6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfобщей выживаемости больных по сравнению со стандартными дозами цитарабина.
Подводя итог вышесказанному, успех лечения больных ОМЛ в настоящее время возможен за счет дифференцированной терапии в зависимости от возраста, молекулярно-генетической группы риска, усиления стандартной комбинации цитозин-арабинозид♠ + антрациклиновые антибиотикидополнительными химиопрепаратами на этапе индукции ремиссии и применения принципа двойной или тройной индукции ремиссии, интенсификации постремиссионной химиотерапии у лиц моложе 60 лет за счет раннего применения больших и средних доз цитозин-арабинозида♠ и активного использования аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в группах промежуточного и высокого риска.
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ
Химиотерапия больных ОЛЛ основана на поэтапном проведении курсов индукции, консолидации ремиссии, интенсификации лечения, терапии поддержания ремиссии, профилактике нейролейкоза. Терапия индукции ремиссии обычно основана на комбинации винкристина, преднизолона, циклофосфамида, доксорубицина и аспарагиназы, которые используются в виде пролонгированной терапии в течение 4-6 нед. Некоторые протоколы лечения включают цитозинарабинозид♠, 6-меркаптопурин, этопозид и его аналоги, метотрексат. Ключевую роль в терапии ОЛЛ на этапе индукции ремиссии имеет не сверхинтенсивное химиотерапевтическое воздействие, а проведение пролонгированного непрерывного лечения, т.е. длительное воздействие на лейкозный клон комбинацией преднизолона, даунорубицина, винкристина, что убедительно продемонстрировали D. Hoelzer и соавт. еще в 1978 г. Минимальная длительность индукционного курса при ОЛЛ должна быть не меньше 28-35 дней. В протоколе лечения группы BFM (BFM 2002) длительность индукционной терапии составляет 64 дня, а программа HyperCVAD вся состоит из повторяющихся индукционных курсов.
Оптимальная комбинация перечисленных выше цитостатических препаратов и их доз до сих пор не определена, в результате чего для лечения ОЛЛ используется большое количество схем и программ лечения.
На этапе консолидации ремиссии/интенсификации лечения больные получают терапию большими или средними дозами метотрексата и цитарабина, а на этапе поддержания ремиссии - комбинацию 6-меркаптопурина, метотрексата, винкристина, преднизолона. Принципиальное значение для выздоровления больного ОЛЛ имеет длительное, непрерывное лечение и использование в терапии группы высокого и промежуточного риска аутологичной и аллогенной трансплантации костного мозга. У больных с Ph+ ОЛЛ в комбинации с химиотерапией используются ингибиторы тирозинкиназы (дазатиниб, иматиниб, нилотиниб), а у больных CD20+ B-клеточным ОЛЛ - ритуксимаб, что позволяет
Медицинские книги
@medknigi
обеспечить 5-летнюю общую выживаемость взрослых больных в среднем на уровне 50%, а больных детского возраста - на уровне 75-80%.
Учитывая влияние на прогноз и специфику лечения возраста и наличие транслокации t(9;22), взрослые больные ОЛЛ при планировании терапии делятся на 4 основные группы:
•1) Ph- ОЛЛ молодого возраста (<40 лет);
•2) Ph- ОЛЛ взрослого возраста (≥40 лет);
•3) Ph+ ОЛЛ молодого возраста (<40 лет);
•4) Ph+ ОЛЛ взрослого возраста (≥40 лет).
В настоящее время в мире проводится изучение десятков протоколов ХТ больных ОЛЛ, обеспечивающих преемственность терапии на этапах индукции ремиссии и постремиссионного лечения. Изучаются возможности дифференцированного подхода к лечению больных с различными формами ОЛЛ и различной степенью риска рецидива. Для практического использования могут быть предложены несколько протоколов лечения больных ОЛЛ, используемых в России и за рубежом.
Для лечения Ph- ОЛЛ молодого возраста (<40 лет) в настоящее время используются протоколы, применяемые в педиатрической практике: GRAAL-2003, COGAALL-0434, CCG-1961, PETHEMA ALL96, CALGB 8811, CALGB10403, DFCI ALL, ALL-BM2002, ALLBM2008, BFM 2006 (усиленный протокол BFM, BFM 2006-0375), обеспечивающие достижение ремиссии у 84-96% больных и безрецидивную пятилетнюю выживаемость на уровне 48-82% в зависимости от возраста, клинических и молекулярно-генетических факторов риска. Одним из наименее токсичных и эффективных протоколов является протокол BFM 2006-0375, обеспечивающий 5- летнюю безрецидивную выживаемость в группе стандартного риска 82-91% больных. Протокол BFM 2006-0375 (NCT00866749) наиболее эффективен у больных группы стандартного риска с пре-В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ в возрасте 12-21 года (но применяется для больных ОЛЛ в возрасте до 40 лет) с быстрым ответом на терапию (достижением ПР на день 14-й, отсутствием минимальной резидуальной болезни на день 33-й). Общая 5-летняя выживаемость в этой группе составляет 84%, а 5-летняя бессобытийная выживаемость - 81%. Отличительной особенностью данного протокола лечения является применение больших доз аспарагиназы и винкристина на всех этапах лечения, использование не высоких доз антрациклиновых антибиотиков, исключение из протокола этопозида как фактора риска вторичных миелоидных лейкозов. Протокол не предусматривает применение этапов интенсификации лечения большими дозами метотрексата и цитарабина и профилактическое облучение головы, что снижает общую токсичность лечения, частоту поздних осложнений без снижения эффективности (см. приложение).
Медицинские книги
@medknigi
Протокол CCG-1961 продемонстрировал высокую эффективность при ранней постиндукционной интенсификации, что приводит к улучшению выживаемости в группе пациентов ОЛЛ высокого риска в возрасте до 21 года (см. приложение).
Для лечения больных Ph- ОЛЛ взрослого возраста (≥40 лет) наиболее часто используют программы HyperCVAD, Larson/CALGB 8811, протокол ОЛЛ 005,
протокол Линкера (Linker A., 1991) и его модификации, позволяющие достигать полной клинико-гематологической ремиссии у 81-93% больных ОЛЛ.
Программа HyperCVAD включает 8 последовательных курсов химиотерапии с интервалом 3-4 недели (см. приложение).
Вслучае острого В-лимфобластного лейкоза с фенотипом зрелых В-лимфоцитов и высокой экспрессии CD20 на бластных клетках, а также в случае острого лимфобластного лейкоза/лимфомы Беркитта программа HyperCVAD проводится в режиме R-HyperCVAD, когда каждый 1, 3, 5, 7-й курс включает ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 на день 1-й и 11-й, а каждый 2, 4, 6 и 8-й курс включает ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 на день 1-й и 8-й. Применение программы R-HyperCVAD эффективно также у больных с пре-В-ОЛЛ в возрасте моложе 60 лет. Программа R- HyperCVAD в сравнении с программой HyperCVAD увеличивала 3-летнюю безрецидивную выживаемость с 38 до 70% [III, B].
Вслучае Ph+ ОЛЛ программа HyperCVAD проводится в режиме HyperCVAD + иматиниб, когда каждый из 8 курсов химиотерапии включает 14-дневный прием иматиниба по 400 мг в сутки, а при отсутствии цитогенетической ремиссии после 2 индукционных курсов по 600 мг в сутки. При достижении ремиссии после окончания 8 курсов химиотерапии в течение 2 лет проводят терапию поддержания ремиссии 6-меркаптопурином 50 мг 3 раза в день, метотрексатом по 20 мг/м2x 1 раз в неделю per os. Кроме того, 1 раз в месяц проводится терапия винкристином 2 мг день 1-й и преднизолоном по 200 мг per os день 1-5. При Ph+ОЛЛ проводится терапия иматинибом постоянно: в случае молекулярно-генетической ремиссии по 400 мг в сутки, при отсутствии молекулярно-генетической ремиссии или молекулярно-генетическом рецидиве - по 600 мг в сутки. На любом этапе лечения альтернативой иматинибу может быть применение дазатиниба в суточной дозе 100-140 мг. В случае выявления мутацииBCR-ABL T315I на любом этапе лечения терапия ингибиторами тирозинкиназы малоэффективна, поэтому данным больным в максимально ранние сроки после достижения клинико-гематологической ремиссии должна выполняться аллогенная трансплантация костного мозга от донора родственника или неродственного донора [II, A]. При выявлении
мутаций V299L, T315A, F317L/V/I/Cвместо иматиниба используется терапия нилотинибом или дазатинибом, в случае мутаций Y253H, E255K/V, F359V/C/I вместо иматиниба используется терапия дазатинибом или нилотинибом. При выявлении каких-либо других мутаций используются повышенные дозы иматиниба или дазатиниб, или нилотиниб. В случае выявления у больных ОЛЛ мутации C-KIТ химиотерапия также может быть усилена дазатинибом.
Медицинские книги
@medknigi
Протокол лечения ОЛЛ Larson/CALGB 8811 (см. приложение) при сопоставлении с программой HyperCVAD дает схожие результаты в достижении полной клиникогематологической ремиссии, но менее токсичен и обеспечивает увеличение показателя длительной безрецидивной выживаемости на 23% (48% вместо 25%), в случае применения только химиотерапии (без включения пациентов с аллогенной трансплантацией костного мозга).
При наличии факторов риска рецидива больным может быть показана аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток сразу после достижения клинико-гематологической ремиссии.
При возможности отслеживания количества резидуальных лейкозных клеток после курсов индукции и консолидации ремиссии необходимость проведения этапа ранней интенсификации лечения может решаться индивидуально, что позволит избежать избыточности химиотерапевтического воздействия на этапе постремиссионного лечения и снизить риск развития вторичных неоплазий у больных ОЛЛ.
Использование CALGB протокола, основанного на применении 5 основных препаратов, позволяет достигать ремиссии у больных ОЛЛ в возрасте 16-80 лет в среднем у 85% пациентов. Рефрактерны к терапии 7% больных, показатель ранней смерти равен 9%. У лиц моложе 40 лет частота достижения ПР1 достигала 94%. Протокол несколько более эффективен при Т-линейных ОЛЛ - частота ПР1 составила 97%, в то время как при В-линейных ОЛЛ - 80%. Длительность общей выживаемости зависела от возраста больных. В группе больных моложе 40 лет общая 3-летняя выживаемость составила 69%, в возрасте 40-59 лет - 39%, в возрасте старше 60 лет - 10%. Таким образом, данный протокол лечения ОЛЛ наиболее эффективен у молодых пациентов с Т-линейной формой ОЛЛ [II, В]. При В-линейных ОЛЛ протокол лечения может быть усилен введениями ритуксимаба по 375 мг/м2 в день 0-й перед каждым курсом индукции ремиссии, интенсификации лечения, консолидации ремиссии.
Вслучае применения CALGB 8811 протокола для лечения ОЛЛ Ph+ параллельно с химиотерапией проводится лечение иматинибом в дозе 400600 мг в сутки (в педиатрической практике - 300 мг в сутки). Допустимо начало применения иматиниба со 2-й схемы лечения (на этапе ранней интенсификации) в течение 28 дней, а затем на этапе поздней интенсификации. После этого рекомендуется выполнение аллогенной трансплантации костного мозга, а при отсутствии HLAсовместимого донора выполнение аутологичной трансплантации костного мозга. С дня +30 после трансплантации рекомендуется возобновить прием иматиниба до года в случае полной молекулярно-генетической ремиссии или более продолжительное время, если величина BCR-ABL транскрипта превышала 10-3. Альтернативой применению иматиниба может быть применение дазатиниба в суточной дозе 100-140 мг.
В2001 г. нами был предложен унифицированный протокол лечения больных ОЛЛ в возрасте 18-60 лет группы промежуточного и высокого риска
Медицинские книги
@medknigi
(модифицированный протокол Линкера), позволяющий достичь ПР у 91% больных (Моисеев С.И. и др., 2001), см. приложение. Особенностью данного протокола было применение больших разовых и курсовых доз антрациклиновых антибиотиков на этапе индукции ремиссии, снижение по сравнению с протоколом Линкера (Linker C.A. et al., 1987) количества введений аспарагиназы и длительное непрерывное лечение, что позволяло с одинаковой эффективностью добиваться ремиссии и ее сохранения как при Т-лимфобластном лейкозе (ПР 87%), так и при В-лимфобластном лейкозе (ПР 93%), включая В-лимфобластный лейкоз с t(9;22) и В-лимфобластный лейкоз с t(4;11). Данный протокол может быть также рекомендован для лечения острых миелоидных лейкозов со смешанным фенотипом в случае преобладания на бластных клетках лимфоидных маркеров.
Следует отметить важность непрерывности лечения при использовании данного протокола, поэтому терапия поддержания ремиссии 6-меркаптопурином и метотрексатом начинается уже на этапе проведения консолидации ремиссии в промежутках между курсами химиотерапии в случае отсутствия выраженной лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении (количество лейкоцитов в крови >2,5х109/л, гранулоцитов >1,5х109/л), тромбоцитов >100х109/л). Данный протокол лечения ОЛЛ в 90% случаев сопровождается нейтропенией IV степени, тромбоцитопенией III-IV степени, т.е. нуждается в интенсивной сопроводительной терапии и постоянном контроле показателей периферической крови. При этом показатель ранней смерти составил 4,5%, резистентность к терапии - 4,5%. 10летняя актуриальная безрецидивная выживаемость больных ОЛЛ составляет 31%. Учитывая использование в данном протоколе больших доз антрациклиновых антибиотиков, применение его в педиатрической практике, а также у взрослых больных с сердечной недостаточностью, вирусным гепатитом, циррозом печени нецелесообразно. Протокол наиболее эффективен при В-ОЛЛ, за исключением В-ОЛЛ с t(4;11). Все 3 больных ОЛЛ с t(4;11), пролеченных по данному протоколу, достигли полной клиникогематологической ремиссии, но имели ранние рецидивы заболевания на фоне проводимого постремиссионного лечения. Это указывает на малую эффективность постремиссионной терапии у данной категории больных и необходимость как можно более раннего выполнения аллогенной трансплантации костного мозга в качестве консолидации ремиссии.
До недавнего времени Т-ОЛЛ, особенно в педиатрической практике, рассматривался как прогностически неблагоприятный, что требовало проведения специализированных протоколов лечения, таких как GMALL 05/93. Гиперлейкоцитоз (>100 000 в 1 мкл) в момент диагностики заболевания, комплексные хромосомные нарушения и возраст старше 35 лет еще более ухудшали прогноз. Исследование MRC (Medical Research Council) UKALL XII/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2993, включающее 1927 взрослых больных ОЛЛ в возрасте 18-59 лет, показало, что возможность достижения ПР при В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ практически одинакова и составляет соответственно 93 и 94% [II, A] (Marks D.I. et al., 2009). Общая 10-летняя выживаемость больных В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ составила соответственно 37 и 43%. Причем в возрасте 15-29 лет частота ПР у больных ОЛЛ составила 98%, в возрасте 30-49 лет - 93%, 50-59 лет - 79%. Таким образом, было показано, что Т- и В-иммунофенотип бластных клеток у больных ОЛЛ не имеет
Медицинские книги
@medknigi
прогностического значения и лечение может проводиться с помощью унифицированных протоколов. Данный протокол лечения высокоэффективен как в группе высокого риска, так и в группе стандартного риска. Частота ПР в этих группах составила 90 и 97%. У больных Ph+ ОЛЛ частота ПР 83%. Исследование также показало, что использование в качестве консолидации ремиссии аллогенной трансплантации костного мозга увеличивает общую 10-летнюю выживаемость больных при сравнении с постремиссионной химиотерапией с 44 до 57%. Таким образом, всем взрослым больным ОЛЛ моложе 60 лет, имеющим HLAсовместимого родственного или неродственного донора, в качестве консолидации ремиссии можно рекомендовать трансплантацию аллогенного костного мозга. Унифицированный протокол MRC UKALL XII/ ECOG 2993 может быть рекомендован всем больным ОЛЛ группы высокого риска (см. приложение).
В случае достижения ПР всем больным группы высокого риска при наличии донора выполняется аллогенная трансплантация костного мозга. В первую очередь это касается больных с t(9;22) и t(4;11). Всем остальным больным или больным группы высокого риска, не имеющим донора, выполняется ранняя интенсификация большими дозами метотрексата.
Данный протокол лечения отличается умеренной токсичностью. Показатель ранней смерти (смерть в период индукции ремиссии) равен 4,7%.
Группа больных ОЛЛ Ph+ старше 60 лет с плохим соматическим и преморбидным статусом может лечиться комбинацией ингибиторов тирозинкиназы и глюкокортикоидов. Примером такой терапии может быть применение дазатиниба
вдозе 140 мг/сут непрерывно в течение 1-84 дней и преднизолона 60 мг/м2 день 6-24-й (префаза 6 дней). 92,5% больных достигают полной клиникогематологической ремиссии. 2-летняя безрецидивная выживаемость 51%. Повидимому, для снижения риска рецидива эти больные должны постоянно получать
вкачестве терапии поддержания ремиссии дазатиниб. Следует отметить, что наиболее частой причиной рецидива при данной терапии было наличие мутации T315I. Лечение на постремиссионном этапе в таком случае должно включать либо аллогенную трансплантацию костного мозга, либо терапию интерфероном альфа по 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю.
Отношение к использованию различных видов трансплантации стволовых клеток для лечения острых лимфобластных лейкозов в настоящее время неоднозначное. Можно считать оправданным применение HLA-совместимой трансплантации стволовых клеток для лечения больных ОЛЛ группы высокого риска в возрасте моложе 50 лет на этапе консолидации или ранней интенсификации лечения и взрослых больных группы промежуточного риска в возрасте 30-49 лет. В ряде случаев, при хорошем соматическом статусе и отсутствии противопоказаний аллогенная трансплантация костного мозга может быть выполнена больным в возрасте до 60 лет. При отсутствии HLA-совместимого донора в ряде случаев может выполняться аутологичная трансплантация костного мозга в качестве поздней интенсификации лечения взрослых больных Т-ОЛЛ группы высокого и
Медицинские книги
@medknigi
промежуточного риска и В-ОЛЛ группы высокого риска [за исключением больных с t(4;11) и транслокаций с вовлечением MLL гена].
Выбор протокола лечения больных ОЛЛ в каждом конкретном случае определяет клиницист в зависимости от возраста больного, группы риска, соматического статуса, индивидуальной переносимости химиопрепаратов, возможности проведения полноценной сопроводительной терапии и отслеживания минимальной резидуальной болезни. Варианты лечения в зависимости от возраста и группы риска представлены на рис. 13.2.
Лечение нейролейкоза представляет собой сочетание интратекальных введений химиопрепаратов и краниоспинальное облучение. Люмбальные пункции с введением трех препаратов (метотрексат, цитарабин, дексаметазон) выполняют каждые 2-3 дня на фоне системной химиотерапии, начиная с дозировок, используемых в процессе профилактики нейролейкоза. При каждой очередной люмбальной пункции увеличивают дозу цитарабина на 10 мг/м2 (но не больше 100 мг) до момента достижения чистого (без примеси бластных клеток и при нормальном цитозе) ликвора. После достижения санации ликвора проводят еще 3 введения триплета (метотрексата, цитарабина, дексаметазона) в полных дозах с тем же интервалом введения, затем частота введения препаратов снижается до 1 раза в неделю, если позволяют показатели крови и отсутствуют тяжелые побочные реакции на интратекальную терапию.
Рис. 13.2. Алгоритм лечения острого лимфобластного лейкоза
После этого, в случае отсутствия в прошлом облучения головы, в проводится в течение 2-3 нед краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр (возможно также облучение головы в дозе 24 Гр, облучение позвоночного канала в дозе 12 Гр). Краниоспинальное облучение проводят только в случае подтверждения полной гематологической ремиссии. В ряде случаев нейролейкоз протекает без обнаружения в ликворе бластных клеток. Это бывает при солитарном варианте нейролейкоза, когда имеется очаговое поражение вещества головного мозга без вовлечения спинномозговых оболочек. В данной ситуации принципиальное значение имеет целенаправленное облучение очага. Но при этом имеет значение
Медицинские книги
@medknigi
профилактическое эндолюмбальное введение триплета с частотой 1 раз в неделю. После проведения облучения головы профилактическое интратекальное введение триплета (в профилактических дозах) проводят раз в 2-3 мес в течение всего периода лечения.
В случае специфического поражения яичек также рекомендовано проведение локального облучения в дозе 24 Гр.
При лечении резистентных форм ОЛЛ используются программы химиотерапии, основанные на применении больших и средних доз цитарабина, новых комбинаций химиопрепаратов, обладающих взаимным потенцированием цитостатического эффекта. Как правило, подбор программы химиотерапии в данном случае проводится эмпирическим путем с учетом предшествующей химиотерапии и соматического статуса пациента. Следует отметить, что частота достижения полной ремиссии колеблется от 17 до 60%, но продолжительность ремиссий у больных с резистентными формами заболевания невелика и не превышает, как правило, нескольких месяцев. В связи с этим данная группа пациентов должна рассматриваться в качестве кандидатов для неродственной HLA-совместимой или родственной частично совместимой по системе HLA аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Для лечения рефрактерных форм ОЛЛ используют следующие схемы химиотерапии.
1.Цитарабин 3000 мг/м2х 2 раза внутривенно, день 1, 3, 5, 7-й; идарубицин 12 мг/м2 внутривенно, день 2, 4, 6-й или митоксантрон 12 мг/м2 день 1-3-й.
2.FLAG (флударабин 30 мг/м2 день 2-6-й в виде 30-минутной внутривенной инфузии; цитарабин 2 г/м2 в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 2-6-й; G- КСФ (филграстим) по 400 мкг/м2 с дня 1-го курса до восстановления количества гранулоцитов в крови).
3.FLAG-Ida (флударабин 25 мг/м2 день 1-5; цитарабин 2 г/м2 в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 1-5-й; идарубицин 12 мг/м2 день 1-3-й, G-КСФ (филграстим) по 400 мкг/м2 с дня 0-го курса до восстановления количества гранулоцитов в крови).
4.МЕС (митоксантрон 8 мг/м2 день 1-5-й, этопозид 100 мг/м2 день 1-5-й, цитарабин
1г/м2 в виде 6-часовой инфузии день 1-5-й).
5.МЕС (5+3+5) (митоксантрон 12 мг/м2 день 1-3-й, этопозид 70 мг/м2 день 1-5-й, цитарабин 0,5 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии день 1-5-й).
6.МОАД (минимум 3, максимум 5 десятидневных циклов, каждый последующий цикл начинается сразу после окончания предыдущего до достижения клинического эффекта):
• метотрексат 100 мг/м2 внутривенно, день 1-й (доза увеличивается на 50% во время 2-го и 3-го цикла и на 25% на каждый последующий цикл, то есть введение метотрексата на день 1, 11, 21-й и т.д.);
Медицинские книги
@medknigi
•винкристин 2 мг внутривенно, день 2-й;
•аспарагиназа 18 000 ЕД/м2 внутривенно, (или ПЭГ-L-аспарагиназа♠ 1500 ЕД) на день 2-й цикла (или через 3 ч после окончания введения метотрексата);
•дексаметазон 6 мг/м2per os на день 1-10-й. Лечение ранних рецидивов ОЛЛ осуществляется с помощью резервных схем химиотерапии, используемых для рефрактерных форм ОЛЛ, лечение поздних рецидивов проводится с помощью программ химиотерапии, используемых для впервые выявленных ОЛЛ группы высокого риска. Предпочтение следует отдавать программе HyperCVAD. После получения ремиссии в качестве консолидации ремиссии выполняется аллогенная трансплантация костного мозга.
В настоящее время активно изучаются новые возможности таргетной терапии больных ОЛЛ с учетом молекулярно-генетических нарушений и иммунофенотипа бластных клеток. Обнадеживающие предварительные результаты получены в процессе проведения 1-й фазы клинических исследований эффективности ингибиторов тирозинкиназы (иматиниб, дазатиниб) при выявлении онкогенов NUP214-ABL1, EBF1-PDGFRB, ингибиторов JAK (руксолитиниб) при реаранжировке генов CRLF2, EPOR, ингибиторов гистондеацелазного комплекса (вориностат), при мутациях CREBBP и реаранжировке гена MLL (DOTL1, FLT3), ингибиторов mTOR/PI3K (сиролимуса), при мутациях в системе генов RAS/RTK, включающихFLT3, NF1, NRAS, KRAS, MAPK1, PTPN11, TP53.
Эффективность таргетной иммунотерапии при острых лейкозах также активно изучается в процессе проведения различных этапов многоцентровых клинических исследований. Если использование ритуксимаба при CD20+ В- и пре-В-ОЛЛ можно уже считать стандартным усилением химиотерапии, то использование алемтузумаба (анти-CD52 антитело) при пре-В- и пре-Т-ОЛЛ, блинатумомаба♠(анти-CD3 и CD19 антитело) при Ph+ОЛЛ и острых лейкозах со смешанным фенотипом, эпратузумаба♠ (анти-CD22 антитело) при пре-В-ОЛЛ, инотузумаба озогамицина♠ (анти CD22 антитело с иммунотоксином) при В- линейных ОЛЛ, комботокса♠ (анти CD19 и анти CD22 антитело с иммунотоксином) при В-ОЛЛ, гемтузумаба озогомицина♠ (анти-CD33 антитело, конъюгированное с противоопухолевым антибиотиком калихеамицином♠) при ОМЛ пока не может быть рекомендовано к рутинному применению, хотя предварительные результаты их применения в лечении рецидивов и химиорезистентных форм острых лейкозов указывают на их эффективность. В настоящее время активно изучается эффективность применения при острых лейкозах липосомальных и пегилированных форм цитостатических препаратов: липосомального винкристина, липосомального доксорубицина, липосомального цитарабина, аспарагиназы, а также таких препаратов, как неларабин, клофарабин♠, пеметрексед, сунитиниб.
Таким образом, современная химиотерапия позволяет не только получить полную гематологическую ремиссию при острых лейкозах, но и обеспечить адекватное лечение резидуальной болезни, что является необходимым условием для полного излечения от ранее фатального заболевания. Активное изучение молекулярно-
Медицинские книги
@medknigi
генетических основ лейкозогенеза открывает широкие перспективы для таргетной терапии. Трудно себе представить современное лечение острых лейкозов без трансплантации костного мозга. Именно раннее применение методов трансплантации костного мозга существенно изменило прогноз у больных острым лейкозом группы промежуточного и высокого риска, поэтому активное применение методов трансплантации костного мозга в сочетании с таргетными препаратами является основой дальнейшего улучшения результативности лечения острых лейкозов.
ЛИТЕРАТУРА
1.Моисеев С.И., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С. Возможности химиотерапии острых лимфо-бластных лейкозов у взрослых // Гематология и трансфузиология. - 2001. - Т. 46. - №2. - С. 9-14.
2.Моисеев С.И., Абдулкадыров К.М. Острые лейкозы. Глава 16. С. 402-467. В кн.: Гематология: Новейший справочник / К.М. Абдулкадыров, Т.А. Андреева, В.А. Балашова и др. - М.: ЭКСМО; СПб.: Сова, 2004 - 927 с.
3.Моисеев С.И. Современные принципы диагностики и лечения острых лейкозов. Пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей. - СПб.: Издво СПбГМУ. - 2005. - 62 с.
4.Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей России // Педиатрия. - 2009. - Т. 87. - №4. - С. 19-
5.Abrahamsson J., Foresteier E., Heldrup J. et al. Response-Guide induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - N. 3. - P. 310-315.
6.Breems D.A., Van Putten W.L., Huijgens P.C. et al. Prognostic index for adult with de novo AML in first relapse // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - N. 9. - P. 1969-1978.
7.Burnett A.K., Hills R.K., Milligan D.W. et al. Attempts to optimaze induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - N. 4. - P. 586-595.
8.Buyukasik Y., Acar K., Kelkitly E. et al. Hyper CVAD regimen in routine management of adult acute lympho-blastic leukemia: a retrospective multicenter study // Acta Haematol. - 2013. - Vol. 130. - N. 3. - P. 199-205.
9.Creutzig U., Zimmerman M., Ritter J. et al. Treatment strategies and long-term results in paediatric patients treated in four concecutive AML - BFM trials // Leukemia. -2005. - Vol. 19. - P. 2030-2042.
10.Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.-P. et al. Second induction with high-dose cytarabine and mitoxantro-ne: different impact on pediatric AML patients with t(8;21) and with inv(16) // Blood. - 2011. - Vol. 118. - N. 20. - P. 5409-5415.
Медицинские книги
@medknigi