6 курс / Кардиология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ления выражены умеренно. У 30—35% больных наблюдается артралгический вариант начального периода, особенностью ко торого является усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы. У 10—12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохраняющиеся 1 -2 дня и сопровождаю щиеся эозинофилией в периферической крови. В 5-7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, а иктеричность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми кли ническими проявлениями заболевания. Начальный период бо лезни длится 7 - 14 дней и более, однако при заражениях, связан ных с переливанием крови, он может быть короче.
Желтушный период обычно продолжается 3~4 нед и характе ризуется выраженностью и стойкостью клинических проявле ний. Отмечаются более выраженная и продолжительная болез ненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорек сии. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20% случаев) отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительными желчепузырные симптомы.
В периферической крови чаще выявляется лейкопения с лимфо- и моноцитозом, иногда — с плазматической реакцией. СОЭ снижена до 2—4 мм/ч, в периоде реконвалесценции может ускоряться до 18—24 мм/ч с последующей нормализацией при отсутствии осложнений.
Гипербилирубинемия — более выраженная и стойкая, чем пРи ГА, особенно на 2—3-й неделе желтушного периода. Как правило, наблюдается достаточно манифестированное повы шение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и протромбинового индекса. При серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM.
При тяжелом течении очень важны своевременное выявление и комплексная оценка признаков нарастания печеночной
недостаточности и прогрессирования некротических процессов в печени:
В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИТЫ : КЛИНИКА, Д ИАГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е
•усиление общей мышечной слабости, головокружение, апатия, анорексия, тошнота, учащение рвоты, появление
чнемотивированного возбуждения, нарушения памяти;
•прогрессирующее увеличение желтушной окраски кожи;
<• уменьшение размеров печени, усиление болезненности ее края;
•появление геморрагического синдрома (петехиальная сыпь
**1# на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах
,,инъекций, «дегтеобразный» стул, рвота с примесью крови);
•появление отечно-асцитического синдрома (отеки на сто пах и нижней трети голеней, асцит);
•возникновение лихорадки, тахикардии, нейтрофильного лейкоцитоза;
,• увеличение содержания общего билирубина в сыворотке крови при нарастании его непрямой фракции;
•уменьшение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л, коэффициента эстерификации ниже 0,2, сулемового титра менее 1,2.
Особенно информативны выраженные изменения коагулограммы — удлинение времени рекальцификации и времени обра зования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепа рину, снижение протромбинового индекса ниже 50%, количества тромбоцитов — ниже 100 • 109/л.
Желтушный период ГВ характеризуется длительностью и стойкостью симптомов болезни. Нормализация активности ами нотрансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30—35-му дню болезни, при среднетяжелой — к 40~50-му, при тяжелой форме — 60—65-му дню.
При ГВ с холестатическим синдромом на фоне интенсивного цитолиза гепатоцитов (высокая активность аминотрансфераз, диспротеинемия, положительная тимоловая проба, низкие циф ры протромбинового индекса) в разгаре желтушного периода появляются признаки холестаза (зуд кожи, выраженная гипербилирубинемия за счет прямой фракции, повышение активно сти щелочной фосфатазы, ГГТП, увеличение в крови желчных кислот, фосфолипидов, бета-липопротеидов, холестерина). В редких случаях (как правило, у больных пожилого возраста) при
42
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ГВ развивается холестатическая форма, для которой характерен выраженный синдром холестаза при отсутствии или слабой вы раженности цитолитического синдрома.
При затяжных формах ГВ клинико-биохимические проявле ния разгара заболевания и особенно периода обратного его раз вития длительные — от 3 до 6 мес. Эти формы могут быть пред- стадией хронического гепатита. Установлено, что гематогенная циркуляция в стабильно высокой концентрации ДНК H BVболее 3 нед, HBeAg более 1 мес, HBsAg более 3 мес, анти-НВс IgM ха рактеризует прогредиентное течение ГВ, а, соответственно, бо лее 5 нед, 2 и 6 мес прогнозирует вероятность хронизации [Соринсон С. Н., 1998].
Период реконвалесценции. В связи с возможной хронизацией инфекционного процесса решение вопроса о выздоровлении после ГВ зависит от полноты и тщательности клинико-биохи- мического и серологического (вирусологического) обследования. Так, к моменту выписки из стационара клиническое выздоров ление, нормализация биохимических показателей и исчезнове ние маркеров активной вирусной репликации наступает лишь у 75—90% реконвалесцентов, У остальных наблюдаются различ ные клинико-лабораторные изменения, выявление которых за висит от качества клинического обследования, набора применя емых лабораторных тестов и правильности их оценки. Среди постгепатитных синдромов нередко обнаруживается дискинезия желчевыводящих путей, их воспаление. Хронический гепатит формируется в 5—10%.
Особо следует остановиться на постгепатитном «носительстве» HBsAg. При циклическом течении острого ГВ длитель ность антигенемии, в основном, не превышает 3—6 мес. Длите льное (более 3 мес) обнаружение в крови HBsAg в стабильно высокой концентрации даже при отсутствии клинических при знаков, цитолиза, маркеров активной вирусной репликации яв ляется косвенным критерием затяжного (прогредиентного) тече ния болезни, что может быть подтверждено гистологическими исследованиями печеночных биоптатов. Выявление HBsAg в ^абильном титре на протяжении 6 мес и более от начала острого
Даже при нормальных клинико-лабораторных показателях
А З
В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ* КЛИНИКА, ДИАГНО СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е
свидетельствует о хронизации процесса. Необходимо помнить, что в отдельных случаях процесс элиминации HBsAg из организ ма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и занимать промежуток времени на несколько месяцев больший Однако HBsAg не должен определяться в сыворотке крови уже через 1 год после перенесенной острой HBV-инфекции Данное обстоятельство является показанием для проведения пункционной биопсии печени с целью исключения хронического ГВ.
Острая печеночная недостаточность. Усиление дистрофиче ских и воспалительных изменений в печени может привести к ее острому или подострому некрозу с острой печеночной недоста точностью, которая клинически выражается синдромом острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ).
Выделяют три стадии острой печеночной недостаточности- I и II, относящиеся к прекоме, III — кому (табл. 5).
Таблица 5
Стадии острой печеночной недостаточности
Стадии острой печеночной
Основные психоневрологические признаки
недостаточности
стадия — прекома I (ОПЭ-1)
А
II стадия — прекома II (ОПЭ-П)
III стадия — кома
Нарастающая сонливость, провалы памяти, зевота, головокружения Эмоциональная неустойчивость (апатия, сменяющаяся эйфорией, неадекватным, агрессивным поведением) На Э Э Г характерных изменений нет
Сопорозное состояние, спутанное сознание Тремор конечностей, на Э Э Г -тета -в о л н ы
« начальный период (ОПЭ-Ш) |
Полная утрата сознания Сохранение |
|
глотательного, роговичного, болевого рефлексов, |
|
на Э Э Г — медленные тета- и дельта-волны |
« глубокая кома (ОПЭ-IV) |
Арефлексия, симптом «плавающих глазных |
|
яблок», на Э Э Г — угасание всех волн |
I стадия (ОПЭ-I) характеризуется относительно незначите льными нарушениями психики и сознания. Нарастают астения и адинамия. Настроение неустойчивое, апатия сменяется эйфО' рией. Поведение больных становится неадекватным, часто аг-
44
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ессивным. Они бурно реагируют на болевые раздражения (в том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Боль ных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в горизонтальном положении. Изо рта улавливается «печеночный запах». Наблюдается зевота, повторная рвота. Важным призна ком лрекомы I является нарастающая сонливость днем. Эти признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, со кращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухуд шения лабораторных показателей.
Чрезвычайно важно у больных тяжелыми формами вирусно го гепатита своевременно выявлять снижение протромбинового индекса и еще нерезко выраженные нарушения психической де ятельности, которые могут быть первыми предвестниками на двигающейся энцефалопатии. Для этой цели используются та кие простые тесты, как «проба письма» и «проба счета». При первом учитываются изменения почерка больного при попытке написать что-нибудь или невозможность правильно нарисовать какую-либо геометрическую фигуру (круг, звезду, квадрат и т. п.). «Пробы счета» выявляют ошибки при последовательном вычитании, например, от 300 какой-нибудь однозначной цифры (7, 8, 9).
Во II стадии (ОПЭ-П) периоды возбуждения становятся ме нее продолжительными и все чаще сменяются сопорозным со стоянием, из которого больных еще можно вывести окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезори ентирован во времени и пространстве, глотательный и роговичный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергива ния и характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий ритмичные взмахи крыльев птицы. Брадикардия сменяется та хикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает кровоточивость, у некоторых больных появляются рвота «кофейНои гУЩей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопорозное состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На элект- Р°энцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фоне замедления альфа-ритма.
IIIстадия ( ОПЭ-Ш ) отличается от предыдущей нарушением весн°го контакта, утратой адекватной реакции на боль. Вы
45
В И РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
являются патологические рефлексы (Бабинского, клонус стопы и др.), симптомы орального автоматизма (хоботковый, Марине- ску—Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспускание становятся непроизвольными.
С углублением комы (ОПЭ-IV) наступает полная потеря ре акции на все виды раздражителей, в том числе и на болевые Арефлексия. Появляется симптом «плавающих глазных яблок», исчезает «хлопающий тремор». В терминальной стадии зрачки расширены и не реагируют на свет. Нарушения биохимических показателей крови и, особенно, коагулограммы весьма отчетли вы, но они лишь дополняют яркую клиническую симптоматику, которая сама по себе достаточна для проведения градации ОПЭ.
Условно выделяется ранняя и поздняя печеночная кома Ранняя развивается в первые 10—14 дней болезни, лоздняя — позже 14-го дня Частота летальных исходов ГВ составляет 0,5-2%.
Особенности клинического течения хронического ГВ. Хрони ческий ГВ большей частью имеет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают на основании результатов лабораторных исследований (повыше ние АлАТ, маркеры HBV) и биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое «вирусоносительство» является сугубо условным наименованием и соответствует скрыто протекающе му ХГ. Однако во многих источниках литературы термин «носительство HBsAg» используется широко Под данным термином понимают выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на про тяжении как минимум 6 мес при отсутствии HBeAg, наличии анти-НВе, уровне ДНК HBV менее 105 копий/мл, нормальной ак тивности АлАТ и гистологическом индексе активности не выше 3 баллов. Проведенное в клинике инфекционных болезней Воен но-медицинской академии комплексное углубленное обследова ние бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включавшее биопсию печени, показало, что 89% «вирусоносителей» являют ся больными латентным хроническим ГВ, причем 38% в фазе репликации Интересно отметить, что только тогда, когда боль ного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы й вспоминает о более ранних проявлениях болезни. При этом
4В
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
очень часто больные подчеркивают отсутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-нибудь очерченного на чала заболевания. Это вполне объяснимо с учетом развития хронизаиии преимущественно после легко протекающих желтуш ных или чаще безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся
нераспознанными.
В последнее десятилетие появились сообщения о возможно сти персистирования HBV-инфекции при так называемом «вы здоровлении» после острого ГВ. I. Cacciola и соавт. (1999), об следуя 250 больных хроническим гепатитом с серологическим профилем пастинфекции и отсутствием в крови HBsAg, обнару жили у 45 из них (18%) вирусную ДНК как в сыворотке, так и в гепатобиоптате, а у 28 (11%) — только в ткани печени. Более того, в настоящее время установлено, что пациенты с подобным течением ХГВ могут являться источниками инфекции, а также формировать цирроз печени и гепатокарциному [Huo Т. L. et al., 1998, Marusawa Н. et al., 2000; Raimondo G. et al., 2002]. Вот по чему у больных особенно хроническим неверифицированным гепатитом с маркерами HBV-пастинфекции необходимо тести ровать кровь на наличие ДНК ВГВ, а при отрицательном резуль тате попытаться определить геном возбудителя в ткани печени.
Клинические проявления хронического ГВ во многом зави сят от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низ кая репликационная активность, мутантные штаммы) — выяв ление в крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение Для суждения о репликации вируса имеют высокий уровень кон центрации HBsAg (более 100 нг/мл) и/или наличие анти-НВс IgM. При отсутствии маркеров репликации и обнаружении
HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе говорят об интегративной Фазе.
В свою очередь, как было указано выше, активная вирусная Репликация напрямую коррелирует с гистологическими измене ниями в печени. При этом, большинство авторов склоняются к ению, что при вирусном гепатите В существует прямая зави- м°сть между степенью активности и стадией патологического
47
ВИ РУ С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ* КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, Л ЕЧЕНИЕ
процесса в печени, с одной стороны, и выраженностью клини ческой симптоматики и цитолитического синдрома, с другой стороны. В наших исследованиях у больных ХГВ молодого воз раста отмечалась четкая прямая корреляционная взаимосвязь между выраженностью гистологических изменений и нараста нием клинической манифестации с цитолизом (рис. 2). В част ности, гепатит с минимальной активностью воспаления (ИГА 1—3 балла) при латентных формах HBV-инфекции наблюдался в 81% случаев, при безжелтушных — в 53% и при желтушных — лишь в 6%. Однако только при появлении желтухи гепатит с умеренной активностью (ИГА 9-12 баллов) выявлялся в 11%. Кроме того, он регистрировался в 7 раз чаще при обнаружении в крови ДНК HBV (35%), чем при ее отсутствии (5%) и в 25 раз чаще при наличии повышенной активности АлАТ (50%), по сравнению с ее нормальными значениями (2%).
Рис. 2. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах при различных клинических формах ГВ (п=181)
Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброка чественное течение. Он протекает чаще бессимптомно при нор мальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании идентификации специфических вирусных марке ров, соответствующих данной фазе, и морфологических измене-
Л в
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ний. Последние в большинстве случаев характеризуются дистро ф ическим и процессами паренхимы, незначительными проявле ниями вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лим инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах) или признаками гепатита с минимальной активностью
патологического процесса в печени (ИГА Knodell < 4) с сохране нием целостности внутренней пограничной пластинки и отсут ствием или слабо выраженным перипортальным фиброзом. В некоторых случаях могут наблюдаться определенная клиниче ская симптоматика, повышенная активность трансаминаз, более выраженные гистологические изменения в печени на фоне от сутствия маркеров активной вирусной репликации. Углубленное обследование таких больных нередко выявляет иные возможные причины (помимо ВГВ), способствующие поражению печени: аутоиммунные процессы, различные токсические воздействия, сопутствующие хронические заболевания гепато-билиарной си стемы и др.
Хронический репликативный ГВ у подавляющего числа боль ных протекает без желтухи. Все другие субъективные и объек тивные проявления болезни не столь манифестны и могу! в те чение длительного времени не привлекать к себе внимания. Первые признаки соответствуют жалобам больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, го ловную боль, снижение толерантности к обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует ощущение свежести после ночного сна, иногда это сочетается с эмоциональной неу стойчивостью. Возникновение и прогрессирование этих симпто мов соответствует постепенному развитию печеночной интокси кации. С относительно меньшим постоянством присоединяются Диспепсические расстройства. Они характеризуются ухудшением аппетита, переносимости жирной пищи, ощущением горечи во Рту, появлением поташнивания, чувства тяжести в эпигастра льной области. Иногда возникают повторяющиеся тупые боли в веРХней части живота, в области правого подреберья. Преиму-
ственно субъективные проявления болезни нередко сочетаСя с непостоянным субфебрилитетом, потемнением мочи. Ге-
4Э
В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ КЛИНИКА, Д И АГН О СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е
патомегалия является наиболее постоянным, часто единствен ным объективным клиническим признаком патологических из менений в печени. При более плотной консистенции в отличие от острого гепатита степень ее увеличения большей частью не значительная. Также реже, чем при остром ГВ, гепатомегалия сочетается со спленомегалией.
Большим подспорьем в диагностике ХГ является ультразву ковой метод исследования. Таким способом даже при бессимп томном течении ХГ у больных можно выявить увеличение как правой, так и левой долей печени, изменение эхогенности па ренхимы, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок, признаки хронического холецистита (наиболее часто встречается при хроническом ГВ) и реже панкреатита, расшире ние воротной и селезеночной вен, спленомегалию, увеличение абдоминальных лимфатических узлов в ворогах печени и селе зенки [Байков С. С., 1995].
Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдают ся редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по типу ХГ'-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения, которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, огра ниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникно вения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носо выми кровотечениями, положительными симптомами «щипка», «жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом ХГ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях с ксантелазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (телеаш эктазии — сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный акродерматит, синдром Шегрена, кожный заскулит, узелковый периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломерулонефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т. д.)
Неспецифические биохимические тесты, принятые для оцен ки функционального состояния печени, свидетельствуют об уме ренном повышении АлАТ, снижении протромбинового индекса, диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом
50