2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Медицинская_микробиология,_вирусология_и_иммунология_1_том
.pdfАнтигены и иммунная система человека |
351 |
и появление продуктов деструкции тканей макроорганизма. Это сложный многоступенчатый процесс, требующий продолжитель ного времени для своей индукции — около 4 сут. Критическим со бытием является невозможность элиминации антигена факторами
врожденного иммунитета в течение указанного срока.
Пусковым механизмом адаптивного иммунитета является рас познавание «свой—чужой», которое осуществляют Т-лимфоциты при помощи своих прямых иммунорецепторов — TCR. В случае установления чужеродности биоорганической молекулы включа
ется второй этап реагирования — запускается интенсивное тира жирование клона высокоспецифичных для антигена лимфоцитовэффекторов, способных прервать антигенную интервенцию. Это явление получило название «экспансия клона». Параллельно, но
несколько позже пролиферации стимулируются дифференцировка иммунных лимфоцитов и формирование из него клеток иммуно логической памяти, гарантирующих выживание в будущем.
Таким образом, продуктивная активация иммунной системы связана с размножением и дифференцировкой антигенореактив ных клонов иммунокомпетентных клеток. Антигену в этом про цессе отведена роль индуктора и фактора клональной селекции. Механизмы основных этапов активации иммунной системы рас смотрены ниже.
Активация Т-хелпера. Процесс (см. рис. 10.6) осуществляется при непосредственном участии АПК (дендритные клетки, В-лим- фоциты и макрофаги). После эндоцитоза и процессинга антигена во внутриклеточных везикулах АПК встраивает образовавшийся олигопептид в молекулу МНС II класса и выставляет полученный комплекс на наружной мембране. На поверхности АПК также экс прессируются ко-стимулирующие факторы — молекулы CD40, 80,
86, мощным индуктором которых являются продукты разрушения покровных тканей на этапе доиммунного воспаления.
Т-хелпер при помощи молекул адгезии прочно соединяется с поверхностью АПК. Иммунорецептор Т-хелпера совместно с мо лекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD4 взаи модействует с комплексом антиген—МНС II класса и анализирует чужеродность его структуры. Продуктивность рецепции зависит от ко-стимулирующих воздействий в парах CD28—CD80/86 и CD40-
лиганд—CD40.
В случае признания чужеродности комплекса антиген—МНС II класса (точнее, «не своего») Т-хелпер активируется. Он экспресси
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
352 Глава 10
рует рецептор к ИЛ-2 и начинает синтезировать ИЛ-2 и другие ци токины. Итогом активации Т-хелпера являются его размножение и
дифференцировка в одного из своих потомков — Т,- или Т2-хелпер
(см. рис. 10.2). Любое изменение условий рецепции прекращает
активацию Т-хелпера и может индуцировать в нем апоптоз.
Активация В-лимфоцита. Для активации В-лимфоцита
(рис. 10.9) необходима суммация трех последовательных сигналов. Первый сигнал — результат взаимодействия молекулы антигена со специфичным для него BCR, второй — интерлейкиновый стимул активированного Т-хелпера и третий — результат взаимодействия ко-стимулирующих молекул CD40 с СО40-лигандом.
Активация инициирует размножение и дифференцировку спе цифичного для конкретного антигена В-лимфоцита (см. рис. 10.2).
В итоге в пределах зародышевых (герминативных) центров лимфо идных фолликулов появляется клон специфических антителопродуцентов. Дифференцировка позволяет переключить биосинтез
иммуноглобулинов с классов М и D на более экономные: G, А или Е (редко), повысить аффинность синтезируемых антител и об
разовать В-клетки иммунологической памяти или плазматические
клетки.
Активация В-лимфоцита — весьма тонкий процесс. Отсутствие
хотя бы одного из стимулов (нарушение межклеточной коопера
ции, неспецифичность рецептора В-лимфоцита или элиминация антигена) блокирует развитие антительного иммунного ответа.
Активация Т-киллера. Для исполнения надзорной функции
Т-киллер вступает в тесный и прочный контакт с потенциальной
Рис. 10.9. Схема активации В-лимфоцита (пояснения в тексте)
Антигены и иммунная система человека |
353 |
клеткой-мишенью, используя молекулы адгезии (см. рис. 10.8). За тем иммунорецептор Т-киллера (арТСА) совместно с молекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD8 взаимодей ствует с антигенным комплексом МНС I класса и анализирует его структуру. Обнаружение отклонений в пользу аллогенности акти вирует Т-киллер к экспрессии рецептора к ИЛ-2 и синтезу ИЛ-2 и высвобождение эффекторных молекул (перфорин, гранзимы,
гранулизин) из цитоплазматических гранул в синаптическую щель межклеточного контакта.
Для адекватного развития клеточной формы иммунного отве
та требуются активизирующие стимулы со стороны Т,-хелпера. Т-киллер может функционировать автономно, самостоятельно инициируя и поддерживая клонообразование за счет аутокринной стимуляции ИЛ-2. Однако это свойство реализуется редко.
10.2.2.3. Супрессия иммунного ответа
Супрессия или подавление иммунного ответа является физио
логической реакцией организма, которая в норме завершает им мунный ответ и направлена на торможение экспансии антигенспецифических клонов лимфоцитов. В отличие от иммунологической
толерантности, супрессии подвергается уже инициированное им мунное реагирование. Различают три механизма иммуносупрессии: уничтожение клонов иммунокомпетентных клеток, торможение
активности иммунокомпетентных клеток, элиминация антигенно го стимула.
Устранить иммунокомпетентные клетки можно путем апоптоза. При этом элиминации подвергаются следующие группы клеток:
•терминально дифференцированные лимфоциты, завершив шие свою биологическую программу;
•активированные лимфоциты, не получившие антигенного стимула;
•«изношенные» лимфоциты;
•аутореактивные клетки.
Естественными факторами, инициирующими апоптоз, яляются глюкокортикоидные гормоны, Fos-лиганд, а-ФНО и другие имму
ноцитокины, гранзимы и гранулизин. Апоптотическое уничтоже ние клеток-мишеней могут активировать Т-киллеры, ЕК с фено типом CD16“CD56M,,oro и Т,-хелперы.
Помимо апоптоза возможен антителозависимый лимфоцитолиз. Например, с медицинской целью применяют антилимфоцитарную
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
354 |
Глава 10 |
сыворотку, которая в присутствии |
комплемента вызывает лизис |
лимфоцитов. Устранить лимфоидную популяцию возможно также воздействием ионизирующего излучения или цитостатиков.
Функциональная активность иммунокомпетентных клеток мо жет быть ингибирована растворимыми факторами их конкурен тов или потомков. Ведущая роль принадлежит иммуноцитокинам с множественными эффектами. Известно, например, что Т2-
хелперы, yST-лимфоциты и тучные клетки при помощи ИЛ-4, 13 препятствуют дифференцировке ТО-хелпера в Tj-клетку. Послед ний, в свою очередь, может блокировать образование Т2-хелпера, синтезируя у-ИФН. Пролиферацию Т- и В-лимфоцитов ограничи вает р-ТФР, который продуцируют терминально дифференциро ванные Т-хелперы. Уже упомянутые продукты Т2-хелпера (ИЛ-4, 13 и р-ТФР) подавляют биологическую активность макрофагов.
Супрессия гуморального звена иммунитета может быть вызвана иммуноглобулинами. Избыточные концентрации иммуноглобули на класса G, связываясь со специальными рецепторами на мем бране В-лимфоцита, тормозят биологическую активность клетки и
ееспособность дифференцироваться в плазмоцит.
Устранение из организма антигена в природе наблюдается при
полном освобождении организма от патогена при развитии сте рильного иммунитета. В клинической практике эффект достига ется очищением организма плазмоили лимфосорбцией, а также нейтрализацией антигена антителами, специфичными для высоко иммуногенных эпитопов.
7 0.2.2.4. Возрастные изменения иммунной системы
В развитии иммунной системы четко прослеживаются два эта
па. Первый, антигеннезависимый, который начинается с эмбрио нального периода развития и частично продолжается всю жизнь. В течение этого периода образуются стволовые клетки и разнообраз ные антигенспецифические клоны лимфоцитов. Предшественни
ки у5Т- и В1-лимфоцитов мигрируют в покровные ткани и форми руют автономные лимфоидные ростки.
Второй этап, антигензависимый, продолжается с момента рож дения особи до ее гибели. В этот период идет «ознакомление» им
мунной системы с многообразием окружающих нас антигенов. По мере накопления биологического опыта, т.е. количества и каче ства продуктивных контактов с антигенами, происходят селекция
Антигены и иммунная система человека |
355 |
и тиражирование отдельных клонов иммунокомпетентных клеток. Особенно интенсивная экспансия клонов характерна для детского возраста. В течение первых 5 лет жизни иммунной системе ребенка приходится усваивать примерно 90% биологической информации.
Еще 9% воспринимается до наступления пубертата, на взрослое состояние остается лишь около 1%.
Иммунной системе ребенка приходится справляться с чудо
вищными нагрузками, которые в основном падают на гумораль ное звено иммунитета. В местах с повышенной плотностью на селения и частыми межиндивидуальными контактами (крупные города) создаются условия для длительной персистенции высокой концентрации разнообразных патогенов. Поэтому дети в мегапо лисах часто болеют. Однако создается впечатление о тотальном иммунодефиците, порожденном крайним экологическим неблаго получием. Между тем эволюционно заложенные механизмы им мунной защиты позволяют организму ребенка успешно справить ся с трудными естественными испытаниями на жизнеспособность
иадекватно отреагировать на вакцинопрофилактику.
Свозрастом иммунная система меняет свою структуру. В ор ганизме взрослого до 50% всего лимфоидного пула представлено клонами клеток, прошедших антигенную стимуляцию. Накоплен ный иммунной системой биологический опыт проявляется обра зованием узкой «библиотеки» жизненно важных (актуальных) кло нов лимфоцитов, специфичных для основных патогенов. Благодаря
долгоживучести клеток иммунологической памяти актуальные кло
ны со временем становятся самодостаточными. Они приобретают способность к самоподдержанию и независимость от центральных органов иммунной системы. Функциональная нагрузка на тимус снижается, что проявляется его возрастной инволюцией. Тем не
менее в организме сохраняется широкий набор невостребованных «наивных» клеток. Они способны отреагировать на любую новую
антигенную агрессию.
Структура популяции Т-лимфоцитов также претерпевает воз растные изменения. Установлено, что в организме новорожденных
преобладают Т2-хелперы, необходимые для развития антительной защиты. Однако со временем перед организмом все острее вста
ет проблема внутриклеточного паразитизма, различных инвазий, мутаций, что требует надежного и хорошо организованного имму нологического надзора за морфогенетическим постоянством кле
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
356 |
Глава 10 |
точных элементов организма. Поэтому после рождения начинает усиленно развиваться система адаптивного клеточного иммуните
та, а вместе с ним образование клонов Т-хелперов и Т-киллеров. Отмечено, что нарушение постнатальной колонизации желудочнокишечного тракта нормальной флорой тормозит процесс адекват
ного формирования популяции Т-хелперов в пользу Т—клеток.
Избыточная активность последних оборачивается аллергизацией детских организмов.
Продуктивный иммунный ответ после своего завершения (ней трализации и элиминации антигена из организма) также сопрово ждается изменениями клональной структуры антигенореактивных лимфоцитов. При отсутствии активирующих стимулов клон инво-
люционирует. Невостребованные клетки со временем погибают от старости или индукции апоптоза, причем этот процесс начинается с более дифференцированных лимфоцитов-эффекторов. Числен ность клона постепенно снижается и проявляется постепенным угасанием иммунного ответа. Однако в организме длительно пер систируют клетки иммунологической памяти.
Старческий период жизни характеризуется доминировани
ем в иммунной системе актуальных клонов антигенспецифических лимфоцитов в сочетании с нарастающей иммунодепрессией и снижением общей реактивности. Инфекции, вызванные даже условно-патогенными микробами, зачастую принимают затяж ной или угрожающий характер. Клеточный иммунитет также те
ряет эффективность, постепенно нарастает объем злокачественно трансформированных клеток. Поэтому у пожилых людей часто встречаются новообразования.
Задания для самоподготовки (самоконтроля)
А.Отметьте эффекторные клетки иммунной системы:
1.Дендритные клетки.
2.В-лимфоциты.
3.Т-хелперы.
4.Т-киллеры.
Б.Отметьте АПК:
1.Дендритные клетки.
2.В-лимфоциты.
3.Макрофаги.
4.Т-хелперы.
358 |
Глава 10 |
И.Назовите рецептор-лигазную пару, необходимую для стимуля ции Т-киллера (CD8):
1.МНС класс 2/CD4.
2.МНС класс 1/CD8.
3.CD40/CD40L.
4.CD80/CD28.
К.Некоторые вирусы и бактериальные токсины обладают свой ством суперантигенов, вызывая неспецифическую активацию лимфоцитов, приводящую их к гибели. Объясните механизм их действия.
Глава 11
ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ИММУННОГО РЕАГИРОВАНИЯ
Иммунная система осуществляет свою биологическую функ цию с помощью сложного комплекса взаимосвязанных реакций. В них задействованы все ее структурные и функциональные эле менты. Конкретные проявления иммунного реагирования можно
подразделить на отдельные формы: антителообразование, иммун ный фагоцитоз, клеточно-опосредованный киллинг, реакции ги перчувствительности, формирование иммунологической памяти или толерантности.
Все элементы иммунной системы имеют единый принцип управления и активируются практически одновременно, однако в зависимости от характера антигенного воздействия одна или несколько форм доминируют. Например, при токсинемической инфекции преимущественно активируется продукция антител, способных нейтрализовать молекулы токсина, при туберкулезной инфекции основную функциональную нагрузку выполняют фак торы клеточного иммунитета.
11.1.Антитела и антителообразование
11.1.1.Природа антител
Одной из филогенетически наиболее древних форм иммунной защиты является биосинтез антител — белков, специфически реа
гирующих с антигенами. Антитела относятся преимущественно к у-глобулиновой фракции белков плазмы крови, на долю которых приходится 15—25% ее белкового содержания, что составляет при мерно 10-20 г/л. Поэтому антитела получили название [щмуноглобулинов, и их обозначают символом 1g. Следовательно антитела — это у-глобулины плазмы крови, способные специфически связываться с
антигеном и участвовать во многих иммунных реакциях.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
