6 курс / Кардиология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
линии как минимум трех генотипов и нескольких субтипов ви руса [Muerhoff A. S. et al., 1996; Tanaka Е., 1999; Savas М. С. et al,
2002].
ВГС распространен повсеместно. В России частота выявле ния возбудителя колеблется от 2% в Москве до 8% в Якутии. В регионах мира с высоким распространением ГВ и ГС более высок и уровень ГО. Гепатит G относится к инфекциям с парен
теральным механизмом передачи. Источниками распространения вируса являются больные острым и хроническим ГО. Как и при ГС основное значение в передаче возбудителя придается искус ственным путям. Отражением этого служит повышенное рас пространение HGV среди наркоманов. Во многих странах мира, в том числе и в России, установлено, что частота выявления РНК HGV у наркоманов (33-35%) во много раз превосходит аналогичный показатель среди населения, проживающего на территории, где проводилось исследование [Михайлов М. И., 1997]. Инфицирование также происходит при гемотрансфузиях, парентеральных вмешательствах. Возможен половой путь зара жения и вертикальный путь передачи от инфицированной мате ри ребенку.
По клиническим проявлениям TG также напоминает ГС. Вместе с тем, для ГО, вероятно, не характерно присущее ГС прогрессирование инфекционного процесса с последователь ным развитием ХГ, цирроза печени и гепатокарциномы. Как правило, острый инфекционный процесс протекает бессимп томно. В качестве общей характеристики могут рассматриваться умеренные показатели активности сывороточных трансаминаз. Основным маркером для диагностики TG является РНК HGV, вЬ1являемая методом ПЦР. Анти-HGV обнаруживаются в позд ние сроки, когда из крови исчезает РНК HGV, и служат марке ром выздоровления. Исходами острого ГО могут быть:
•выздоровление с элиминацией РНК HGV и появлением анти-HGV;
•формирование ХГ с длительным выявлением РНК HGV, персистирующей в течение нескольких лет с последующим исчезновением и синтезом анти-HGV;
•формирование длительного носительства HGV. '
91
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Максимально документированный срок выявления РНК HGV составляет 9—12 лет [Lefrere J. J. et al., 1996]. Необходимо отме тить, что частота обнаружения анти-HGV достаточно велика, что подтверждает более редкое развитие хронизации при TG, по сравнению с ГС [Karayiannis Р,, Schleicher S., 1997, Dai С. Y. et a]
2002].
Клиническое течение хронического TG имеет мягкий харак тер с низким уровнем повышения активности АлАТ в течение длительного времени. При позитивной ПЦР на наличие вируса нередко отмечается повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы, что может свидетельствовать о преимущественном поражении желчевыводящих протоков [Colombatto P. et al., 1996]. Морфологическая характеристика хронического TG очень схожа с изменениями, описанными для ГС. Внепеченочные проявления TG не зарегистрированы. Нет пока определенных данных и о том, может ли персистенция BTG избирательно «запускать» аутоиммунные механизмы. До статочно часто наблюдается сочетанная HCV/HGV-инфекция, для которой более характерно прогрессирование инфекционно го процесса и циррозогенность. В свою очередь углубленное об следование больных хроническим ГС с наличием РНК HGV и без нее продемонстрировало отсутствие различий в биохимиче ских, вирусологических и морфологических показателях. Это подтверждает положение о том, что HGV не оказывает влияния на течение HCV-инфекции [Tanaka Е. et al., 1996; Li G., et al,
2002].
Таким образом, довольно редкое выявление (не более 996) РНК HGV у больных неверифицированным гепатитом и отно сительно частое обнаружение у больных Г С ; отсутствие прямой взаимосвязи между наличием РНК HGV, с одной стороны, и повышением уровня АлАТ, а также гистологическими изменени ями, с другой стороны; отсутствие различий в течении сочетан ной HCV/HGV-инфекции, по сравнению с HGV-моноинфеК' цией ставят под сомнение нозологическую с а м о с т о я т е л ь н о с т ь Г О . Точнее, самостоятельность вируса сомнений не в ы з ы в а е т , а вот его роль в этиологической структуре В Г т р е б у е т дополнитель ных подтверждений.
| Глава 3. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Различают тяжесть состояния больного ВГ, которая определяет ся ежедневно, и клиническую форму болезни по тяжести тече ния, определяемую с учетом тяжести состояния и длительности заболевания.
Своевременная оценка тяжести состояния больных ВГ влия ет на выбор средств и методов патогенетической терапии, на предупреждение угрожающей жизни острой печеночной недо статочности, а также установление степени тяжести болезни для экспертных выводов и определения характера реабилитацион ных мероприятий. Наиболее ответственным является желтуш ный период болезни, во время которого максимально выражены патологические сдвиги, возможно развитие критических состоя ний.
Тяжесть состояния больного определяется во время каждого врачебного осмотра на основании оценки и сопоставления кли нических и лабораторных показателей, наиболее информатив ные из которых представлены в табл. 7.
Субъективные проявления при ВГ (жалобы больных) явля ются отражением функциональной недостаточности печени (диспепсические симптомы, признаки нарушения функции цен тральной нервной системы). К наиболее значимым объектив ным критериям тяжелого состояния больного следует отнести Нарастающие проявления геморрагического синдрома: кровото чивость десен, носовые кровотечения, положительные симпто мы «жгута» или «щипка», обширные кровоизлияния в местах
93
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
инъекций, петехии, экхимозы (спонтанные подкожные и/или внутрикожные кровоизлияния), усиление положительной реак ции на скрытую кровь в испражнениях, желудочно-кишечные кровотечения. Появление их свидетельствует об угрозе или раз витии острой печеночной недостаточности.
Таблица 7
Клинические и лабораторные показатели оценки тяжести состояния
больных острыми вирусными гепатитами
Показатели
Слабость
Сонливость Головокружение в покое Снижение аппетита
Анорексия |
, 1 - |
Тошнота и* |
f r |
Рвота |
■ "л |
Икота |
|
Эмоциональная лабильность Субфебрильная температура Тахикардия Геморрагический синдром Билирубин, мкмоль/л
Протромбиновый индекс, % Сулемовый титр, ед Холестерин, ммоль/л
|
|
Состояние больного |
||
удовлетво |
средней |
|||
рительное |
тяжести |
|||
|
+— |
|
+ |
|
|
|
|
- |
|
|
- |
|
- |
|
|
|
|
|
|
( |
+ - |
г |
+ |
|
й |
- |
iP |
- |
) 1 |
n |
-+ |
m |
+ |
‘ |
‘‘i |
— |
г к |
-+;*■ |
|
V |
- |
/Я |
J |
>**' |
J-' |
_ |
УЗ |
|
|
н |
_ |
у |
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- |
|
|
- |
|
-+ |
|
До 100 |
|
100-200 |
||
Более 70 |
60-70 |
|||
Более 1,5 |
1,2-1,5 |
|||
Более 2,6 |
Более 2,6 |
тяжелое
|
++ |
|
|
+ |
|
|
+ |
|
,Г’* |
++ |
|
> i |
+ |
|
* |
++ |
|
|
++ |
|
|
+ |
|
|
+ |
|
л |
+ |
|
+ |
||
|
||
|
++ |
Более 200 Менее 60 Менее 1,2 Менее 2,6
Результаты лабораторных исследований следует использо вать для объективизации оценки как состояния больного, так я тяжести заболевания в целом. Приведенные в табл. 7 значения билирубинемии, содержания холестерина в сыворотке крови* как и широко применяемые для диагностики результаты опреДе' ления активности внутриклеточных ферментов (АлАТ, АсАТ)'
Э 4
Глава 3. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
относительные, так как их показатели варьируют в зависимости от преобладания цитолитического или холестатического синдро мов. Наиболее информативными критериями тяжести течения болезни и прогноза развития критических состояний являются протромбиновый индекс и сулемовый титр.
Удовлетворительное состояние больного гепатитом характе ризуется слабо выраженными симптомами интоксикации или их полным отсутствием, малой выраженностью желтухи. Билирубинемия не превышает 100 мкмоль/л, а протромбиновый индекс составляет более 70%. Состояние средней тяжести характеризу ется наличием у больного симптомов интоксикации (анорексия, слабость, нарушение сна, тошнота, рвота и др.), умеренным уве личением печени. Как правило, билирубинемия колеблется от 100 до 200 мкмоль/л, протромбиновый индекс — более 60%, су лемовый титр — от 1,2 до 1,5 ед. При тяжелом состоянии боль ного гепатитом симптомы интоксикации выражены более резко. Отмечается нарастающая общая слабость, сонливость, голово кружение, анорексия вплоть до отвращения к пище, повторная рвота, яркая желтушность кожи, геморрагический синдром и т. д. Билирубинемия превышает 200 мкмоль/л, протромбиновый индекс составляет менее 60%, сулемовый титр — менее 1,2 ед.
Тяжелое течение ВГ всегда представляет угрозу развития ост рой печеночной недостаточности — критического состояния с летальным исходом в случае несвоевременной интенсивной те рапии, которая должна всегда быть упреждающей. В связи с этим при оценке тяжести состояния больного и прогноза тече ния болезни целесообразно учитывать факторы, отягчающие те чение гепатитов, наличие которых увеличивает риск развития °строй печеночной недостаточности. К ним относятся;
*микст-гепатиты;
*беременность при ГЕ;
*сопутствующая соматическая патология, в частности, яз венная болезнь, сахарный диабет, заболевания крови;
*сопутствующие очаговая (одонтогенная, тонзштлогенная и др.) инфекция, туберкулез;
*алкоголизм, наркомания или токсикомания;
*лекарственные токсические гепатиты;
95
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
•иммунодефицитные состояния (предшествующий прием иммунодепрессантов, показатели периферической крови и
др.), * алимешарная дистрофия, несбалансированное питание
При ГЕ дополнительным критерием степени тяжести являет ся гемоглобинурия в сочетании с анемией, свидетельствующие о гемолизе эритроцитов.
Наличие хотя бы одного из вышеуказанных отягощающих факторов предполагает изменение оценки тяжести состояния (см. табл. 7) на одну ступень в сторону более тяжелого, а также проведение дополнительных лечебных мероприятий в сочетании с диагностическим мониторингом (интенсивным наблюдением)
Тяжесть клинической формы ВГ устанавливают при опреде лившемся исходе путем комплексной оценки состояния больно го в разгаре болезни, длительности желтушного периода и общей продолжительности болезни (особенно цитолитическою синд рома, определяемого повышением активности АлАТ)
Легкая форма ВГ характеризуется общим удовлетворитель ным состоянием больного в разгаре заболевания, быстрым ис чезновением желтушности кожи (через 2—3 нед), быстрой нор мализацией активности АлАТ (в течение 1 мес). В случаях, когда по основным клинико-лабораторным показателям состояние больного только 2 -3 дня оценивалось как среднетяжелое, а в остальные дни обозначалось как удовлетворительное, и гепатит приобрел легкое течение, более обоснованно относить эту фор му заболевания к легкой.
Среднетяжелая форма ВГ отличается средней степенью тя жести больного в период разгара болезни, длительностью жел тушное™ кожи до 3—4 нед и повышенной активностью АлАТ до 1,5 мес. В случаях, когда по основным клинико-лабораторным показателям состояние больного определяется как легкое, од нако нормализация активности АлАТ происходит более 1,5 мес, заболевание следует расценивать как среднетяжелое. С другой стороны, если в самый разгар болезни основные клинико-лабо- раторные показатели соответствуют тяжелому состоянию боль ного но при быстром течении желтушного периода, продолжи ющегося до 20 дней, и нормализации активности АлАТ в теч?'
06
Глава3 КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ние 30 дней также более обоснованно относить данную форму гепатита к среднетяжелой.
При тяжелой форме ВГ в разгаре заболевания наблюдается тяжелое состояние больного, длительность желтухи превышает 4 нед, повышение активности АлАТ — более 1,5 мес.
Фульминантная (крайне тяжелая) форма острого гепатита проявляется быстрым, в течение часов-суток, развитием ОПЭ (см табл 5). Такое течение чаще всего обусловлено действием вирусов ГВ, а также сочетанием с ГД (80%), или токсическими воздействиями на организм больного ВГ (алкоголь, суррогаты его, наркотики, другие химические и токсические вещества) Фульминантное течение характеризуется быстрым развитием печеночной комы, чаще всего на 4—5-й день от начала желтухи У большинства больных наблюдаются геморрагии в местах инъ екций, носовое кровотечение, рвота содержимым типа «кофей ной гущи» Нередко отмечается появление отеков на стопах и в нижней трети голеней О глубоком повреждении печеночных клеток свидетельствуют высокие показатели активности ами нотрансфераз, при этом АсАТ преобладает над АлАТ. Развитие комы приводит к летальному исходу, особенно при отсутствии превентивной интенсивной терапии.
t * i f ' |
< S |
* |
| ■ Глава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
< |
* ^ 4 ), |
t |
t |
^ |
|
|
j . |
|
t |
4.1. Объем исследований на различных этапах амбулаторно-стационарной помощи
Ранней диагностике ВГ в значительной степени способствуют результаты клинического обследования, эпидемиологический анамнез и некоторые лабораторные показатели. В процессе распознавания безжелтушных форм заболевания и при всех ва риантах начального периода желтушных форм можно выделить наиболее характерные признаки. Большинство больных имеет сочетание субъективных (вялость, общая мышечная слабость, снижение аппетита, тошнота, неприятные ощущения в животе) и объективных (потемнение цвета мочи с 3—4-го дня болезни, увеличение и уплотнение печени, повышение болевой чувстви тельности ее нижнего края) признаков, позволяющих заподо зрить заболевание. У части курящих с первых дней болезни мо жет появиться равнодушие к курению или отвращение к запаху табачного дыма.
Количество лейкоцитов периферической крови нормальное или уменьшенное, характерен лимфоцитоз. иногда обнаруживают плазматическую и моноцитарную реакцию, скорость осе дания эритроцитов замедлена. С первого дня болезни выпадает положительная качественная реакция мочи на уробилиноген Реакция мочи на желчные пигменты в начале болезни бывает положительной значительно реже.
эе
Глава4 ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Раннее и длительное повышение активности трансаминаз еще в инкубационном периоде за 3—8 дней до начала клинических проявлений заболевания определяют их большую диагностиче скую ценность. Характерно преобладание показателей активно сти АлАТ над АсАТ, при этом коэффициент де Ритиса (соотно шение АсАТ/АлАТ) меньше 1. Диагностическое значение имеет появление и нарастание уровня билирубина в сыворотке крови
Показателем, свидетельствующим о характерном нарушении белково-синтетической функции печени, является тимоловая проба. Изменение протромбинового индекса характеризует тя жесть течения ВГ, а повышение активности щелочной фосфата зы, ГГТП, прямого билирубина наряду с кожным зудом свидетель ствуют о возникновении холестатического синдрома. Необходи мо отметить, что изменение содержания белковых фракций кро ви в основном характерно для тяжелых и хронических форм.
Специфическим методом ранней диагностики ВГ, в том чис ле безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм, яв ляется обнаружение маркеров гепатитов А, В, С, D, Е в сыворотке крови. Кроме того, ИФА-диагностика, по возможности, допол няется полимеразной цепной реакцией (ПЦР), позволяющей уста новить наличие вирусной репликации при выявлении ДНК HBV, РНК HCV и РНК HDV в сыворотке крови, что особенно важно для прогноза и своевременной этиотропной терапии ви русных гепатитов В, С, D.
Дополнительная помощь в диагностике иммунопатологиче ских: иммунодефицитных (количественная и функциональная недостаточность) и аутоиммунных состояний принадлежит им мунологическим исследованиям, В частности, о функционирова нии Т-клеточного звена иммунитета можно судить на основании содержания Т-лимфоцитов (CD3), двух основных их субпопуляций — хелперов (CD4) и киллеров/супрессоров (CD8), рецепто ров интерлейкина-2 (CD25), исследования продукции основных Цитокинов (интерферон и его фракции, интерлейкин-2, 12, ФНО), функциональной активности в реакциях торможения Миграции лейкоцитов и бласттрансформации лимфоцитов на Различные митогены, О состоянии гуморального иммунитета
свидетельствует содержание В-лимфоцитов, неспецифических
90
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ* КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), интерлейкинов (4 и 10), печеночных аутоантител (глад комышечные — SMA, антинуклеарные — ANA, анти-митохонд- риальные — АМА, антипеченочно-почечно-микросомалъные — анти-LKM, к растворимому печеночному антигену — анти-SLA и др.). Клиническое значение в качестве прогностических мар керов гепатокарциномы имеют алъфа-фетопротеин и другие он комаркеры, являющиеся показателями опухолевого роста и ре генерации.
Немаловажное значение в диагностике ВГ отводится УЗИ ор ганов брюшной полости, позволяющему определить такие изме нения, которые не могут (или не всегда могут) быть обнаружены при физикальном обследовании: увеличение печени, изменение эхогенности ее паренхимы, сужение печеночных вен, уплотне ние и утолщение их стенок, признаки сопутствующего холеци стита и панкреатита, расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалия, увеличение абдоминальных лимфатических узлов в воротах печени и селезенки. С целью большей разрешающей способности возможно использование компьютерной и магнит но-резонансной томографии, особенно, когда необходимо осмот реть ретроперитонеальные и подпеченочные области, получить данные о состоянии желчевыводящих протоков и протоков под желудочной железы, регенераторных узлах в печени. Радионук лидное исследование информативно, в первую очередь, для оцен ки состояния функции печени (поглотительная, выделительная, печеночный паренхиматозный клиренс крови).
Важнейшим методом диагностики хронических вирусных гепатитов является прижизненное морфологическое исследование биоптатов печени, которое осуществляется в условиях стациона ра. Большие компенсаторные возможности органа приводят к тому, что соответствующая клиническая симптоматика и нару шения функциональных показателей появляются лишь при да леко зашедших гистологических изменениях. В этой связи чрес кожная пункционная биопсия печени служит методом ранней диагностики. Кроме того, нередко при ВГ лабораторные показа тели крови (биохимические, иммунологические, вирусологиче ские) и инструментальные методы не всегда коррелируют с мор-
1 □□