6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

• возраст детей <1 года или ≥10 лет.

Больные острым лимфобластным лейкозом относятся к группе высокого риска при наличии следующих факторов:

•t(9;22) BCR/ABL1;

•t(4;11) или реаранжировка MLL;

•гиподиплоидия (<45 хромосом), особенно низкая гиподиплоидия (30-39 хромосом);

•комплексные нарушения кариотипа (≥5 нарушений);

•отсутствие ремиссии после курса индукции ремиссии;

•неадекватный ранний ответ на терапию (низкая чувствительность к преднизолону - более 1000 бластов в 1 мкл крови на день +8 индукционного курса; количество бластов >25% в костном мозге на день 7-й и/или количество бластов >5% на день 15-й лечения);

•выявление резидуальных лейкозных клеток на день +15, +28-33-й индукционной терапии пре-В-ОЛЛ;

•выявление резидуальных лейкозных клеток после курсов индукции и консолидации ремиссии.

К прогностически неблагоприятным факторам относится возраст старше 40 лет, особенно старше 60 лет. К группе высокого риска можно отнести также пациентов с транслокацией t(17;19)(q23;p13), нарушениями 17ps 13q-, реаранжировкой

генов CRLF2, EPOR, ID4, CCAAT, мутацией или делецией геновТР53, CREBBP, NT5C3,

IKZF1.

Группы риска больных острым миелоидным лейкозом в настоящее время формируются на основе выявляемых цитогенетических и молекулярногенетических нарушений [рекомендации Американского общества клинических онкологов и Европейской кооперативной группы Leukemia Net, IEP (International

Expert Panel] (табл. 13.8, 13.9). Независимым прогностически неблагоприятным фактором является также возраст ≥60 лет и плохой ответ на терапию индукции ремиссии (количество бластов в костном мозге >5-10% на день 15-й лечения и отсутствие ПР после 1-го курса индукции ремиссии, сохранение минимальной резидуальной болезни после курсов индукции ремиссии, лейкоцитоз более 100х109/л у больных с нормальным кариотипом. К группе высокого риска относят также больных с мутациями гена ASXL1, с-KIT, c-Fms, NRAS, KRAS, рецептора VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), р53, а также высокая экспрессияWT, BCL2, EVI1, VEGF, BAALC и высокая активность теломеразы.

Следует отметить, что группы риска формировались на основе результатов проведенных многоцентровых исследований эффективности программ стандартной химиотерапии. Так, например, исследование, проведенное группой

Медицинские книги

@medknigi

CALGB на основе анализа 1213 больных ОМЛ, показало, что 5-летняя выживаемость больных в группах благоприятного прогноза (стандартного риска), промежуточного и плохого прогноза (высокого риска) составила соответственно 55, 24 и 5%. Эти результаты прежде всего необходимы для поисков путей преодоления негативного влияния этих факторов. Включение в программы лечения таргетных препаратов, активное применение на ранних этапах аллогенной трансплантации костного мозга существенно нивелируют негативное влияние факторов и улучшают выживаемость больных. Убедительным примером этого служит использование ингибиторов тирозинкиназы (иматиниба, дазатиниба, нилотиниба) при прогностически неблагоприятном Ph+ ОЛЛ или раннее применение аллогенной трансплантации костного мозга больным

с MLLреаранжировкой и FLT3-ITD, позволяющее обеспечить пятилетнюю общую выживаемость в среднем у 50% больных.

Таблица 13.8. Группы риска взрослых больных острым миелоидным лейкозом на основе цитогенетических и молекулярно-генетических данных

Медицинские книги

@medknigi

T3-ITD (нормальный кариотип, мутации генов TET2, MLL-PTD, ASXL

V6)

Таблица 13.9. Группы риска больных острым миелоидным лейкозом детского возраста на основе цитогенетических и молекулярно-генетических данных

;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1.

(16)(p13.1;q22) или t(16;16)(p13.1;q22) CBFB-MYH11.

5;17)(q22;q21) PML-RARA.

агоприятная утация NPM1 без FLT3-ITD(нормальный кариотип).

ойная мутация CEBPA(нормальный кариотип).

;11)(q21;q21) MLL-MLLT11(AF1Q).

TA1s

омежуточная

тогенетические нарушения, не классифицируемые как благоприятные или благоприятные

3(q21;q26. 2) или t(3;3)(q21;q26. 2).

;9)(p23;q34); DEC-NUP214.

;12)(q36;p13) ETV6(TEL) -XLXB9(MNX1).

;11)(q21;q23) MLL-MLLT2(AF4).

;11)(q27;q23) MLL-MLLT4(AF6).

благоприятная

;11)(q35;p15. 5) NUP98-NSD1.

0;11)(p12;q23) MLL-MLLT10(AF10).

или del(5q); -7; комплексные хромосомные нарушения.

;22).

T1 мутация /FLT3-ITD(нормальный кариотип)

Отдельного обсуждения заслуживает группа больных с рецидивом ОМЛ, эффективность лечения которых также определяется наличием факторов риска. Группа европейских экспертов в 2005 г. предложила использовать Европейский прогностический индекс для больных ОМЛ в первом рецидиве, расчет которого осуществляется суммированием ранжированных по значимости факторов риска. Длительность ПР1 ≥18 мес - 0 баллов, длительность ПР1 - 7-18 мес - 3 балла, длительность ПР1 ≤6 мес - 5 баллов; цито-генетические изменения, выявленные в период диагноза ОМЛ, - t(16;16) или inv16 - 0 баллов, t(8;21) - 3 балла, другие - 5 баллов; трансплантация стволовых клеток до рецидива не выполнялась - 0 баллов, трансплантация стволовых клеток до рецидива выполнялась - 2 балла, возраст в момент рецидива 35 лет - 0 баллов, 35-45 лет - 1 балл, >45 лет - 2 балла. Прогностически благоприятной группой считали больного с IPI <7 (общая 5-летняя

Медицинские книги

@medknigi

выживаемость 46%), к промежуточной группе риска относили больного с IPI от 7 до 9 (общая 5-летняя выживаемость 18%), к группе высокого риска относили больного с IPI 10-14 (общая 5-летняя выживаемость 4%).

Таким образом, при формулировке диагноза острого лейкоза отражается вариант заболевания, стадия, группа риска. Например, острый миеломонобластный лейкоз с t(3;3)(q21;q26.2), первично-активная стадия, группа высокого риска или острый В- лимфобластный лейкоз с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1, группа высокого риска, полная клинико-гематологическая ремиссия от такого-то числа, полная молекулярно-генетическая ремиссия от такого-то числа. При формулировке диагноза обязательно отражаются имеющиеся в данный момент осложнения заболевания или лечения (например, панцитопения: анемия, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, фебрильная нейтропения и т.д.) и сопутствующие заболевания (например, ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда с указанием даты его развития пароксизмальная мерцательная аритмия с указанием даты ее развития). Правильно поставленный и правильно сформулированный диагноз острого лейкоза - залог успешного лечения и выздоровления больного.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Успехи химиотерапии (ХТ) больных острым лейкозом (ОЛ), достигнутые в последние годы, позволяют добиваться полной ремиссии (ПР) у 50-85% больных острыми нелимфобластными лейкозами (ОНЛЛ) и 70-93% больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ). Однако у 30-85% больных, достигших ПР, развивается рецидив заболевания, что обусловлено сохранением резистентного к проводимой ХТ лейкозного клона и развитием вторичной резистентности бластных клеток к цитостатическому воздействию. Отсутствие ПР после проведения стандартной терапии индукции ремиссии у 30-50% больных ОМЛ и 7- 32% больных ОЛЛ обусловлено у 2-30% пациентов ранней смертью, т.е. токсическими осложнениями ХТ и осложнениями, связанными с лейкозным процессом, у 4-28% больных - резистентностью бластных клеток к химиопрепаратам. Поэтому совершенствование терапии ОЛ в последнее время связывают с интенсификацией и оптимизацией ХТ на этапе индукции ремиссии и постремиссионного лечения, направленной на преодоление первичной резистентности бластных клеток и профилактику развития вторичной резистентности, а также с улучшением терапии поддержки, обеспечивающей снижение показателя ранней смерти. В настоящее время установлена прямая зависимость между количеством резидуальных лейкозных клеток в костном мозге после достижения гематологической ремиссии и последующим развитием рецидива. При применении высокодозной химиотерапии, трансплантации стволовых клеток (ТСК) количество резидуальных бластных клеток в организме может снижаться до уровня <104, что обеспечивает возможность последующего иммунного контроля над лейкозным процессом. В связи с этим в последнее время активно изучаются возможности более широкого применения аллогенной трансплантации костного мозга с немиелоаблятивными режимами кондиционирования и посттрансплантационной иммуномодулирующей терапии

Медицинские книги

@medknigi

резидуальной болезни, направленной на усиление реакции «трансплантат против хозяина».

Интенсификация ХТ лимитирована риском развития необратимой миелотоксичности. В связи с этим в лечении острых лейкозов активно используется трансплантация аутологичных или аллогенных гемопоэтических клеток костного мозга и периферической крови, которые позволяют использовать летальные и сублетальные дозы химио-, лучевой терапии без развития необратимой аплазии. Применение в процессе проведения высокодозной химиотерапии таких гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, как пэгфилграстим (неуластим♠), филграстим, ленограстим (граноцит 34♠), позволяет сократить период постцитостатического агранулоцитоза и за счет этого уменьшить частоту инфекционных осложнений. Принципиальное значение для эффективного лечения ОЛ имеет программное лечение, т.е. проведение поэтапной полихимиотерапии с соблюдением доз и интервалов введения химиопрепаратов. Причем лечение ОЛ должно включать следующие этапы: индукция ремиссии, консолидация ремиссии и/или интенсификация лечения, терапия поддержания ремиссии, трансплантация костного мозга.

Для успешного проведения химиотерапии индукции ремиссии и снижения риска ранней смерти больной острым лейкозом в течение 1-3 сут должен быть подготовлен к началу терапии. Основными направлениями подготовки являются снижение гиперлейкоцитоза, коррекция водно-электролитных нарушений, профилактика мочекислой нефропатии и синдрома лизиса опухоли, коррекция коагулопатии, коррекция анемического синдрома, лечение инфекций, коррекция сопутствующих заболеваний, проведение HLA-типирования, обеспечение постоянного венозного доступа, подавление месячных у молодых женщин, проведение мер по сохранению детородной функции у молодых мужчин и женщин (криоконсервирование спермы у мужчин и яйцеклеток у женщин, если позволяет клиническая ситуация), проведение психологической поддержки. Борьба с гиперлейкоцитозом и лейкостазом проводится у больных с количеством лейкоцитов более 100х109/л. Аппаратный лейкоцитоферез, выполняемый в пролонгированном режиме в сочетании с частичным плазмообменом, позволяет кратковременно снизить число циркулирующих бластных клеток на 50-75%, но это существенно снижает риск ранней смерти за счет улучшения реологических свойств крови и восстановления кровотока в мелких сосудах и капиллярном русле. Сразу после процедуры больным ОМЛ с циторедуктивной целью дается гидроксимочевина♠ (гидроксикарбамид) в дозе 3-5 г/м2 в сутки, а больным ОЛЛ - дексаметазон 6-12 мг/сут. Основная задача циторедуктивной терапии - снизить количество лейкоцитов в крови к моменту начала химиотерапии до уровня 1020х109/л. Следует отметить, что гидроксимочевина♠ у больных ОМЛ бывает эффективной только в 50% случаев, поэтому при отсутствии циторедуктивного эффекта на ее прием в течение 48-72 ч следует начинать программу химиотерапии. Проведение активной инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами (в случае сахарного диабета только солевыми растворами) направлено на

Медицинские книги

@medknigi

профилактику почечной недостаточности, синдрома лизиса опухоли, снижение интоксикации, вызванной продуктами клеточного распада. Инфузионная терапия должна обеспечивать диурез в объеме более 100 мл/ч. Мы рекомендуем инфузионную терапию в объеме 2,5 л/м2в сутки в режиме форсированного диуреза под контролем диуреза (почасовым) и центрального венозного давления. У больных с сердечной недостаточностью и лиц старше 60 лет объем инфузионной терапии снижается до 1-1,5 л/м2 в сутки. Невозможно полноценное лечение больных острым лейкозом без постановки центрального венозного катетера, поэтому всем больным после коррекции коагулопатии осуществляется катетеризация центральной вены. Проведение инфузионной терапии должно проводиться под тщательным контролем электролитов (калия, натрия, хлоридов, кальция), показателей кислотно-щелочного состояния, фосфатов, креатинина, мочевой кислоты. При нарастании гиперкалиемии, уровня креатинина сыворотки, недостаточном диурезе показано раннее проведение процедуры гемодиализа и ультрафильтрации. Для профилактики мочекислой нефропатии при наличии гиперурикемии назначают аллопуринол по 300 мг (150 мг/м2) 2 раза в день в течение 2 дней, затем по 300 мг в день однократно до развития постцитостатической цитопении (обычно 10-14 дней). В случае ургентного начала химиотерапии у больных с гиперлейкоцитозом и гиперурикемией допустимо использовать в течение 1 или 2 дней аллопуринол по 600 мг 2 раза в день. Использование бикарбонатов для ощелачивания мочи снижает риск развития мочекислой нефропатии, но увеличивает риск отложения фосфатов в почках у больных с гиперфосфатемией. Альтернативой аллопуринолу у больных с гиперурикемией может быть применение расбуриказы♠ в дозе 3 мг/сут (до 0,15 мг/кг) в течение 3-5 дней.

Коагулопатия у больных острыми лейкозами до начала химиотерапии может быть обусловлена тромбоцитопенией, диссеминированным внутрисо-судистым свертыванием, первичным гиперфибринолизом, печеночной недостаточностью с дефицитом факторов свертывания, множественными тромбозами мелких сосудов, обусловленными гиперлейкоцитозом и лейкостазом. Наиболее опасна коагулопатия потребления у больных острым промиелоцитарным лейкозом, поэтому коррекция нарушения свертывания у данной категории больных до начала химиотерапии имеет первостепенное значение. Раннее использование препаратов транс-ретиноевой кислоты, вызывающих дифференцировку опухолевых клеток, часто предотвращает развитие клинически значимого ДВС-синдрома, но при выраженном геморрагическом синдроме показано применение больших доз свежезамороженной плазмы, препаратов антитромбина III, факторов свертывания крови II, VII, IХиХв комбинации [протромбиновый комплекс (протромплекса♠)], малых доз гепарина натрия. Коррекция тромбоцитопении переливаниями лечебной дозы концентрата тромбоцитов проводится при уровне тромбоцитов в крови менее 10х 109/л, а при кровотечении или высоком риске кровотечения - при уровне тромбоцитов менее 20х109/л. Коррекция анемии до начала химиотерапии проводится при симптомах анемии, гипоксемии или при уровне гемоглобина в крови менее 80 г/л в возрасте моложе 60 лет и менее 90 г/л у больных старше 60 лет. Следует отметить необходимость лейкофильтрации всех компонентов

Медицинские книги

@medknigi

крови у больных острым лейкозом, которым потенциально может быть выполнена аллогенная трансплантация костного мозга. Это необходимо для снижения риска аллоиммунизации пациента и инфицирования цитомегаловирусом и другими герпесвирусными инфекциями. Кроме того, это уменьшает риск развития рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов за счет снижения аллоиммунизации к HLA-антигенам и уменьшает риск фебрильных негемолитических посттрансфузионных реакций, которые увеличивают риск геморрагических осложнений. Одним из первых клинических проявлений острого лейкоза часто бывают инфекционные осложнения. Начало химиотерапии на фоне текущей инфекции сопряжено с высоким риском фатальных осложнений. В связи с этим больным с фебрильной нейтропенией или явной инфекцией максимально рано назначаются антибактериальные препараты, противогрибковая терапия, а при необходимости - противовирусные препараты. По возможности до начала химиотерапии необходимо установить контроль над инфекционным процессом и стабилизировать состояние больного. В дальнейшем химиотерапия проводится на фоне антибактериальной, противогрибковой, противовирусной терапии до восстановления гематологических показателей и выхода из агранулоцитоза. Для снижения риска меноррагий женщинам назначают медроксипрогестерон (провера♠) по 10 мг 2 раза в день за 5-7 дней до начала ожидаемых месячных. Учитывая то, что большая часть больных острым лейкозом до заболевания считали себя здоровыми людьми и сталкиваются с угрожающей жизни ситуацией впервые, они нуждаются в психотерапии. Этот компонент лечения очень важен, так как психологическая настроенность больного на длительное лечение в особых условиях гематологического стационара, настроенность на успех лечения, на максимальную помощь врачу - важные факторы эффективности терапии острых лейкозов.

КРИТЕРИИ ОТВЕТА

К полной клинико-гематологической ремиссии (ПР) относят состояния, когда количество бластных клеток в миелограмме снижается до уровня меньше 5%, отсутствуют внекостномозговые лейкемические очаги поражения, при этом в периферической крови не должно быть бластных клеток, а в костном мозге при острых миелоидных лейкозах должны отсутствовать бластные клетки с палочками Ауэра, количество тромбоцитов ≥100х109/л (в педиатрической практике в качестве критерия ремиссии используется количество тромбоцитов v80х109/л, что, на наш взгляд, может быть оправдано и в практике лечения взрослых больных), гранулоцитов v1,0х109/л, независимость от гемотрансфузий. Учитывая тот факт, что большинство схем химиотерапии в период индукции ремиссии проводится до полного восстановления гематологических показателей периферической крови, в настоящее время можно говорить о полной ремиссии с неполным восстановлением показателей крови (нПР или iCR). Понятие частичной ремиссии, т.е. снижение количества бластов в костном мозге более чем на 50%, при острых лейкозах в настоящее время не используется, так как не имеет прогностического значения.

Как правило, в начале полной клинико-гематологической ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) лейкозных

Медицинские книги

@medknigi

клеток (108-1010), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярногенетических и иммунологических методов. В связи с этим в настоящее время можно выделить стадию минимальной остаточной (резидуальной) болезни острого лейкоза. Постремиссионная терапия острых лейкозов, по сути дела, направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток, т.е. на лечение минимальной резидуальной болезни. Определение количества резидуальных клеток после этапов индукции и консолидации ремиссии используется в настоящее время в качестве прогностических критериев. При невозможности выявления лейкозных клеток с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования говорят о полной цитогенетической или молекулярно-генетической ремиссии заболевания. При сохранении полной молекулярно-генетической ремиссии в течение 5 лет можно условно говорить о гематологическом выздоровлении от острого лейкоза, так как через 5-8 лет после достижения ремиссии рецидивы заболевания бывают крайне редкими и кривая общей выживаемости больных выходит на плато.

Если в результате проведения стандартных курсов химиотерапии индукции ремиссии полная клинико-гематологическая ремиссия не достигается, то говорят о сохраняющейся первично-активной стадии заболевания и первичной химиорезистентности лейкозных клеток. Если у больного острым лейкозом с ремиссией заболевания в костном мозге по данным миелограммы количество бластных клеток более 5%, можно думать о начинающемся рецидиве. С уверенностью говорить о рецидиве заболевания можно в тех случаях, когда количество бластных клеток в костном мозге более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в периферической крови или более 5% в костном мозге, выявление внекостномозговых лейкемических очагов (поражение кожи, лимфатических узлов, центральной нервной системы). Таким образом, рецидив заболевания может быть костномозговым и внекостномозговым. Если рецидив заболевания возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве заболевания, если после второй ремиссии, то говорят о втором рецидиве и т.д. Прогностически более неблагоприятен ранний рецидив, когда он возникает в течение 1-го года ремиссии. Поздний рецидив (через год и более после достижения ремиссии) прогностически более благоприятен и лучше поддается лечению. При неэффективности многочисленных курсов химиотерапии, схем 2-й и 3-й линии терапии, при развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста иногда можно выделить терминальную стадию острого лейкоза, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.

Для оценки эффективности того или иного метода лечения острого лейкоза на этапе индукции ремиссии используется определение частоты достижения полной ремиссии, резистентности, ранней смерти. На последующих этапах лечения методом Каплана-Meйера определяют общую выживаемость, бессобытийную и безрецидивную выживаемость, частоту и вероятность развития рецидива

Медицинские книги

@medknigi

заболевания за определенный отрезок времени (например, за 3, 5, 10, 30 лет). При расчете общей выживаемости оценивается общее число больных, которым начато лечение, фактом выбытия считается смерть больного. При расчете бессобытийной выживаемости учитываются больные, которым полностью проведен курс индукции ремиссии и достигнута ремиссия заболевания, фактом выбытия считается рецидив или смерть больного от любой причины. При расчете безрецидивной выживаемости учитываются больные, достигшие ремиссии, а фактом выбытия считается только рецидив. Таким образом, общая выживаемость отражает эффективность лечения на всех этапах терапии без учета достижения ремиссии, безрецидивная выживаемость - в большей степени на постремиссионном этапе. Учитывая тот факт, что не все больные острым лейкозом достигают ремиссии, а часть пациентов даже без достижения полной ремиссии, при адекватной терапии поддержки может рассчитывать на довольно длительную выживаемость, оценка эффективности лечения должна проводиться комплексно, с использованием всех перечисленных выше критериев.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ МИЕЛОИДНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ

Основой лечения ОМЛ на этапе индукции и консолидации ремиссии является комбинация цитозин-арабинозида♠ (цитарабина) и антрациклиновых антибиотиков. В настоящее эмпирическим путем на основе крупных рандомизированных клинических исследований установлены оптимальные дозы и режимы введения этих препаратов. На этапе индукции ремиссии при планировании дифференцированного лечения условно можно выделить 4 основные группы: больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), больных острым миелоидным лейкозом детского возраста (от 1 до 18 лет), больных острым миелоидным лейкозом взрослого возраста с 18 до 60 лет, больных острым миелоидным лейкозом старше 60 лет.

Использование таргетной терапии трансретиноевой кислотой (ATRA) и больших доз антрациклиновых антибиотиков позволяет в настоящее время добиться фантастических результатов в лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом с рекуррентными хромосомными нарушениями t(15;17). Частота достижения ремиссии при этой форме острого лейкоза составляет 95% у детей и 88-92% у взрослых, а риск фатальных геморрагических осложнений, уносящих ранее жизни 30-40% больных, снизился до 3-5%.

Больные острым промиелоцитарным лейкозом с t(15;17) на этапе индукции ремиссии делятся на 3 подгруппы:

1)больные ОПЛ группы высокого риска (количество лейкоцитов >10х109/л), не имеющие противопоказаний для использования антрациклиновых антибиотиков;

2)больные ОПЛ группы низкого (количество лейкоцитов ≤10х109/л, количество тромбоцитов >40х109/л) или промежуточного риска (количество лейкоцитов

Медицинские книги

@medknigi

≤10х109/л, количество тромбоцитов <40х109/л), не имеющие противопоказаний для использования антрациклиновых антибиотиков;

3) больные ОПЛ, имеющие противопоказания для использования антрациклиновых антибиотиков.

Первая подгруппа больных ОПЛ (группа высокого риска) на этапе индукции ремиссии может получать следующие варианты лечения, сопоставимые по эффективности (частота полных ремиссий 73-92% в зависимости от факторов риска и возраста):

1.Третиноин (весаноид♠) 45 мг/м2 в сутки per os в 2 приема непрерывно до получения полной молекулярно-генетической ремиссии (до 90 дней, т.е. в течение 1-2 индукционных курсов и 1-2 курсов консолидации) + даунорубицин 60 мг/м2 в сутки х 3 дня + цитарабин (цитозар♠ или цитозин-арабинозид♠) 200 мг/м2 в сутки в виде непрерывной инфузии 1-7-й день. В качестве консолидации ремиссии проводят 1 курс даунорубицин 60 мг/м2 в сутки х 3 дня + цитарабин 200 мг/м2 в сутки в виде непрерывной инфузии 1-7-й день и 1 курс средних или больших доз цитарабина: по 1,5-2,0 г/м2 каждые 12 ч 5 дней + даунорубицин 45 мг/м2 в сутки х3 дня. Рекомендовано также проведение профилактики нейролейкоза 5 последовательными интратекальными введениями триплета (метотрексат 12 мг/м2, цитарабин 30-50 мг/м2, но не более 100 мг, дексаметазон 4 мг) [II, A].

2.Третиноин 45 мг/м2 в сутки per os в 2 приема непрерывно до получения полной молекулярно-генетической ремиссии (до 90 дней, т.е. в течение 1-2 индукционных курсов и 1-2 курсов консолидации) + идарубицин 12 мг/м2 в сутки 2, 4, 6, 8-й дни. В качестве консолидации ремиссии используют 3 курса химиотерапии в сочетании с ATRA. 1-й курс - третиноин 45 мг/м2 в сутки 1-15-й дни + идарубицин 5 мг/м2 1-4-й дни + цитарабин 1 г/м2 1-4-й дни, 2-й курс - третиноин 45 мг/м2 в сутки 1-15-й дни + митоксантрон 10 мг/м2 1-5-й дни, 3-й курс - третиноин 45 мг/м2/сут 1-15-й дни + идарубицин 12 мг/м2 1-2-й дни + цитарабин 150 мг/м2/ каждые 8 ч 1-4 дня.

Больным моложе 20 лет рекомендуется снижение дозы ATRA до 25 мг/м2 в сутки, а больным старше 70 лет уменьшение количеств введений идарубицина до 3 (2, 4, 6- й дни). Второй вариант лечения чаще используется в терапии острого промиелоцитарного лейкоза детского возраста [II, А].

Для профилактики такого осложнения, как ATRA-синдром (синдром дифференцировки), всем больным группы высокого риска показано профилактическое назначение с 1 по 15-й день либо преднизолона по 0,5 мг/кг в сутки per os, либо дексаметазона 2,5 мг/м2 в 12 ч внутривенно. Полная гематологическая ремиссия достигается в период с 18 до 81-го дня (в среднем 39 дней). При отсутствии достижения гематологической ремиссии после курса индукции ремиссии или в случае прекращения лечения из-за тяжелых инфекционных, геморрагических осложнений либо развития ATRA-синдрома (необъяснимая лихорадка, одышка, падение давления, выпот в перикард и/или плевральную полость, почечная недостаточность, прибавка массы тела более 5 кг) лечение продолжают с помощью схем для терапии рефрактерных форм острого

Медицинские книги

@medknigi