6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

промиелоцитарного лейкоза. Наиболее прогностически неблагоприятными факторами риска для достижения ремиссии при ОПЛ с t(15;17) являются гиперлейкоцитоз более 50х109/л (частота ПР - 73%) и возраст старше 60 лет (частота ПР 88%).

Поддерживающая терапия проводится в случае верификации полной молекулярно-генетической ремиссии в течение 2 лет по следующей схеме: 6- меркаптопурин по 50 мг/м2 в сутки, метотрексат 15 мг/м2 в неделю + третиноин по 45 мг/м2 в сутки 1-15 дней каждые 3 мес. При рецидивирующей лейкопении и нейтропении подбирается индивидуальная максимально переносимая доза 6- меркаптопурина и метотрексата из такого расчета, чтобы уровень лейкоцитов в крови был более 2,5х109/л, а количество нейтрофилов более 1,5х109/л.

Молекулярно-генетическая ремиссия достигается в среднем у 89% больных острым промиелоцитарным лейкозом. При проведении терапии поддержания ремиссии рекомендуется подтверждать молекулярно-генетическую ремиссию методом ПЦР каждые 3 мес. При молекулярно-генетическом рецидиве заболевания проводится терапия интенсификации лечения по принципам терапии рефрактерных форм ОПЛ.

Следует отметить, что за рубежом все большую популярность в качестве курсов консолидации ремиссии ОПЛ группы высокого риска используется терапия препаратами мышьяка в сочетании с курсами ATRA. Например, трисенокс♠ по 0,15 мг/кг в день в 1-5-й дни в течение 5 нед 2-го цикла, затем 2-го цикла комбинации ATRA по 45 мг/м2 в 1-7-й дни + даунорубицин по 50 мг/м2 в 1-3-й дни 2 цикла [II, А].

Больные ОПЛ группы низкого риска (количество лейкоцитов ≤10х109/л, количество тромбоцитов >40х109/л) и промежуточного риска (количество лейкоцитов ≤10х109/л, количество тромбоцитов <40х109/л) терапию индукции ремиссии получают такую же, как группа высокого риска, но менее интенсивную терапию на этапе консолидации ремиссии.

После курса третиноина 45 мг/м2 в сутки + даунорубицин 60 мг/м2 в сутки х 3 дня + цитарабин 200 мг/м2 в сутки в виде непрерывной инфузии 1-7-й день. В качестве консолидации ремиссии проводят 1 курс даунорубицин 60 мг/м2 в сутких 3 дня + цитарабин 200 мг/м2 в сутки в виде непрерывной инфузии 1-7-й день и 1 курс средних доз цитарабина: по 1,0 г/м2 каждые 12 ч 4 дня + даунорубицин 45 мг/м2 в сутки х 3 дня [II, А].

После курса третиноином 45 мг/м2 в сутки + идарубицин 12 мг/м2 в сутки 2, 4, 6, 8-й дни. В качестве консолидации ремиссии используют 3 курса химиотерапии в сочетании с третиноином. 1-й курс - третиноин 45 мг/м2 в сутки 1-15-й дни + идарубицин 5 мг/м2 1-4-й дни (для группы низкого риска) или 7 мг/м2 1-4-й (для группы промежуточного риска), 2-й курс - третиноин 45 мг/м2 в сутки 1-15-й дни + митоксантрон 10 мг/м2 1-3-й дни, 3-й курс - третиноин 45 мг/м2 в сутки 1-15-й дни + идарубицин 12 мг/м2 в 1-й день (для группы низкого риска) и 1-2-й дни (для группы промежуточного риска). Поддерживающая терапия проводится в случае

Медицинские книги

@medknigi

верификации полной молекулярно-генетической ремиссии в течение 1-2 лет по следующей схеме: 6-меркаптопурин по 50 мг м2 в сутки, метотрексат 15 мг/м2 в неделю + третиноин по 45 мг/м2 в сутки 1-15 дней каждые 3 мес или третиноин по 45 мг/м2 в сутки 1-15 дней каждые 3 мес. Прогностическое значение при ОПЛ имеет время достижения молекулярно-генетической ремиссии. При достижении молекулярно-генетической ремиссии в течение периода консолидации ремиссии как у больных, получающих в качестве терапии поддержания ремиссии комбинацию химиотерапии и ATRA, так и у больных, получающих монотерапию ATRA, 10-летняя безрецидивная выживаемость (сохранение молекулярногенетической ремиссии) одинакова (составляет 74 и 73%).

В настоящее время допускается не проводить терапию поддержания ремиссии больным ОПЛ группы низкого риска при условии регулярного подтверждения (каждые 3 мес) методом ПЦР сохранения молекулярно-генетической ремиссии в течение 2 лет.

Больные ОПЛ, имеющие противопоказания для использования антрациклиновых антибиотиков (острая или хроническая декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, выраженные нарушения функции печени, повышенная чувствительность), в качестве терапии индукции ремиссии получают третиноин 45 мг/м2 в сутки per os и трисенокс♠ (триоксид мышьяка) по 0,15 мг/кг в день внутривенно до получения полной гематологической ремиссии. В качестве консолидации ремиссии используются трисенокс♠ по 0,15 мг/кг/день в 1- 5-й дни недели в течение 4 нед повторять каждые 8 нед (4 цикла), а также ATRA по 45 мг/м2 в течение 2 нед (каждые 4 нед) 7 циклов [II, А]. При использовании данной схемы лечения частота достижения полных ремиссий составляет 90%, а 2-летняя бессобытийная выживаемость - 99%.

Больные ОПЛ t(15;17), связанным с проводимым ранее лечением, лечатся так же, как больные ОПЛ de novo.

В случае рецидива заболевания указанная выше комбинация третиноин + трисенокс♠ считается наиболее эффективной. 80% больных достигают 2-й полной гематологической ремиссии [II, А]. После подтверждения отсутствия нейролейкоза тактика лечения определяется наличием молекулярно-генетической ремиссии. При полной молекулярно-генетической ремиссии, подтвержденной методом ПЦР, при отсутствии противопоказаний выполняется аутологичная трансплантация костного мозга, при наличии противопоказаний - шесть 4-недельных курсов терапии трисеноксом♠. При отсутствии молекулярно-генетической ремиссии показана аллогенная трансплантация костного мозга [II, А].

Принципы лечения больных острым миелоидным лейкозом детского возраста 1-17 лет (кроме острого промиелоцитарного лейкоза) основаны на применении комбинации стандартных доз цитозин-арабинозида♠ и антрациклиновых антибиотиков (как и взрослых пациентов) на этапе индукции ремиссии и ранней интенсификации средними и большими дозами цитозин-арабинозида♠ с учетом молекулярно-генетических прогностических факторов (см. табл. 13.9).

Медицинские книги

@medknigi

Наилучшие результаты лечения получены при использовании протоколов лечения,

предложенных NOPHO (Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology) в 2004 г. (NOPHO AML2004), BFM (Berlin-Frankfurt-Munster group) в 2004 г. (BFM

AML2004), MRC (Medical Research Council) (MRC AML 12).

Протокол NOPHO AML2004 предусматривает проведение тройной индукции ремиссии с использованием схем AIET, AM, FLAG и позволяет достичь полной гематологической ремиссии у 97% больных.

Схема AIET: цитарабин 200 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии день 1-4; идарубицин 12 мг/м в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 2, 4, 6; этопозид 100 мг/м, 24-часовая внутривенная инфузия день 1-4; 6-тиогуанин 100 мг/м, per os каждые 12 ч день 1-4. На 15-й день выполняется костномозговая пункция для оценки количества бластов в костном мозге. Если их количество ≥5%, начинается 2-й курс индукции ремиссии АМ: цитарабин 100 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии день 1-5; митоксантрон 10 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии день 1-3. Если количество бластов на 15-й день менее 5% в костном мозге, то 2-й курс индукции ремиссии проводится после восстановления показателей крови. При отсутствии полной ремиссии после курсов AIET-AM в качестве 3-го индукционного курса проводится терапия по схеме FLAG (флударабин 30 мг/м в день 2-6 в виде 30минутной внутривенной инфузии; цитарабин 2 г/м в виде 4-часовой внутривенной инфузии день 2-6; G-КСФ [филграстим (нейпоген♠, зарсио♠, лейкостим♠)] по 400 мкг/м с дня 1-го курса до восстановления количества гранулоцитов в крови. В случае возраста больных менее 1 года или массы тела пациента менее 10 кг пересчет дозы химиопрепаратов производится из расчета массы тела (30 кг = 1 м2). 92% больных достигают ПР после схем AIET-AM, 97% - после схем AIET-AM-FLAG. Показатель ранней смерти составил только 1,3%, хотя следует отметить выраженную гематологическую токсичность и высокую частоту инфекционных осложнений данного протокола. Постремиссионная терапия больных по протоколу NOPHO AML 2004 проводится с учетом групп риска. Группа стандартного риска (благоприятный прогноз), которая включает больных с прогностически благоприятными молекулярно-генетическими показателями (см. табл. 13.9), отсутствием миелодиспластического синдрома и других гематологических и онкологических заболеваний в анамнезе, отсутствием смешанного фенотипа бластных клеток и больных с количеством бластов в костном мозге на день 15-й после AIET терапии менее 5%, получает 4 курса терапии средними и большими дозами цитарабина, после чего лечение не проводится. Первый курс постремиссионного лечения: цитарабин 1 г/м2 каждые 12 ч в виде 2-часовой внутривенной инфузии, день 1-3; митоксантрон 10 мг/м2 внутривенно в виде получасовой инфузии, дни 3-5. 2-й и 4-й курс - цитарабин 2 г/м2 каждые 12 ч в виде 4-часовой внутривенной инфузии, дни 1-3; этопозид 100 мг/м внутривенно, дни 2-5. 3-й курс химиотерапии - цитарабин 3 г/м2 каждые 12 ч внутривенно в виде 4-часовой инфузии, дни 1-3. После окончания лечения в течение 5 лет осуществляется только наблюдение за больными. 5-летняя бессобытийная выживаемость больных составляет 73% [II, В]. Всем больным группы высокого

Медицинские книги

@medknigi

риска, к которой относят больных с прогностически неблагоприятными молекулярно-генетическими факторами (см. табл. 13.8), больных, не достигших ремиссии после 2 индукционных курсов AIET-AM, больных с вторичными (связанными с лечением) ОМЛ, больных с ОМЛ, возникшим на фоне миелодиспластического синдрома, больных со смешанным фенотипом бластных клеток, после 4 курсов лечения высокодозным цитозинарабинозидом♠выполнялась родственная или неродственная аллогенная трансплантация костного мозга. 5-летняя бессобытийная выживаемость этой группы больных составляет 82% [II, В]. Больным группы промежуточного риска, особенно пациентам, у которых на день 15-й после курса AIET выявлено ≥15% бластов в костном мозге, также показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Многоцентровое исследование BFM АМL 2004 показало, что на этапе индукции ремиссии ОМЛ детского возраста оптимальной является двойная индукция с использованием схемы химиотерапии AIE (цитозин-арабинозид♠ в дозе 100 мг/м в виде непрерывной внутривенной инфузии, 1-8-й дни; идарубицин 12 мг/м внутривенно в течение 30 мин день 3, 4, 5; этопозид 150 мг/м, день 6, 7, 8; цитозинарабинозид♠ 30 мг/м2 интратекально, день 0 и 8-й) и схемы HAM [для группы высокого риска, а также для больных группы благоприятного прогноза с t(8;21) и inv(16)(p13.1;q22) или t(16;16)(p13.1;q22)] или схемы AI (для группы благоприятного прогноза). Кроме молекулярно-генетических характеристик при выборе HAM или AI, также используется оценка количества бластов на день 15-й. Схема HAM как второй этап индукции: цитарабин по 3 г/м2 каждые 12 ч, день 1-3-й, митоксантрон 10 мг/м2 внутривенно, день 4-й и 5-й, цитарабин интратекально 30 мг/м2, день 6-й. Схема AI: цитарабин 0,5 г/м2 2 раза в день 1-6-й + идарубицин 8 мг/м2 день 2, 3, 4- й. Полная ремиссия достигается у 85% больных. Показатель ранней смерти - 5,5%. Общая 5-летняя выживаемость 75% в случае проведения 2 курсов консолидации ремиссии и интенсификации (hAM+HAE) в группе благоприятного прогноза и курса консолидации AI и 2 курсов интенсификации (hAM+HAE) в группе плохого прогноза. В течение года больные получали терапию поддержания ремиссии комбинацией цитозин-арабинозида♠ и 6-тиогуанина. Все больные группы высокого риска рецидива при наличии сиблинга получали аллогенную трансплантацию костного мозга вместо терапии поддержания ремиссии. Бессобытийная 5-летняя выживаемость больных ОМЛ, леченных по протоколу BFM AML 2004, составляет

46% [II, А].

Протокол MRC AML12 используется как для больных ОМЛ детского возраста (1-14 лет), так и больных ОМЛ взрослого возраста 15-59 лет и ≥60 лет. В настоящее время результаты лечения 3459 больных ОМЛ по данному протоколу имеют самую высокую доказательную базу [II, A], поэтому данный протокол лечения может быть рекомендован как в педиатрической практике, так и в практике лечения взрослых пациентов.

Для индукции ремиссии наиболее эффективны программы ADE (2 курса) или MAE (2 курса). Программа химиотерапии ADE 1-й курс (10+3+5) включает в себя

Медицинские книги

@medknigi

цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч 1-10-й дни, даунорубицин 50 мг/м2 день 1, 3, 5-й, этопозид 100 мг/м2 день 1-5-й. Программа химиотерапии ADE 2-й курс (8+3+5) включает цитарабин 100 мг/м каждые 12 ч 1-8-й дни, даунорубицин 50 мг/м2день 1, 3, 5-й, этопозид 100 мг/м2 день 1-5-й.

Программа химиотерапии MAE 1-й курс (10+3+5) включает в себя цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч 1-10-й дни, митоксантрон 12 мг/мх день 1, 3, 5-й, этопозид 100 мг/м2 день 1-5-й. Программа химиотерапии MAE 2-й курс (8+3+5) включает в себя цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч 1-8-й дни, митоксантрон 12 мг/м2 день 1, 3, 5-й, этопозид 100 мг/м2 день 1-5-й. Частота достижений ПР 78% + нПР (без восстановления показателей периферической крови) 8%, то есть полный ответ на терапию имеют 86% больных, как при использовании программы ADE, так и при использовании программы МАЕ. Показатель ранней смертности - 6%. Следует отметить, что частота рецидивов заболевания на 5% ниже при использовании программы МАЕ.

В качестве курса консолидации ремиссии используется программа MACE (амсакрин♠ 100 мг/м2 1-5-й дни, цитарабин по 200 мг/м2 в виде постоянной 24часовой инфузии дни 1-5-й, этопозид 100 мг/м дни 1-5-й). Дальнейшее лечение осуществляется с учетом групп риска. Группа высокого риска получает аллогенную трансплантацию костного мозга, либо (при отсутствии HLA совместимого донора) аутологичную трансплантацию костного мозга, либо курс химиотерапии MidAC (цитарабин по 1 г/м2 через 12 ч 1-5-й дни, митоксантрон 10 мг/м2 1-3-й дни), больные группы стандартного риска получают курс ICE (идарубицин 10 мг/м2 день 1-3-й, цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч день 1-5, этопозид 100 мг/м2 день 1-5-й) и курс MidAC. Терапия поддержания ремиссии не проводится. Общая и безрецидивная 8-летняя выживаемость больных ОМЛ составляет соответственно

42 и 43%.

Проведение индукции ремиссии в группах больных острым миелоидным лейкозом взрослого возраста (с 18 до 60 лет) с рекуррентными хромосомными нарушениями [кроме ОПЛ с t(15;17)] и никак более не категоризированных проводится с помощью комбинации стандартных доз цитарабина (100-200 мг/м2в виде постоянной инфузии или каждые 12 ч в течение 7-10 дней в комбинации либо с идарубицином (12 мг/м2 в сутки), либо с даунорубицином (60-90 мг/м2 в сутки), либо с митоксантроном (12 мг/м2 в сутки) в течение 3 дней [II, A]. В ряде случаев в качестве терапии индукции ремиссии у больных моложе 46 лет, не имеющих тяжелых сопутствующих заболеваний и осложнений острого лейкоза, может использоваться комбинация больших доз цитарабина (1,5-3 г/м2) каждые 12 ч 3-4 дня (либо 1-3-й дни, либо 1, 3, 5-й дни, либо 1, 3, 5, 7-й дни) в комбинации либо с идарубицином (12 мг/м2 в сутки), либо с даунорубицином 45-60 мг/ м2 в сутки 3 дня. В возрасте 18-45 лет данная тактика лечения позволяет достичь ПР у 82% больных и обеспечить 6-летнюю общую выживаемость у 52% вне зависимости от группы риска [II, A].

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 13.10. Эффективность различных схем химиотерапии на этапе индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза

Медицинские книги

@medknigi

Окончание табл. 13.10

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

Эффективность различных схем химиотерапии больных ОМЛ представлена в табл. 13.10. Применение стандартной программы «7+3» с использованием даунорубицина (рубомицина♠) позволяет достигать ПР, по данным разных авторов, в 58-72% случаев. Добавление к стандартной программе «7+3» этопозида (вепезида♠), замена даунорубицина митоксантроном или идарубицином не увеличивает значимо процент больных, достигших ремиссии. Некоторая закономерность в увеличении эффективности лечения отмечается при наращивании разовых и курсовых доз цитарабина и антрациклиновых антибиотиков. Это подтверждают данные и о меньшей эффективности ХТ больных ОМЛ при уменьшении рекомендуемых в программах доз цитостатических препаратов. Редукция доз химиопрепаратов на 30% снижает возможность достижения полной ремиссии на 30-50%. Иначе говоря, щадящий режим химиотерапии, обусловленный чаще всего желанием врача снизить токсичность лечения и частоту осложнений на фоне тяжелого соматического статуса больного, приводит к снижению эффективности терапии и становится щадящим прежде всего для лейкозного процесса. В то же время чрезмерная интенсификация лечения на этапе индукции ремиссии без учета возраста и факторов риска не сопровождается увеличением частоты ПР, но увеличивает токсичность лечения. Например, увеличение разовой дозы даунорубицина до 90 мг/м2 в программе «7+3» может увеличить частоту ПР у больных в возрасте до 50 лет, но увеличивает токсичность лечения без прироста частоты полных ремиссий у больных старше 50 лет и имеющих неблагоприятный цитогенетический профиль, мутации FLT3-ITD и MLL-PTD.

Большой разброс данных об эффективности различных программ химиотерапии связан с неоднородностью групп ОМЛ. Использование современных программ ХТ позволяет достичь ПР в среднем у 62-86% взрослых больных ОМЛ с характерными цитогенетическими изменениями и никак более не категоризированными.

Медицинские книги

@medknigi

Острые миелобластные лейкозы с миелодисплазией или предшествующим миелодиспластическим синдромом, а также острые миелобластные лейкозы, связанные с проводимым ранее лечением, имеют худший ответ на химиотерапию, в основе которой лежит комбинация стандартных доз цитарабина и антрациклиновых антибиотиков. Частота достижений ремиссии в этом случае от 32 до 55%, а длительная безрецидивная выживаемость не превышает 19%. Терапия этой группы пациентов не разработана. Высокодозная химиотерапия большими дозами цитарабина сопровождается высокой смертностью и не дает обычно прироста выживаемости, хотя может использоваться у больных моложе 46 лет при наличии у них прогностически неблагоприятных молекулярно-генетических изменений. При наличии FLT3-ITD у больных этой группы терапевтический эффект может быть достигнут при комбинации средних доз цитарабина и клофарабина (цитарабин 1 г/м2 день 1-5-й, клофарабин 40 мг/м2день 1-й) или средних доз цитарабина с митоксантроном и этопозидом (цитарабин 0,5 г/м2 в виде 24-часовой инфузии день 1-5-й; митоксантрон 12 мг/м2день 1-3-й, этопозид 100 мг/м2 день 1-5- й) [III, С]. Может использоваться терапия азацитидином, децитабином (дакогеном♠), малыми дозами цитарабина в сочетании с кладрибином, 6-меркаптопурином или 6-тиогуанином, препаратами трансретиноевой кислоты, витамина D [IV, C]. В ряде случаев при отсутствии эффекта на 1-й курс химиотерапии индукции в качестве индукционной терапии может применяться аллогенная трансплантация костного мозга. Выполнение аллогенной трансплантации костного мозга на этапе консолидации ремиссии или ранней интенсификации лечения существенно улучшает прогноз и позволяет обеспечить 5-летнюю безрецидивную выживаемость у 43% больных [II, В].

Так же как у больных ОМЛ детского возраста, у взрослых пациентов на 15-й день терапии индукции ремиссии (или на 7-14-й день после окончания 1-го индукционного курса) рекомендовано выполнение стернальной пункции для оценки ответа на терапию и выраженности гипоплазии костного мозга. При наличии гипоплазии костного мозга (клеточность <10-20% нормы, количество бластов <5-10%) повторные пункции костного мозга делаются каждые 7-10 дней для наблюдения за динамикой количества бластов, выхода из цитопении и решения вопроса о начале следующего курса химиотерапии. При количестве бластов на 15-й день ≥15% начинают второй курс индукции ремиссии большими или стандартными дозами цитарабина в комбинации с антрациклиновыми антибиотиками.

Постремиссионная терапия больных ОМЛ моложе 60 лет проводится с учетом группы риска. Прогностически благоприятная группа риска больных ОМЛ получает 3-4 курса терапии большими

Медицинские книги

@medknigi