2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Медицинская_микробиология,_вирусология_и_иммунология_1_том
.pdfУчение об иммунитете и факторы врожденного иммунитета |
285 |
Кфакторам врожденного иммунитета относят:
•кожу и слизистые оболочки;
•клеточные факторы: нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры;
•гуморальные факторы: система комплемента, растворимые
рецепторы к поверхностным структурам микроорганизмов
(ро//егл-структуры), антимикробные пептиды, интерфероны. Кожа и слизистые оболочки. Тонкий слой эпителиальных клеток,
выстилающий поверхность кожи и слизистых оболочек, является тем барьером, который практически непроницаем для микроорга
низмов. Он отделяет стерильные ткани организма от заселенного
микробами внешнего мира.
Кожа покрыта многослойным плоским эпителием, в котором различают два слоя: роговой и базальный.
Кератиноциты рогового слоя — это погибшие клетки, устойчи вые к агрессивным химическим соединениям. На их поверхности
отсутствуют рецепторы для адгезивных молекул микроорганизмов, поэтому они обладают значительной устойчивостью к колониза ции и являются самым надежным барьером на пути большинства бактерий, грибов, вирусов, простейших. Исключение составляют 5. aureus, Pr. аспае, I. pestis, да и они скорее всего проникают либо через микротрещины, либо с помощью кровососущих насекомых, либо через устья потовых и сальных желез. Устье сальных и по
товых желез, волосяных фоликулов в коже наиболее уязвимы, по скольку здесь слой ороговевшего эпителия истончается. В защите этих участков важную роль играют продукты потовых и сальных желез, содержащих молочную, жирные кислоты, ферменты, анти бактериальные пептиды, оказывающие антимикробное действие.
Именно в устьях придатков кожи располагается глубокая рези
дентная микрофлора, образующая микроколонии и продуцирую щая защитные факторы (см. главу 4).
В эпидермисе, помимо кератиноцитов, содержатся еще два типа клеток — клетки Лангерганса и клетки Гринстейна (отростчатые эпидермоциты, составляющие 1—3% кариоцитов базального слоя). Клетки Лангерганса и Гринстейна имеют миелоидное про
исхождение и относятся к дендритным. Предполагается, что по функции эти клетки являются оппозитными. Клетки Лангерганса участвуют в презентации антигена, индуцируют иммунный ответ, а клетки Гринстейна продуцируют цитокины, подавляющие им
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
286 Глава 9
мунные реакции в коже. Типичные кератиноциты и дендритные клетки эпидермиса в совокупности с лимфоидными структурами дермы принимают активное участие в реакциях приобретенного
иммунитета (см. ниже).
Здоровая кожа обладает высокой способностью к самоочище нию. Это легко доказать, если нанести на ее поверхность нетипич ные для кожи бактерии — через некоторое время такие микробы
исчезают. На этом принципе основаны методы оценки бактери цидной функции кожи.
Слизистые оболочки. Большинство инфекций начинается не с
кожи, а со слизистых оболочек. Это связано, во-первых, с боль шей площадью их поверхности (слизистые оболочки около 400 м2, кожа около 2 м2), во-вторых, с меньшей защищенностью.
Слизистые оболочки не имеют многослойного плоского эпи телия. На их поверхности располагается лишь один слой эпите лиоцитов. В кишечнике это однослойный цилиндрический эпите лий, бокаловидные секреторные клетки и М-клетки (мембранные эпителиальные клетки), располагающиеся в слое эпителиоцитов, покрывающие лимфоидные скопления. М-клетки наиболее уязви мы для проникновения многих патогенных микроорганизмов изза целого ряда особенностей: наличия специфических рецепторов для некоторых микроорганизмов (сальмонелл, шигелл, патоген ных эшерихий и др.), которые не обнаружены на соседних энтеро-
цитах; истонченного слизистого слоя; способности к эндоцитозу и пипоцитозу, благодаря чему обеспечивается облегченный транс порт антигенов и микроорганизмов из кишечной трубки в мукозоассоциированную лимфоидную ткань (см. главу 12); отсутствия
мощного лизосомального аппарата, характерного для макрофагов и нейтрофилов, благодаря чему бактерии и вирусы перемещаются в субэпителиальное пространство без разрушения.
М-клетки относятся к эволюционно сформировавшейся систе
ме облегченного транспорта антигенов к иммунокомпетентным
клеткам, а бактерии и вирусы используют этот путь для своей транслокации через эпителиальный барьер.
Аналогичные М-клеткам кишечника эпителиоциты, ассоции рованные с лимфоидной тканью, имеются у слизистых оболочек бронхоальвеолярного дерева, носоглотки, половой системы.
Колонизационная резистентность покровного эпителия. Любой инфекционный процесс начинается с адгезии возбудителя на по-
Учение об иммунитете и факторы врожденного иммунитета |
289 |
дают все эукариотические клетки. Именно таким образом внутрь клеток проникают многие патогенные микроорганизмы. Однако в большинстве инфицированных клеток отсутствуют механизмы (либо они слабы), обеспечивающие деструкцию патогена. В про цессе эволюции в организме многоклеточных сформировались
специализированные клетки, имеющие мощные системы внутри клеточного киллинга, основной «профессией» которых является фагоцитоз (от греч. phagos — пожираю, cytos — клетка) — погло щение частиц диаметром не менее 0,1 мкм (в отличие от пиноци-
тоза — поглощения частиц меньшего диаметра и макромолекул) и
уничтожение захваченных микробов. Такими свойствами облада ют полиморфно-ядерные лейкоциты (в основном нейтрофилы) и
мононуклеарные фагоциты (эти клетки иногда называют профес
сиональными фагоцитами).
Впервые идея о защитной роли подвижных клеток (микро- и макрофагов) была сформулирована в 1883 г. И.И. Мечниковым, который за создание клеточно-гуморальной теории иммунитета (в соавторстве с П. Эрлихом) был удостоен в 1909 г. Нобелевской
премии.
Нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты имеют общее миело идное происхождение из стволовой кроветворной клетки. Однако
эти клетки различаются рядом свойств.
Нейтрофилы — наиболее многочисленная и подвижная попу
ляция фагоцитов, созревание которых начинается и заканчивается в костном мозгу. Около 70% всех нейтрофилов сохраняется в виде резерва в костно-мозговых депо, откуда они под влиянием соот
ветствующих стимулов (провоспалительных цитокинов, продуктов микробного происхождения, С5а-компонента комплемента, коло ниестимулирующих факторов, кортикостероидов, катехоламинов) могут экстренно перемещаться через кровь в очаг тканевой де
струкции и участвовать в развитии острого воспалительного от вета. Нейтрофилы — это «отряд быстрого реагирования» в системе антимикробной защиты.
Нейтрофилы — короткоживущие клетки, продолжительность их жизни около 15 сут. Из костного мозга они выходят в кровоток уже зрелыми клетками, утратившими способность к дифференци
рованию и пролиферации. Из крови нейтрофилы перемещаются в ткани, в которых они либо гибнут, либо выходят на поверхность
слизистых оболочек, где и заканчивают свой жизненный цикл.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
290 |
Глава 9 |
Мононуклеарные фагоциты представлены промоноцитами кост ного мозга, моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Моно циты, в отличие от нейтрофилов, — незрелые клетки, которые, попадая в кровяное русло и далее в ткани, созревают в тканевые
макрофаги (плевральные и перитонеальные, купферовские клетки
печени, альвеолярные, интердигитальные клетки лимфатических узлов, костного мозга, остеокласты, микроглиоциты, мезангиаль ные клетки почек, сертолиевы клетки яичек, клетки Лангерганса
и Гринстейна кожи). Продолжительность жизни мононуклеарных фагоцитов от 40 до 60 сут. Макрофаги — не очень быстрые клетки, но они рассеяны во всех тканях, и, в отличие от нейтрофилов, им нет необходимости в столь срочной мобилизации. Если продол жить аналогию с нейтрофилами, то макрофаги в системе врожден ного иммунитета — это «войска специального назначения».
Важной особенностью нейтрофилов и макрофагов является на личие в их цитоплазме большого количества лизосом — гранул размером 200—500 нм, содержащих различные ферменты, бакте рицидные и биологически активные продукты (лизоцим, миело пероксидаза, дефензины, бактерицидный протеин, лактоферрин, протеиназы, катепсины, коллагеназа и т.д.). Благодаря столь раз нообразному «вооружению» фагоциты обладают мощным деструк тивным и регуляторным потенциалом.
Нейтрофилы и макрофаги чутко реагируют на любые измене ния гомеостаза. Для этой цели они оснащены богатым арсеналом рецепторов, располагающихся на их цитоплазматической мембра
не (рис. 9.2):
•рецепторы для распознавания чужого — 7Ь//-подобные рецеп торы (Toll-like receptor — TLR), впервые открытые A. Poltorak
в1998 г. у плодовой мушки и впоследствии обнаруженные у нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток. По значимо сти открытие 7о//-подобных рецепторов сопоставимо с более ранним обнаружением антигенраспознающих рецепторов у
лимфоцитов. 7Ь//-подобные рецепторы узнают не антигены, разнообразие которых в природе чрезвычайно велико (около 1018 вариантов), а более грубые повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные узоры — ряГ/егл-структуры (от англ. pattern — узор), которых нет на клетках организма хозяина, но
которые присутствуют у простейших, грибов, бактерий, виру
сов. Репертуар таких узоров невелик и составляет около 20 ва-
Мнение об иммунитете и факторы врожденного иммунитета |
291 |
у-ИФН
Рис. 9.2. Функциональные структуры макрофага (схема): АГ — антиген; ДТ — антигенная детерминанта; ФС — фагосома; ЛС — лизосома; ЛФ — лизосомальные ферменты; ФЛ — фаголизосома; ПАГ — процессирован ный антиген; Г-II — антиген гистосовместимости II класса (МНС II); Fc — рецептор для Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина; CI, СЗа, С5а — рецепторы для компонентов комплемента; у-ИФН — рецептор для у-МФН; С — секреция компонентов комплемента; ПР — секреция пере кисных радикалов; ИЛД-1 — секреция; ФНО — секреция фактора некро за опухолей; Сф — секреция ферментов
риантов. 7Ъ//-подобные рецепторы представляют собой семей ство мембранных гликопротеидов, известно 11 типов таких рецепторов, способных узнавать всю палитру pattern-структур микроорганизмов (липополисахариды, глико-, липопротеи
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
292 |
Глава 9 |
ды, нуклеиновые кислоты, белки теплового шока и т.д.). Вза имодействие 7о//-подобных рецепторов с соответствующими лигандами запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и ко-стимулирующих молекул, которые необходи мы для миграции, адгезии клеток, фагоцитоза и представле ния антигенов лимфоцитам;
•маннозно-фукозные рецепторы, распознающие углеводные
компоненты поверхностных структур микроорганизмов;
•рецепторы для мусора (scavenger receptor) — для связывания
фосфолипидных мембран и компонентов собственных раз рушенных клеток. Участвуют в фагоцитозе поврежденных и умирающих клеток;
•рецепторы для СЗв- и С4в-компонентов комплемента;
•рецепторы для Fc-фрагментов IgG. Эти рецепторы, как и ре цепторы для компонентов комплемента, играют важную роль в связывании иммунных комплексов и фагоцитозе бактерии, помеченных иммуноглобулинами и комплементом (эффект опсонизации);
•рецепторы для цитокинов, хемокинов, гормонов, лейкотрие нов, простагландинов и т.д. позволяют взаимодействовать с
лимфоцитами и реагировать на любые изменения внутренней среды организма.
Основной функцией нейтрофилов и макрофагов является фаго цитоз. Фагоцитоз — это процесс поглощения клеткой частиц или крупных макромолекулярных комплексов. Он складывается из не скольких последовательно протекающих этапов:
• активация и хемотаксис — целенаправленное движение клет ки к объекту фагоцитоза в сторону повышающейся концен
трации хемоаттрактантов, роль которых играют хемокины,
компоненты комплемента и микробной клетки, продукты де градации тканей организма;
•адгезия (прикрепление) частиц к поверхности фагоцита. В адгезии важную роль играют 7о//-подобные рецепторы, а также рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина и СЗв-
компоненту комплемента (такой фагоцитоз называется им мунным). Иммуноглобулины М, G, СЗв-, С4в-компоненты комплемента усиливают адгезию (являются опсонинами), служат мостиком между микробной клеткой и фагоцитом;
•поглощение частиц, их погружение в цитоплазму и образова
ние вакуоли (фагосомы);
Учение об иммунитете и факторы врожденного иммунитета |
293 |
• внутриклеточный киллинг (убийство) и переваривание. По
сле поглощения частицы фагосомы сливаются с лизосома ми — образуется фаголизосома, в которой бактерии гибнут под действием бактерицидных продуктов гранул (кислороднезависимая система бактерицидности). Одновременно в клетке усиливается потребление кислорода и глюкозы — развивается так называемый респираторный (окислительный) взрыв, что
приводит к образованию токсичных метаболитов кислорода и азота (Н2О2, супероксиданиона О2, гипохлорной кислоты, пироксинитрита), обладающих высокой бактерицидностью (кислородзависимая система бактерицидности).
Не все микроорганизмы чувствительны к бактерицидным си
стемам фагоцитов. Гонококки, стрептококки, микобактерии и другие выживают после контакта с фагоцитами, такой фагоцитоз называется незавершенным.
Фагоциты, помимо фагоцитоза (эндоцитоза), могут осущест влять свои цитотоксические реакции путем экзоцитоза — выделе
ния своих гранул наружу (дегрануляция) — таким образом фагоци
ты осуществляют внеклеточный киллинг. Нейтрофилы, в отличие
от макрофагов, способны образовывать внеклеточные бактерицид ные ловушки — в процессе активации клетка выбрасывает наружу нити ДНК, в которых располагаются гранулы с бактерицидными ферментами. Благодаря липкости ДНК бактерии приклеиваются к ловушкам и под действием фермента погибают.
Нейтрофилы и макрофаги являются важнейшим звеном врож денного иммунитета, однако их роль в защите от различных ми кробов неодинакова. Нейтрофилы эффективны при инфекциях, вызванных внеклеточными патогенами (гноеродные кокки, эн теробактерии и др.), индуцирующими развитие острого воспали
тельного ответа. При таких инфекциях эффективна кооперация
нейтрофил—комплемент—антитело. Макрофаги защищают от
внутриклеточных патогенов (микобактерии, риккетсии, хлами дии и др.), вызывающих развитие хронического гранулематозного воспаления, где главную роль играет кооперация макрофаг—Т-
лимфоцит.
Помимо участия в антимикробной защите, фагоциты участвуют в удалении из организма отмирающих, старых клеток и продук тов их распада, неорганических частиц (уголь, минеральная пыль
и др.). Фагоциты (особенно макрофаги) являются антигенпред-
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
294 Глава 9
ставляющими, они обладают секреторной функцией, синтезиру ют и выделяют наружу широкий спектр биологически активных соединений: цитокины (интерлейкины-1, 6, 8, 12, фактор некроза
опухоли), простагландины, лейкотриены, интерфероны а и у. Бла
годаря этим медиаторам фагоциты активно участвуют в поддержа нии гомеостаза, в процессах воспаления, в адаптивном иммунном ответе, регенерации.
Эозинофилы относятся к полиморфно-ядерным лейкоцитам. Они отличаются от нейтрофилов тем, что обладают слабой фаго цитарной активностью. Эозинофилы поглощают некоторые бакте рии, но внутриклеточный киллинг у них менее эффективен, чем у нейтрофилов.
Основная функция эозинофилов заключается в защите от круп ных паразитов. После активации эти клетки выделяют токсич ные продукты своих гранул, оказывающих губительное действие на гельмины. К таким продуктам относят: катионный белок — РНКазу, контакт с которой приводит к образованию мембранных каналов в оболочке паразита; пероксидазу эозинофилов, которая, в отличие от пероксидазы нейтрофилов, окисляя субстраты, при водит к образованию гипогалидов, высокотоксичных для некото рых паразитов; главный основной белок эозинофилов — основной компонент гранул, который способен полимеризоваться в оболоч ке паразита с образованием трансмембранных пор, через которые внутрь мишени проникают другие медиаторы.
Естественные киллеры. Естественные киллеры — большие лим
фоцитоподобные клетки, которые происходят из лимфоидных предшественников. Они содержатся в крови, тканях, особенно их много в печени, слизистой оболочке репродуктивной системы женщин, селезенке. Естественные киллеры, как и фагоциты, со держат лизосомы, но фагоцитарной активностью не обладают.
Естественные киллеры распознают и элиминируют клетки-
мишени, на которых изменены или отсутствуют маркеры, харак терные для здоровых клеток. Известно, что такое происходит пре жде всего с клетками, мутировавшими или пораженными вирусом. Именно поэтому естественные киллеры играют важную роль в
противоопухолевом надзоре, уничтожении клеток, зараженных вирусами. Свое цитотоксическое действие естественные киллеры оказывают с помощью особого белка перфорина, который подоб но мембраноатакующему комплексу комплемента образует поры в мембранах клеток-мишеней.