6 курс / Кардиология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
роятно, в большей степени определяет темпы прогрессирования HCV-инфекции. Однако данный аспект остается малоизучен ным. Что касается ко-факторов, то в натоящее время определен но доказана роль алкоголя и ВИЧ-инфекции в более быстром развитии цирроза печени у больных ХГС.
Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными. На основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрессиро вания фиброза не изменяются во времени, было показано, что средняя длительность течения гепатита до развития цирроза пе чени составляет 30 лет с колебаниями от 13 (у мужчин, инфици рованных в возрасте после 40 лет) до 42 лет (у женщин, инфици рованных в возрасте до 40 лет). При этом около трети больных имеют риск формирования цирроза печени в течение менее 20 лет, тогда как у трети больных риск его развития при жизни полно стью отсутствует [Poynard Т. et al., 1997].
Цирроз печени в течение многих лет остается компенсирован ным и не распознается. У многих больных HCV-цирроз первич но диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. По результатам исследований, проведенных в различных гепатологических центрах мира, клиническая мани фестация на стадии цирроза происходит у 17-46% больных HCV-инфекцией. В целом частота развития декомпенсации со ставляет 2% в год. Клинические проявления те же, что и при циррозе печени, вызванном ВГВ.
У 5—7% больных хроническим ГС развивается гепатоцеллюлярная карцинома [Di Bisceglie А. М., 1997; Gordon S. С., 1998]. ГЦК, ассоциированная с HCV, характеризуется медленным про грессированием и мультифокальным характером поражения. По Данным М. Colombo (1999), опухолевый узел удваивает свои раз меры в течение 15—20 мес. Поскольку основными факторами Риска развития ГЦК у HCV-инфицированных являются цирроз печени и сопутствующая HBV-инфекция, именно эти пациенты Должны подвергаться обязательному динамическому наблюде нию (определение уровня АФП, УЗИ органов брюшной поло сти).
Гепатит С и ВИЧ-инфекция. Как правило, сочетание этих Явух инфекций наблюдается у парентеральных наркоманов. Рас
01
ВИ РУСНЫ Е ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
пространение ГС среди ВИЧ-инфицированных лиц, по данным различных исследователей, колеблется от 45% до 95% [Михайло ва Г. Н., 2000; Thomas D. L., 1996, Soriano V., 2000]. В настоящее время широко исследуется взаимное влияние инфекций на есте ственное течение друг друга. По мнению В. Soto (1998), ВИЧинфекция ускоряет темпы прогрессирования ХГС в цирроз пе чени. В качестве одной из причин этого рассматривается более высокая репликативная активность HCV у ВИЧ-инфицирован ных. На течение ХГС не могут не влиять иммунопатологические сдвиги, прежде всего в Т-клеточном звене иммунитета, наблю даемые у ВИЧ-инфицированных лиц, а также высокая гепатотоксичность антиретровирусных препаратов [Toyoda Н. et al., 1997; Dove L. M. et al., 2000].
2 .6 . Микст-гепатиты
Темоконтактные микст-гепатиты с наибольшей частотой реги стрируются у лиц, использующих внутривенное введение нарко тиков. Это отчасти объясняет ю т факт, что микст-инфекция преимущественно наблюдается у пациентов молодого возраста. В первую очередь это касается сочетания ГВ и ГС. Клинико-ла бораторные и эпидемиологические данные у большей части бо льных свидетельствуют о наслоении ГВ на предшествующий ГС (острый ГВ на фоне хронического ГС) или о сочетанном зараже нии. В последнем случае клинически нередко наблюдаются две волны, первая из которых определяется развитием HCV-инфек ции с более коротким инкубационным периодом, а вторая, как правило, протекающая тяжелее — развитием HBV-инфекции с более длительной инкубацией. В остальных случаях ские проявления при микст-гепатите в основном соответствуют
моноинфекции ГВ. Частота хронизации при остром микст-гепа тите В+С и остром ГС приблизительно одинаковая. Н ео б х о д и м о отметить, что б о л е е чем в половине случаев при микст-гепатитах В+С в клинической практике приходится иметь дело уже с о 6острениями хронического гепатита смешанной этиологии. У не большой части больных могут выявляться и маркеры
82
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
фекции. Такой «тройной» микст-гепатит в острую фазу рассмат ривают как потенциально тяжелое заболевание, которое также обусловливает частую хронизацию.
В нашей клинике проводилось изучение вопросов патогене за, клиники и диагностики сочетанных поражений печени виру сами гепатитов В и С. Под наблюдением находились 138 паци ентов (преимущественно мужчин молодого возраста), у 121 из которых микст-гепатит В+С протекал в манифестной (чаще
желтушной) форме, а у 17 — в латентной. Труппы сравнения со ставили пациенты с аналогичными клиническими формами мо ногепатитов В и С. При латентных формах как микст-гепатитов, так и моногепатитов полностью отсутствовали жалобы и объек тивные проявления заболевания, за исключением минимально го увеличения печени у трети больных. Повышенные показатели АлАТ отмечались у 71% пациентов (в среднем 4—5 норм), биохи мические признаки диспротеинемии выявлены у 88%. При срав нительной индикации геномов вирусов гепатитов В и С при ла тентных формах микст-гепатита отмечалась преимущественная регистрация РНК HCV (57,2%) по сравнению с ДНК HBV (28,5%, р<0,05), а также отсутствие случаев одновременного вы явления и ДНК и РНК. При гистологическом исследовании биоптатов печени у этой категории пациентов признаки мини мальной степени активности воспалительного процесса были выявлены в 86% случаев, слабо выраженной — в 14%. Фиброз различной степени наблюдался у 100% больных: наиболее часто, в 72% — слабый, реже, в 28% — умеренный. В ходе сравнитель ной полуколичественной оценки степени активности воспале ния и фиброза в группах больных латентными формами микст и моногепатитов В и С было установлено, что наиболее выражен ные изменения наблюдались при гепатитах С и В+С (рис. 6). Причем индекс гистологической активности, а также выра женность фиброза в указанных группах больных имели стати стически значимые различия по сравнению с ГВ (р<0,05). Таким °бразом, полученные патоморфологические данные в сопостав лении с результатами вирусологических исследований позволи ли предположить, с одной стороны, взаимоподавляющее влия ние двух возбудителей при их сочетании. С другой — несомнен-
G3
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
на определяющая роль HCV-инфекции в течении латентных форм микст-гепатита В+С.
Рис. в. Степень активности и выраженность фиброза в баллах у больных латентными формами микст и моногепатитов В и С
Клинические проявления при манифестном гепатите В+С характеризовались коротким преджелтушным периодом (4-5 дней) преимущественно по диспепсическому типу, умеренным усилением интоксикации при появлении желтухи, чаще легкими (40,5%) и среднетяжелыми (45,4%) формами. При этом отмече но промежуточное по степени тяжести положение сочетанного гепатита между моногепатитами В и С (рис. 7). В частности, лег кие и среднетяжелые формы при ГВ регистрировались в 17,1% и 56,2%, соответственно, а при ГС — в 72,7% и 27,3%.
84
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ ИКЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
легкая |
среднетяжелая |
тяжелая |
*
Рис. 7. Сравнительная характеристика больных манифестными формами * гепатитов В, С и В+С по степени тяжести заболевания (%)
Представляются интересными результаты сравнительного анализа вирусологических показателей в динамике манифест ных форм микст-гепатита В+С. В периоде разгара было уста новлено достоверно более раннее наступление сероконверсии НBeAg/анти-НBe, а значит, и прекращение активной реплика ции HBV при гепатите В+С, в сравнении с моногепатитом В (61,2% и 46,7%, р<0,05). Возможной причиной этому могло слу жить одновременное присутствие в организме больного и вируса ГС, в той или иной степени ингибирующего вирус ГВ. Кроме того, наблюдались статистически значимые различия в регист рации сывороточных маркеров HCV. Прежде всего, более редкая индикация при гепатите В+С по сравнению с гепатитом С ан ти-HCV core IgM (13,2% и 37,9%, р<0,05) и РНК HCV (15,7% и 24,2%, р<0,05), свидетельствующих об активной репликации ВГС, в свою очередь предполагали наличие угнетающего влия ния и со стороны ВГВ. Обнаружение, в среднем, у половины больных как ГС (51,2%), так и ГВ+С (56,1%) антител к 4 неСтРУктурному белку указывало на хронический характер HCVИнФекции у данной категории пациентов. Учитывая тот факт,
05
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
что в периоде разгара ГВ+С ДНК HBV выявлялась в сыворотке крови 70% пациентов, тогда как РНК HCV лишь — 16% (разли чия достоверны, р<0,05), можно было утверждать о домини рующей роли ВГВ в развитии клинической манифестации при сочетанных HBV/HCV-поражениях печени. Крайне редкая од новременная индикация геномов обоих вирусов еще раз свиде тельствовала о возможности взаимного их подавления (рис. 8)
Рис. 8. Сравнительная частота выявления геномов HBV и HCV в крови при манифестных формах микст-гепатита В+С (%)
Контрольные исследования сывороточных маркеров вируса ГВ, проводимые в периоде реконвалесценции, показали, что се- 1 роконверсия HBeAg/анти-НВе произошла у всех пациентов с микст-гепатитом В+С, тогда как в группе моногепатита В у час ти больных HBeAg продолжал выявляться (3,8%). Более того, HBsAg (88,4% и 95,2%, р<0,05) и ДНК HBV (23,9% и 52,4%, р<0,05) регистрировались значительно чаще также в группе сравнения. Это свидетельствовало о том, что элиминация ВГВ из организма больного происходила более быстрыми темпами при одновременном присутствии ВГС. В свою очередь, картина специфических маркеров HCV у пациентов с микст-гепатитом в периоде реконвалесценции была в целом сопоставимой с моногепатитом С: в обеих группах продолжали выявляться суммар ные антитела, а также со схожей частотой РНК HCV (17,4% я
ев
Глава2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
шшяштшшттттшттяшмшшттяшмттшттшшшштттттмттттш»ттштятштшшшшшитишшшштттмттшт/яштшт»ятттштттшштттмштшттт
21,2%, р>0,05). По всей видимости данная ситуация определя лась дальнейшей персистенцией ВГС,
Таким образом, сравнительный анализ результатов серологи ческого и молекулярно-биологического обследования позволил предположить, что в ходе инфекционного процесса сочетанной HBV/HCV этиологии происходило взаимное подавление актив ности гепатотропных вирусов. При этом вначале доминировал вирус ГВ. Этим в большей степени была обусловлена манифест ная клиническая картина заболевания. В дальнейшем происхо дила элиминация HBV из организма больного, причем, более быстрыми темпами в присутствии вируса ГС. Последующее же течение собственно HCV-инфекции продолжалось в соответст вии с присущими ей закономерностями.
Из всех проведенных нами иммунологических исследований следует отметить результаты изучения некоторых цитокинов. Так, во всех сравниваемых группах больных наблюдалась гипер продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-ip и ИЛ-8, запус кающих каскад некрозовоспалительных изменений в печени, на фоне резкого дефицита ИЛ-2 — главного фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов (табл. 6). Кроме того, контроль ные иммунологические исследования в периоде реконвалесцен ции показали, что клиническое выздоровление, прежде всего при гепатитах В+С и С, не сопровождалось нормализацией ука занных иммунопатологических сдвигов. Возможной причиной тому могла служить продолжающаяся лерсистенция HCV-ин фекции у данной категории пациентов.
Таблица 6
Индуцированная продукция некоторых цитокинов клетками
периферической крови у больных манифестными формами
гепатитов В+С, В, С в периоде разгара (пг/мл)
Цитокины |
|
Форма гепатита |
|
|||
В+С |
В |
С |
Норма |
|||
|
|
|||||
|
|
6541,1x812,8 |
7400,8±745,6 |
4600,5±324,9 |
1000-4000 |
|
ИЛ-2 |
|
4,6 ±0,7 |
4,4±0,6 |
2,2±0,8 |
10-25 |
|
ИЛ-8 |
У |
7965,2±585,4 |
7491,7±684,7 |
8900,7±352,3 |
1000-5000 |
87
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Изучение гистологических показателей выявило, что харак тер патоморфологических изменений в печени при клинически манифестных формах микст-гепатита В+С определялся воздей ствием как ВГВ, так и ВГС. Однако выраженность патологиче ского процесса была обусловлена, преимущественно, течением HBV-инфекции. На рис. 9 представлены результаты сравнитель ной полуколичественной оценки степени активности патологи ческого процесса в печени с применением индекса гистологиче ской активности (ИГА) по Кноделю. По данному показателю микст-гепатит занимал промежуточное положение между моно гепатитами В и С (аналогично клинико-лабораторным парамет рам). При этом следует особо отметить тот факт, что портальный компонент воспаления (портальная инфильтрация, перипортальные некрозы) был достоверно более выраженным у больных, инфицированных HBV (ГВ+С и ГВ). С другой стороны, распро страненность внутридольковых некрозов значительно отлича лась только у пациентов с моногепатитом В, тогда как в при сутствии HCV (ГВ+С и ГС) становилась достоверно менее выраженной. Следовательно, можно было предположить, что при сочетанной HBV/HCV-инфекции ВГС «блокировал» внутридольковый компонент воспаления, вызываемый ВГВ.
перилортальные |
внутридольковые |
портальная |
ИГА |
некрозы |
некрозы |
инфильтрация |
|
Рис. 9. Степень активности патологического процесса в печени при манифестных формах гепатитов В, С и В + С (в баллах)
е в
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
.............................. .........................
Довольно интересные результаты были также получены при сравнительном анализе частоты выявления фиброза печени при манифестных формах микст-гепатита В+С и моногепатитов В и С. Так, фиброзирование портальных трактов достоверно чаще регистрировалось при моноинфекциях — 88,9% и 92,3%, соот ветственно, чем при их сочетании — 65,8% (различия достовер ны, р<0,05). Данный факт позволяет предположить, что одномо ментное внедрение в организм двух гепатотропных вирусов вызывает более раннюю манифестацию инфекционного процес са, который в большинстве случаев моногепатитов В и С проте кает первично латентно. При этом клинические проявления за частую связаны уже с обострением (реактивацией) хронического гепатита.
Следует также отметить, что полученные гистологические данные в сопоставлении с результатами вирусологических ис следований позволяли думать о том, что у 34% пациентов наи более вероятно имела место клинически манифестная острая HBV/HCV-ко-инфекция, а у 66% — HBV-суперинфекция на фоне хронического гепатита С. Однако определить наверняка, инфицирование каким вирусом произошло раньше, а каким по зже, особенно при наличии фиброза в печени, крайне сложно, а с учетом схожести исхода заболевания и мало целесообразно. По данным литературы, а также полученным нами результатам, и HBV/HCV-ко-инфекция, и HBV-суперинфекция на фоне ГС, и даже HCV-суперинфекция на фоне ГВ заканчиваются, как пра вило, сероконверсией по HBV и формированием хронического гепатита С.
ГА-микст-инфекция. В последние годы отмечается некоторое снижение уровня заболеваемости ГА-моноинфекцией и одновре менный рост ГА-микст-инфекции (ГА+ГВ, ГА+ГС и ГА+ГВ+ГС). Данное обстоятельство заставило по-другому взглянуть на клинику и течение ГА-микст-инфекции. Проведенное нами в усло виях инфекционно-диагностического центра Окружного военного клинического госпиталя (Санкт-Петербург) углубленное обследование, включая биопсию печени, 10 больных ГА+ГВ и ^0 больных ГА+ГС позволило установить, что во всех случаях ГА пРотекал на фоне хронического ГВ или ГС. При этом микст-ге- Патит отличался от моноинфекции смешанным вариантом пред-
09
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА ЛЕЧЕНИЕ
желтушного периода примерно в 75% случаев, большей частотой среднетяжелых форм, развитием холестатического синдрома, тенденцией к затяжному течению, длительным выздоровлением (средний койко-день 35—40 дней) с сохраняющимся после вы писки слабо выраженным цитолизом в 60—65%. В этой связи, выявление ГА-микст требует обязательного определения марке ров активности репликации ВГВ (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК KBV) и ВГС (РНК HCV) для решения вопроса о необходимости этиотронной противовирусной терапии. Сочетание острого ГА и острых парентеральных гепатитов (В, С, D) отмечается крайне редко.
/7. Малоизученные гепатиты
Впоследние годы появились сведения о новых вирусах (G, TTV
иSEN), которые могут претендовать на роль этиологических факторов вирусных гепатитов. К настоящему времени относите льно доказана связь вируса гепатита G с развитием заболевания печени. Напротив, возможность остальных вирусов вызывать ге патит, по мнению большинства исследователей, является мало вероятной [Михайлов М. И., 1999; Asaba N. et al., 1999; Okamoto H. et al., 1999; Dai C. Y. et al. 2002; Yoshida H. et al., 2002].
Вирусный гепатит G. Вирус TG (HGV, GBV-C) был выделен в 1995 году научной группой фирмы «Abbott» под руководством
I. Mushahvar от больного хроническим ГС, а впоследствии и от больных гепатитом ни А—Е [Linnen J. et al., 1996]. Также как ВГС он содержит РНК и относится к семейству флавивирусов Геном возбудителя состоит из структурных (El, Е2) и неструк турных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, которые кодируют соот ветствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Осо бенностью BEG является наличие дефектного с е р д ц е в и н н о г о (core) белка или полное его отсутствие. Еще одна о с о б е н н о с т ь возбудителя заключается в отсутствии в структурной зоне гено ма гипервариабельной области, а следовательно, и основных генотипов. Тем не менее опубликованные данные по анализу ра3' личных изолятов вируса противоречивы, и вопрос о г е н о т и п ^ HGV остается открытым. Высказывается предположение о ДО'
90