6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

дозами цитарабина (1,5-3 г/м2 в течение 3 ч каждые 12 ч день 1, 3, 5- й) [II, В] или 1-2 курса больших доз цитарабина с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга [II, В]. Доза цитарабина должна быть снижена с 3 до 1,5 г/м2 при нарушении функции почек и увеличении уровня креатинина более чем на 50 мкмоль/л выше нормы. При наличии признаков почечной недостаточности или развитии нейротоксичности на большие дозы цитарабина в качестве консолидации ремиссии проводится программа «7+3» или «7+1», а затем 6 курсов поддержания ремиссии «5+1» с использованием стандартных доз антрациклиновых антибиотиков (предпочтительно даунорубицин) и цитарабина. Больные старше 45 лет плохо переносят терапию большими дозами цитарабина, в связи с этим данной категории больных более предпочтительна консолидация ремиссии и терапия поддержания ремиссии с применением стандартных доз цитарабина и даунорубицина.

Группа больных ОМЛ с промежуточным риском и высоким риском в качестве консолидации ремиссии при наличии HLA совместимого донора-родственника или неродственного донора получает аллогенную трансплантацию костного мозга. При отсутствии донора больные получают 3-4 курса терапии большими дозами цитарабина (1,5-3 г/м2 в течение 3 ч каждые 12 ч день 1, 3, 5-й) [II, В] или 2 курса больших доз цитарабина с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга [II, В]. Следует помнить, что при планировании выполнения аутологичной трансплантации костного мозга для снижения риска контаминации трансплантата резидуальными лейкозными клетками сбор стволовых клеток проводится только при наличии цитогенетической ремиссии и отсутствии скоплений бластных клеток в костном мозге по данным трепанобиопсии.

Терапия поддержания ремиссии при ОМЛ в настоящее время практически не проводится. Результаты кооперированного исследования группы по изучению лейкозов (Leukemia Study Group AML 97 Study) показали, что проведение дополнительных 6 курсов химиотерапии поддержания ремиссии после окончания 4 курсов консолидации ремиссии/интенсификации лечения не влияет на показатели выживаемости больных. В качестве терапии поддержания ремиссии может рассматриваться иммунотерапия интерлейкином-2 человека рекомбинантным в комбинации с гистамином (десять 3-недельных циклов в течение 18 мес) при остром миеломонобластном и монобластном лейкозах или таргетная терапия, направленная на лечение остаточной болезни. Например, длительное лечение дазатинибом при C-KIT + ОМЛ или сочетании ОМЛ с мастоцитозом.

Медицинские книги

@medknigi

Лечение больных ОМЛ ≥60 лет проводится с учетом группы риска, соматического статуса и возраста. Первую подгруппу составляют больные, не имеющие прогностически неблагоприятных хромосомных нарушений, ОМЛ с миелодисплазией или предшествующим миелодиспластическим синдромом, а также ОМЛ, связанных с проводимым ранее лечением, возраст моложе 70 лет,

соматический статус 0-2 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (когда больной может себя полностью обслуживать, вынужден находиться в кровати менее 50% времени). Эти больные могут получать в качестве индукции ремиссии комбинацию стандартных доз цитарабина (100-200 мг/м2 в виде постоянной 24-часовой инфузии 1-7-й дни) с идарубицином (12 мг/м2), или даунорубицином (45-60 мг/м2), или митоксантроном (10-12 мг/м2) в течение 3 дней. Обычно проводится 2 курса индукции ремиссии. Рекомендуемая ранее редукция доз антрациклиновых антибиотиков пожилым больным для снижения кардиотоксичности в настоящее время не рекомендуется, так как редукция доз на 30% снижает эффективность лечения на 50% без существенного снижения кардиотоксичности. Учитывая большую частоту экспрессии MRD гена (гена множественной лекарственной резистентности) у пожилых (до 40% встречаемости) делаются попытки увеличения разовых доз даунорубицина до 80-90 мг/м2 в сутки с целью преодоления первичной лекарственной резистентности. Однако это существенно увеличивает токсичность лечения и недостоверно влияет на частоту достижения ремиссии. Возможно применение в таких больших дозах липосомальных форм антрациклиновых антибиотиков. Считается, что у пожилых пациентов при выборе антрациклиновых антибиотиков предпочтение следует отдавать идарубицину. Проведение стандартной терапии комбинацией цитарабина и антрациклиновых антибиотиков сопровождается высоким риском ранней смерти (смерти в индукции ремиссии), который колеблется от 15 до 31%. Частота достижения ПР от 38 до 61% [II, В].

При плохом преморбидном статусе, наличии противопоказаний для использования антрациклиновых антибиотиков проводится терапия либо малыми дозами цитарабина (10-20 мг/м2 подкожно через 12 ч в течение 21-28 дней), либо азацитидином (вайдазой♠) (по 50-75 мг/м2 подкожно 1-7-й дни, раз в 4 нед, либо децитабином по 20 мг/м2 1-5-й дни каждые 4 нед), либо клофарабином♠ по 30 мг/м2 день 1-5 в монорежиме или в комбинации с стандартными дозами цитарабина по схеме «5+5». Частота достижения ремиссии в этой подгруппе больных колеблется от 18 до 33%. Следует отметить, что в случае использования азацитидина или децитабина достижение ремиссии, как правило, возможно после 3-го или 4-го курса [II, В].

Вторую подгруппу составляют больные, относящиеся к группе высокого риска: имеющие прогностически неблагоприятные молекулярно-генетические нарушения, ОМЛ с миелодисплазией или предшествующим миелодиспластическим синдромом либо ОМЛ, связанный с проводимым ранее лечением, соматический статус 0-2 по шкале ECOG. Этим больным проводится неинтенсивная терапия либо азацитидином по 50-75 мг/м2 подкожно 1-7-й дни,

Медицинские книги

@medknigi

раз в 4 нед, либо децитабином по 20 мг/м2 1-5-й дни каждые 4 нед. Частота достижения ПР от 13 до 33% [II, В].

Альтернативой может служить терапия клофарабином♠ [II, В] или комбинацией стандартных доз цитарабина (100-200 мг/м2 в виде постоянной 24-часовой инфузии 1-7-й дни) с идарубицином (12 мг/м2) или даунорубицином (45-60 мг/м2), или митоксантроном (10-12 мг/м2) в течение 3 дней. Частота достижения полной ремиссии 18-42%, но риск рецидива заболевания - 67%, а 5-летняя общая выживаемость 5-10% [II, В].

Третью подгруппу больных ОМЛ ≥60 лет составляют пациенты с соматическим статусом >2 по шкале ECOG и плохим преморбидным статусом. Этой категории больных показана неинтенсивная терапия либо азацитидином по 50-75 мг/м2подкожно 1-7-й дни, раз в 4 нед, либо децитабином по 20 мг/м2 1-5-й дни каждые 4 нед, либо малыми дозами цитарабина (по 10 мг/м2 подкожно 2 раза в день в течение 21 дня), либо сдерживающая терапия гидроксимочевиной♠(1-3 г/м2 в сутки) в сочетании с симптоматической терапией. Частота достижения ПР в этой подгруппе 13-27% [II, В].

Оценка эффективности лечения проводится на 7-15-й день после окончания курсов индукции ремиссии. В случае достижения полной ремиссии или верификации количества бластов в костном мозге <5-10% на фоне цитопении у больных ОМЛ ≥60 лет проводится повторный курс химиотерапии, с помощью которого достигнута ремиссия или назначается стандартная комбинация цитарабина и антрациклиновых антибиотиков. Возможна также (при отсутствии противопоказаний и наличии HLA-совместимых доноров) аллогенная трансплантация костного мозга с использованием немиелоаблятивного кондиционирования (со сниженной токсичностью).

На этапе постремиссионного лечения больных ОМЛ ≥60 лет в качестве курсов консолидации ремиссии/интенсификации лечения выполняется либо аллогенная трансплантация костного мозга со сниженной токсичностью режима кондиционирования и лечение в дальнейшем не проводится, либо проводится 1-2 цикла химиотерапии (цитарабин 100-200 мг/м2 в течение 5 или 7 дней в комбинации с введением идарубицина 8 мг/м2 в течение 2 дней), либо продолжается терапия азацитидином или децитабином каждые 4-6 нед. Больным с удовлетворительным соматическим статусом и благоприятными молекулярногенетическими характеристиками (табл. 13.8) проводится терапия цитарабином 1- 1,5 г/м2 в день в виде 2-часовой инфузии дни 1-4-й или 1-6-й [II, В].

В отличие от лиц молодого возраста, больным ОМЛ ≥60 лет показана терапия поддержания ремиссии, что почти вдвое увеличивает показатели выживаемости.

Больные, достигшие ремиссии на терапии азацитидином или децитабином, продолжают данную терапию до сохранения эффекта каждые 6 нед. Больные, достигшие ремиссии с помощью программ химиотерапии, включающих стандартные или средние дозы цитарабина и антрациклиновые антибиотики, в течение 6 мес получают ежемесячно программу 5+1 (цитарабин 60 мг/м2 x2 раза в

Медицинские книги

@medknigi

день подкожно 1-5-й дни и идарубицин 9 мг/м2 или даунорубицин 45 мг/м2 1-й день) [II, В]. Другой вариант терапии поддержания ремиссии предусматривает использование программ химиотерапии по ротирующей схеме или применение малых доз цитарабина каждые 4-5 нед в течение 3 лет. Этот вариант лечения предпочтительнее в случае сохраняющихся у больного проявлений минимальной резидуальной болезни. До достижения суммарной дозы даунорубицина 400 мг/м2(некоторые авторы рекомендуют достижение суммарной дозы 660 мг/м2) или появления признаков кардиотоксичности на фоне применения даунорубицина (нарушения ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда) больному каждые 4-5 нед проводится химиотерапия (цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день с интервалом в 12 ч 1-7-й дни, даунорубицин 30 мг/м2

1раз в день в виде короткой инфузии 1-2-й дни). Затем поочередно проводится курс химиотерапии цитарабин+циклофосфамид (цитарабин 100 мг/м2

2раза в день каждые 12 ч 1-7-й дни, циклофосфамид 800 мг/м2 внутривенно 1-й день) или курс химиотерапии цитарабин+6-меркаптопурин (цитарабин 100 мг/м22 раза в день каждые 12 ч 1-7-й дни, 6-меркаптопурин 60 мг/м2 2 раза в день per

os 1-5-й дни).

Больным старше 70 лет и с плохим преморбидным статусом вместо указанных выше схем каждые 4-5 нед проводится терапия малыми дозами цитарабина 10 мг/м2 (не менее 20 мг) подкожно 2 раза в день в течение 14-21 дня.

Перспективным методом лечения больных ОМЛ ≥60 лет, особенно старше 70 лет и при наличии миело-диспластических изменений в костном мозге, может быть протокол, основанный на применении комбинации малых доз цитарабина с кладрибином на этапе индукции ремиссии и ротирующих схемах лечения, включающих малые дозы цитарабина с кладрибином и децитабин. Схема выглядит следующим образом.

•Кладрибин по 5 мг/м2 внутривенно, в виде 2-часовой инфузии день 1-5-й.

•Цитарабин по 20 мг подкожно 2 раза в день 1-10, причем введение цитарабина через 3-6 ч после начала введения кладрибина. Если на день 15-й, по данным миелограммы и гемограммы, не достигается ПР или нПР, то на 22-й день (через 3 нед) курс индукции ремиссии повторяется, если на день 15-й и 28-й подтверждается ПР или нПР, то на день 29-й проводится курс консолидации ремиссии.

•Кладрибин по 5 мг/м2 внутривенно, в виде 2-часовой инфузии день 1-3-й,

•Цитарабин по 20 мг подкожно 2 раза в день 1-10-й.

В последующем каждые 4-7 недель (по мере восстановления гемопоэза и купирования осложнений химиотерапии) проводятся 2-ступенчатые курсы постремиссионной химиотерапии по ротирующей схеме: 2 курса децитабина (3-й и 4-й курсы), 2 курса малых доз цитарабина + кладрибин (5-й, 6-й курсы), 2 курса децитабина (7-й и 8-й курсы) и так 18 курсов непрерывного лечения. Децитабин

Медицинские книги

@medknigi

вводится по 20 мг/м2 внутривенно, в течение 1-2 ч в день 1-5-й. При отсутствии достижения ПР или нПР после 2 курсов индукции ремиссии эта схема лечения может использоваться в качестве сдерживающей паллиативной терапии. Применение данной программы лечения позволяет достичь ПР или нПР у 61% пациентов, а ответа на терапию у 68%. Длительность ПР составляет в среднем 14 мес. Здесь уместно сказать, что отказ от химиотерапии и проведение симптоматического лечения сопровождаются 100% смертностью больных ОМЛ старше 60 лет в течение 6 мес.

Далее рассмотрим особенности подходов к лечению некоторых редких форм ОМЛ.

Лечение больных миелоидной саркомой проводится с использованием тех же схем лечения, что ОМЛ, никак более не категоризированных.

Лечение бластной плазмоцитоидной неоплазмы из дендритных клеток не разработано. Наиболее часто для индукции ремиссии используются схемы лечения, применяемые при острых лимфобластных лейкозах/ лимфомах, но может применяться и трансплантация стволовых клеток, как аутологичная, так и аллогенная. Возможность применения аутологичной трансплантации стволовых клеток обусловлена тем, что на ранних этапах заболевания у половины пациентов опухолевые клетки отсутствуют как в крови, так и в костном мозге. Частота достижения ПР составляет 62%. У 50% больных в течение 5 лет развивается рецидив заболевания.

Лечение больных острым недифференцированным лейкозом проводится с использованием тех же схем лечения, как для ОМЛ, никак более не категоризированных.

Лечение острого лейкоза со смешанным фенотипом с t(9;22)(q34;q11.2) BCR-ABL1не разработано.

Для индукции ремиссии используются как схемы лечения ОМЛ, никак более не категоризированных, в комбинации с ингибиторами тирозинкиназ, так и схемы лечения Ph+ ОЛЛ. Выбор тактики лечения определяется превалированием миелоидных или лимфоидных маркеров на бластных клетках, наличием диспластических изменений в клетках костного мозга или комплексных нарушений кариотипа. При преобладании лимфоидных маркеров, на наш взгляд, предпочтение следует отдать проведению схемы лечения ОЛЛ по программе «ВРП-пролонг+L-аспарагиназа♠», предложенной Gh.A. Linker и соавт. в 1987 г., в основе которой лежит раннее применение больших курсовых доз антрациклиновых антибиотиков. Схема проводится на фоне постоянного применения иматиниба в дозе 400 мг в сутки или дазатиниба по 140 мг/сут. Схема химиотерапии выглядит следующим образом:

•даунорубицин 50 мг/м2 внутривенно, день 1-3-й;

•винкристин 2 мг внутривенно, день 1, 8, 15, 22-й;

Медицинские книги

@medknigi

•преднизолон 60 мг/м2per os день 1-28-й;

•аспарагиназа (L-аспарагиназа♠)1 6000 ЕД/м2 в день 17-28-й, если в костном мозге на день 14-й количество бластов >5%;

•даунорубицин 50 мг/м2 внутривенно, день 15-й, если в костном мозге на день 28-й количество бластов >5%;

•даунорубицин 50 мг/м2 внутривенно, день 29-й, 30-й;

•винкристин 2 мг внутривенно, день 29-й, 36-й;

•преднизолон 60 мг/м2per os день 29-42-й;

•аспарагиназа 6000 ЕД/м2 день 29-35-й.

В качестве консолидации ремиссии применяются большие дозы цитарабина или аллогенная трансплантация костного мозга.

Лечение больных острым лейкозом со смешанным фенотипом с t(v;

11q23) MLLреаранжировкой не разработано. Выбор тактики лечения определяется превалированием миелоидных или лимфоидных маркеров на бластных клетках. Результативность применения схем химиотерапии ОМЛ и ОЛЛ примерно одинакова, хотя более часто используются пролонгированные схемы лечения ОЛЛ. Учитывая химиорезистентность данной формы острого лейкоза, риск ранних рецидивов, предпочтение, на наш взгляд, следует отдавать схемам, используемым для лечения рефрактерных форм ОМЛ с последующим выполнением аллогенной трансплантации костного мозга.

Лечение острого лейкоза со смешанным фенотипом В-миелоидного никак более не категоризированного и острого лейкоза со смешанным фенотипом Т- миелоидного никак более не категоризированного также не разработано. Вопрос о выборе варианта лечения как ОМЛ или как ОЛЛ определяется индивидуально, в зависимости от превалирования миелоидных или лимфоидных маркеров, возраста и факторов риска.

Исследование EORTC/GIMEMA AML8 впервые убедительно показало, что использование трансплантации стволовых клеток (ТСК), как аллогенной, так и аутологичной, достоверно увеличивает показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных

1 Торговое наименование «Вероаспарагиназа», лиофилизат по 10 000 МЕ. Компания-производитель - ООО «ЛЭНС-Фарм», дочерняя компания ОАО «Верофарм».

ОМЛ по сравнению с группой больных, получивших интенсификацию большими дозами цитарабина (курсовая доза 16-18 г/м2). Так, 4-летняя общая выживаемость больных ОМЛ, получивших ХТ, аутологичную ТСК и аллогенную ТСК, составила соответственно 46, 56 и 59%, а безрецидивная выживаемость - 30, 48, 46%. Дальнейшие исследования этой группы (EORTC/GIMEMA AML10) убедительно показали преимущество аллогенной ТСК по сравнению с аутологичной ТСК.

Медицинские книги

@medknigi

Особенно значимо аллогенная ТСК влияла на выживаемость группы больных ОМЛ группы высокого риска. Безрецидивная выживаемость больных при использовании на постремиссионном этапе высокодозной химиотерапии и аллогенной ТСК была соответственно 19 и 43,2%.

Кооперированная группа (SWOG, CALGB, ECOG) продемонстрировала недостаточную эффективность использования средних доз и больших доз цитарабина на этапе консолидации ремиссии и ранней интенсификации для профилактики рецидивов заболевания. Рецидив заболевания развился у 61% больных, получивших только химиотерапию, у 48% больных, получивших аутологичную ТСК, и 29% больных после аллогенной ТСК. Вместе с тем авторами отмечено, что смертность, связанная с проведением аллогенной ТСК (25%), была достоверно выше, чем смертность, связанная с проведением аутологичной ТСК (14%) или высокодозной ХТ (3%). Исследование продемонстрировало принципиальное преимущество ТСК перед химиотерапией в плане лечения резидуальной болезни при ОМЛ. Вместе с тем было показано, что в настоящее время на высоком уровне находится сопроводительная терапия при проведении высокодозной ХТ и недостаточно разработана сопроводительная терапия при проведении аллогенной трансплантации костного мозга.

Таким образом, очевидно, что итог терапии ОЛ зависит не только от противоопухолевого эффекта цитостатических препаратов, но и в значительной степени от успешной профилактики и лечения осложнений, вызванных лейкозным процессом и противоопухолевой терапией. Существенную роль в комплексе терапии поддержки играет инфузионная терапия. Проведение ХТ на фоне сбалансированной инфузионной терапии, которая включает проведение умеренно форсированного диуреза глюкозо-солевыми растворами из расчета 2,5-3,0 л/м2 в сутки под контролем электролитов и кислотно-щелочное состояние крови, адекватную своевременную гемокомпонентную терапию, полное парентеральное питание в период постцитостатического агранулоцитоза и при тяжелой энтеропатии с одновременной стерилизацией кишечника неадсорбируемыми антибиотиками, профилактику вирусных, бактериальных и грибковых инфекций, раннее назначение гранулоцитарных [филграстим, ленограстим, пэгфилграстим) и гранулоцитарно-моноцитарного (молграмостим (неостим♠)] колониестимулирующих факторов позволяет осуществить полную программу ХТ без редукции доз и развития тяжелых/летальных осложнений у 91-95% больных ОНЛЛ. При отсутствии адекватной терапии поддержки полноценную ХТ удается провести только у 70% больных ОНЛЛ. Это сопровождается снижением частоты достижения ПР, показателей общей и безрецидивной выживаемости и увеличением показателя ранней смерти с 3-12 до 16-25%. Следовательно, сопроводительная терапия (терапия поддержки) является обязательным компонентом лечения больных ОНЛЛ.

В процессе проведения терапии индукции и на последующих этапах лечения больным с М4э вариантом ОНЛЛ (острым миеломонобластным лейкозом с патологической эозинофилией) и больным с монобластным лейкозом, а также

Медицинские книги

@medknigi

больным с гиперлейкоцитозом (лейкоциты ≥20х109/л при остром промиелоцитарном лейкозе и более 100х109/л при остальных вариантах ОМЛ) проводится профилактика нейролейкоза. При проведении каждого курса ХТ обязательно эндолюмбальное введение метотрексата 15 мг, цитарабина 30 мг/м2, дексаметазона 4 мг.

Эффективность терапии индукции ОМЛ зависит от многих факторов: возраста, группы риска, соматического статуса, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний, индивидуальной чувствительности больных к химиотерапии, адекватности и своевременности сопроводительной терапии, опыта врача, принимающего решение о том или другом варианте химиотерапии. Следует помнить, что каждый больной ОМЛ уникален в силу многообразия вариантов заболевания и факторов, влияющих на прогноз и эффективность лечения, поэтому индивидуализация терапии - краеугольный камень в достижении выздоровления от лейкоза. Возможные варианты лечения больных ОМЛ [кроме больных острым промиелоцитарным лейкозом с t(15;17), требующих специализированного лечения препаратами трансретиноевой кислоты] представлены на рис. 13.1. Учитывая высокий риск рецидива заболевания у больных ОМЛ взрослого возраста (≥18 лет) промежуточной группы риска, эта группа пациентов должна получать лечение как группа высокого риска. Основой лечения больных ОМЛ является комбинированное применение цитарабина и антрациклиновых антибиотиков, но что делать, если имеются относительные противопоказания к применению антрациклиновых антибиотиков? У больных ОМЛ старше 45 лет с сопутствующей тяжелой ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью применение стандартных доз антрациклиновых антибиотиков в программах «7+3», ADE, DAT, MAE может быть угрожающим жизни. В этом случае удобно использовать программу ЦРОМ, в которой разовая доза даунорубицина снижена до 30 мг/м2, однако курсовая доза превышает 180 мг/м2, что рассматривается многими авторами как необходимое условие эффективности терапии индукции. Особенно эффективно применение данной программы у больных ОМЛ старше 60 лет, но с хорошим соматическим статусом. Алгоритм лечения больных ОМЛ представлен на рис. 13.1.

На протяжении более 30 лет в онкологической практике для оценки соматического статуса используются критерии Карновского или шкала оценки соматического статуса, предложенная Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) в 1982 г. (градация 0 - больной полностью активен и способен без ограничений выполнять работу в том же объеме, как до заболевания; градация 1 - больной ограниченно переносит физические нагрузки, может лечиться амбулаторно и выполнять легкую работу; градация 2 - больной может лечиться амбулаторно, полностью себя обслуживает, но не способен выполнять любую работу; градация 3 - больной способен ограниченно себя обслуживать, более 50% рабочего времени вынужден находиться в кровати или на стуле; градация 4 - больной полностью не способен себя обслуживать, постоянно находится в кровати, градация 5 - смерть). Большинство авторов в настоящее время используют критерии ECOG. Кроме

Медицинские книги

@medknigi

общего соматического статуса, при выборе программы лечения необходимо учитывать и преморбидный статус, тяжесть сопутствующих заболеваний.

* группа высокого риска объединена с группой промежуточного риска.

Рис. 13.1. Алгоритм лечения острого миелобластного лейкоза

При наличии резистентности к проводимой терапии индукции ремиссии или развитии рецидива заболевания наиболее эффективны программы ХТ, основанные на применении больших или средних доз цитарабина и таких препаратов, как митоксантрон, идарубицин1, флударабин, кладрибин, клофарабин♠. Применение этих программ ХТ позволяет достигать ПР у 30-61% больных с рефрактерными формами ОМЛ в зависимости от возраста, соматического статуса, факторов риска.

1Торговое наименование «Рубида», раствор и лиофилизат по 5 и 10 мг. Компанияпроизводитель - ООО «Лэнс-Фарм», дочерняя компания ОАО «Верофарм».

В случае достижения ПР, учитывая высокий риск раннего рецидива заболевания у этой категории больных, наиболее перспективным для ее сохранения является выполнение аллогенной ТСК, которая оказывает иммунотерапевтическое воздействие за счет реакции «трансплантат против лейкоза». Особенно перспективным методом лечения можно считать использование аллогенных стволовых клеток после немиелоаблятивных (иммуносупрессивных) режимов кондиционирования с последующей терапией донорскими лимфоцитами.

Для лечения рефрактерных форм ОМЛ (а также в случае рецидива) используют следующие схемы химиотерапии:

1) большие дозы цитарабина + антрациклиновые антибиотики, если не применялись на этапе индукции ремиссии (см. табл. 13.10);

Медицинские книги

@medknigi

2)CLAG (кладрибин 5 мг/м2 день 1-5-й, цитарабин 2 г/м2 день 1-5-й; G-КСФ 300 мкг/сут день 0-5-й);

3)CLAM (кладрибин 5 мг/м2 день 1-5-й, цитарабин 2 г/м2 день 1-5-й, G-КСФ 300 мкг/сут день 0-5-й, митоксантрон 10 мг/м2 день 1-3-й);

4)FLAG (флударабин 30 мг/м2 день 2-6-й в виде 30-минутной внутривенной инфузии; цитарабин 2 г/м2 в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 2-6-й; G- КСФ (филграстим) по 400 мкг/м2 с дня 1-го курса до восстановления количества гранулоцитов в крови);

5)FLAG-Ida (флударабин 25 мг/м2 день 1-5-й; цитарабин 2 г/м2 в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 1-5-й; идарубицин 12 мг/м2 день 1-3-й; G-КСФ (филграстим) по 400 мкг/м2 с дня 0-го курса до восстановления количества гранулоцитов в крови);

6)mito-FLAG (митоксантрон 7 мг/м2 день 1,3,5; флударабин 30 мг/м2 день 1-5-й;

цитарабин 1 г/м2 3-часовая инфузия каждые 12 ч день 1-5-й; G-КСФ 5 кг/кг день 0-й - до восстановления количества лейкоцитов в крови);

7)МЕС (митоксантрон 8 мг/м2 день 1-5-й, этопозид 100 мг/м2 день 1-5-й, цитарабин 1 г/м2 в виде 6-часовой инфузии день 1-5-й);

8)МЕС (5+3+5) (митоксантрон 12 мг/м2 день 1-3-й, этопозид 70 мг/м2 день 1-5-й, цитарабин 0,5 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии день 1-5-й);

9)GCLAC (клофарабин♠ 25 мг/м2 дни 1-5-й, цитарабин 2 г/м2 день 1-5-й, G-CSF c дня 0-го до восстановления нейтрофилов).

В случае поздних рецидивов ОМЛ (>18 мес ПР1) для индукции ремиссии могут быть использованы стандартные дозы цитарабина в комбинации с антрациклиновыми антибиотиками, но более предпочтительны схемы резерва, так как каждый последующий рецидив более химиорезистентен.

В случае рецидива ОМЛ после аллогенной трансплантации костного мозга тактика определяется количеством бластных клеток в костном мозге. Если количество бластных клеток от 5 до 20%, оправданной может быть попытка терапии донорскими лимфоцитами на фоне отмены иммуносупрессивной терапии. Если количество бластных клеток ≥20%, проводится схема химиотерапии FLAG или FLAG-Ida с последующей терапией донорскими лимфоцитами.

Последние годы все больший интерес вызывает определение целого ряда мутантных генов методом секвенирования у больных с рецидивами ОМЛ, так как это прогнозирует эффективность лечения. Так, при выявлении мутаций в генахDNMT3A или NPM1, MLL транслокаций использование высокодозного цитарабина по сравнению со стандартными дозами на этапе индукции ремиссии увеличивает 3-летнюю общую выживаемость при ОМЛ с 25 до 43%. В то же время применение больших доз цитарабина у больных ОМЛ в рецидиве при наличии дикого типа DNMT3A и NPM1 и отсутствии MLL транслокаций не увеличивает

Медицинские книги

@medknigi