеваемость туберкулезом, чис ла лиц, отобранных на лечение, и числа получивших профилактическую хи миотерапию в полном объеме.

Литература

1.Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. American Thoracic Society. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1994, 149: 1359–1374.

2.Ferebee S.H. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis. A general review.

Advances in Tuberculosis Research, 1970, 17:28–106.

269

53.Что представляет собой медицинское, социальное и экономическое бремя, связанное с туберкулезом?

И. Смит (I. Smith)1

Последствия туберкулеза в социальном плане огромны. Каждый третий из про живающих в мире людей инфицирован туберкулезом, что составляет в общей сложности 2 млрд человек. По глобальным оценкам болезней, связанных с ту беркулезом, за 1997 г. 8 млн человек ежегодно заболевают активными формами туберкулеза и около 2 млн умирают от этого заболевания [1].

Туберкулез составляет 2,5% всех случаев заболевания в мире [2], он являет ся самой распространенной причиной смерти молодых женщин, унося их жиз ни чаще, чем все причины материнской смертности. Как показано на рис. 18, туберкулез в настоящее время стоит на седьмом месте среди причин смерти в мире и, если не будут предприняты интенсивные усилия, сохранит это место до 2020 г., несмотря на прогнозы значительного снижения заболеваемости дру гими инфекционными болезнями [3].

Эпидемия ВИЧ инфекции повысила опасность заболевания туберкулезом [4]. Страны со значительной распространенностью этой инфекции, особенно распо ложенные к югу от Сахары, стали свидетелями резкого увеличения случаев тубер кулеза, заболеваемость которым уже в 1990 х годах возросла в них в 2–4 раза [5].

Проблема лекарственной устойчивости, приобретающая все возрастаю щее значение во многих странах, стала следствием плохой организации лече ния. Плохоочерченные программы борьбы с туберкулезом, нерегулярное обеспечение лекарственными средствами, неконтролируемый прием проти вотуберкулезных препаратов, прежде всего в частном секторе, – все это при вело к нарастанию частоты лекарственной устойчивости. Эту негативную тенденцию можно предотвратить при эффективном использовании страте гии DOTS. ВОЗ и Международный союз борьбы с туберкулезом и заболева ниями легких (IUATLD) провели глобальный обзор о лекарственной устойчи вости в 35 странах мира за период с 1994 по 1997 г. [6, 7]. По данным этого об зора, устойчивость хотя бы к одному из противотуберкулезных препаратов имела место у 9,9% больных с впервые выявленным активным туберкулезом. Множественная лекарственная устойчивость (т. е. устойчивость по меньшей мере к изониазиду и рифампицину) отмечена в 1,4% случаев. Согласно сведе

1Специалист по здравоохранению Департамента «Остановить туберкулез» Всемирной ор ганизации здравоохранения, Женева (Швейцария).

273