6 курс / Кардиология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Хронические ВГ следует дифференцировать в первую очередь с аутоиммунным гепатитом, для которого как в анамнезе, так и при обследовании отсутствуют основные известные причины ХГ (геиатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, ал коголь и наследственные метаболические заболевания). Ауто иммунный гепатит обычно развивается у женщин в возрасте 12—25 лет и реже в периоде менопаузы после 50 лет. У ряда боль ных начальные симптомы трудно отличимы от таковых при ост ром ВГ. Другой вариант начала характеризуется внепеченочными проявлениями и лихорадкой, что нередко расценивается как системное заболевание. Клиническая картина в развернутой стадии многообразна — медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Аутоиммунный ге патит является системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов. Это затрудняет диагностику с хроническим ВГ при наличии внепеченочных проявлений. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни. Морфологической особенностью является большое количество плазматических клеток в портальных трактах. Диагностика аутоиммунного гепа тита главным образом основывается на результатах лаборатор ных исследований (повышение содержания гамма-глобулинов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие значитель ных титров циркулирующих тканевых антител — SMA, ANA, LKM, SLA и др., отсутствие специфических маркеров ВГ).
Также необходимо проводить дифференциальную диагнос тику ХВГ с хроническими холестатическими заболеваниями:
первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирую-
щим холангитом (ПСХ). Для ПБЦ, как правило, характерны желтуха, ксантомы, кожный зуд, значительное повышение уров ня щелочной фосфатазы и ГГТП, наличие АМА, типичная мор фологическая картина. Заболевание развивается преимущест венно у женщин, протекает скрыто и манифестирует уже на стадии сформировавшегося цирроза печени. В основе развития ПБЦ находится воспалительная деструкция и пролиферация Междольковых и септальных желчных проточков. В свою оче
111
ВИ РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
редь, при ПСХ (чаще наблюдается у мужчин) происходит воспа ление, фиброзирование и, как следствие, деформация стенок крупных внутрипеченочных желчных протоков, приводящая к сужению их просвета (симптом «луковичной шелухи»). Клини ческие проявления схожи с таковыми при ПБЦ.
Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и уве личения печени, которая бывает чувствительной при пальпации. В анамнезе, как правило, злоупотребление алкоголем, нередко сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудоч- но-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повы шена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностиру ют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов при отрицательных серологических и вирусологических марке рах ВГ.
Нередко диагностические ошибки допускаются в разграни чении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами (доброкачественные гипербилирубинемии), наибольшее значе ние из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1—5% населения) и синдром Дабина—Джонсона. Пигментные гепатозы имеют семейный характер, чаще встречаются у мужчин и обу словлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина (синдром Дабина—Джонсона). Диагноз основывается на выявле нии слабо выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышени ем непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсут ствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при синдроме Дабина—Джонсона. Печень обычно нормальных раз меров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфиль трации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим при знаком является липофусциноз гепатоцитов).
Необходимо помнить и о метаболических болезнях печени. Гемохроматоз — генетическое заболевание, связанное с накоп
112
Глава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
лением железа в организме, нередко приводящее к циррозу пе чени. Болезнь Вильсона—Коновалова — также наследственная патология, связанная с нарушением обмена меди. Дефицит а 1-антитрипсина — врожденный метаболический дефект, яв ляющийся основной причиной развития холестаза и цирроза у детей. Все эти генетически обусловленные состояния могут протекать под маской хронического гепатита неустановленной этиологии, вызывая существенные диагностические проблемы.
■Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Все больные манифестными формами вирусных гепатитов (жел тушные, безжелтушные) подлежат госпитализации в инфекци онный стационар. Показанием для госпитализации пациентов с хроническим вирусным гепатитом является наличие клиникобиохимического обострения или декомпенсация на стадии цир роза печени. Такие больные направляются либо в инфекцион ные, либо в гепатологические отделения или центры. Пациенты с латентными формами вирусных гепатитов могут лечиться ам булаторно. При необходимости их госпитализация осуществля ется в плановом порядке
Рациональное лечение больных вирусными гепатитами пред полагает воздействие на все составляющие инфекционного про цесса, а конкретным направлением терапии должно быть одно временное воздействие на возбудитель, реактивность организма и отдельные звенья патогенеза. Этим подходом определяется не
зыблемый принцип комплексной терапии. Второй принцип — ин
дивидуальность лечения — обусловлен тем, что в различные пери оды болезни у разных больных удельный вес каждого из трех направлений терапии может существенно различаться Поэтому до начала лечения желательно установить индивидуальный диа гноз. Наконец, третий принцип заключается в необходимости
как можно более раннего начала лечения. При острых гепатитах
это в ряде случаев определяет степень и сроки выздоровления, а также вероятность развития затяжных и хронических форм бо лезни.
ЛЛА
Глава5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Ьжштт I — П.-.............................................. |
— и ............... |
шт ш ттаж ш т т т т м п тт м ш т т т т ш т »* . |
Необходимы раздельное размещение больных вирусными ге патитами с энтеральным (ГА и ГЕ) и парентеральным (ГВ, ГС, ГО) механизмами заражения, соблюдение противоэпидемиче ского режима, исключающего возможную передачу инфекции, в том числе при любых процедурах и манипуляциях. Заполнение палат для лечения больных ГА и ГЕ должно проводиться с уче том периода болезни, т. е. степени контагиозное™. Лечение бо льных вирусными гепатитами включает охранительный режим, специальную диету, этиотропную, патогенетическую, а при не обходимости — интенсивную терапию.
. М-*Ё
5.1. Режим
I |
t |
' ' ' J ( ' М' |
• I ' |
*■+ |
* • |
При легких и среднетяжелых формах острых вирусных гепатитов, соответствующим им по клинико-лабораторным признакам обо стрениям хронических вирусных гепатитов, в том числе субкомпенсированном циррозе печени все больные должны соблюдать полупостельный режим, при тяжелом течении ОВГ, соответствую щем обострении ХВГ, декомпенсированном циррозе печени — постельный. Постепенное расширение двигательной активности возможно с наступлением пигментного криза, уменьшением ак тивности хронического инфекционного процесса, признаков де компенсации. Соблюдение режима способствует более быстрому завершению репаративных процессов в печени, что обусловлено общим снижением энергозатрат и улучшением кровоснабжения печени в горизонтальном положении тела. Амбулаторный режим (реконвалесценция при ОВГ, ремиссия при ХВГ, компенсиро ванный цирроз печени) включает рациональное трудоустройст во с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового об раза жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха.
При тяжелом течении болезни и необходимости строгого по стельного режима проводят дыхательную гимнастику, массаж. Необходимо строгое соблюдение общегигиенических правил, в том числе гигиены полости рта и кожи. В случаях упорного зуда Кожи показаны протирания ее раствором пищевого уксуса (1:2),
раствором ментолового спирта, горячий душ на ночь. Важ-
115
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ным элементом ухода за больными являются контроль за суточ ным балансом жидкости, регулярностью стула. Задержка стула способствует усилению кишечной аутоинтоксикации, поэтому следует стремиться к тому, чтобы стул был ежедневно. При его задержке показаны слабительные средства растительного проис хождения, лактулоза, сульфат магния (10—15 г) или пищевой сорбит (15—30 г) на ночь. Последние способствуют также реф лекторному желчеоттоку. Индивидуальная доза должна быть та кой, чтобы стул был мягкооформленным, не более 2 раз в сутки.
5.2. Лечебное питание
Правильная коррекция питания, выбор таких пищевых продуктов и их соотношений, которые не вызывают дополнительных мета болических нарушений, повреждения гепатоцитов и обеспечива ют восстановление их функций, составляет важнейшую задачу диетотерапии. Этим требованиям удовлетворяет лечебный стол № 5. Он содержит 90—100 г белков, 80—100 г жиров, 350—400 г уг леводов, основные витамины (С — 100 мг, В — 4 мг, А — 2—3 мг, РР — 15 мг). Энергетическая ценность 2800—3000 ккал. Диета должна быть механически и химически щадящей. Разрешаются вареные, тушеные и запеченные блюда. Пищу подают в теплом виде, дробно (4—5 раз в сутки). Запрещаются острые, соленые, жареные блюда, острые приправы и маринады, чеснок, редька, редис, шоколад, торты. Исключаются свинина, консервы и туго плавкие жиры. В целях детоксикации количество свободной жид кости увеличивают до 1,5—2,0 л в сутки. В качестве напитков ис пользуются некрепкий чай, фруктовые и ягодные соки, отвар шиповника, 5% раствор глюкозы. Запрещаются консервирован ные и содержащие алкоголь напитки.
Больным со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГ, соот ветствующем обострении ХВГ целесообразно назначение диеты J4q 5а, которая заменяется диетой № 5 после пигментного криза В диете 5а все блюда подают в протертом виде, ограничено со держание жиров до 50—70 г, поваренной соли до 10—15 г, сниже на энергетическая ценность до 2500—2800 ккал.
11В
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
При субкомпенсированном циррозе печени назначают диету с ограничением белка (0,5 г/кг), поваренной соли и потребляе мой жидкости, а при декомпенсированном циррозе — бессоле вая диета.
У больных с анорексией, многократной рвотой энтеральное питание затруднено. Даже кратковременное голодание крайне неблагоприятно воздействует на патологический процесс. В этих случаях энергозатраты компенсируют парентеральным введени ем концентрированных растворов глюкозы, официнальных ами нокислотных смесей.
Больным, находящимся на амбулаторном лечении, рекомен дуется домашнее питание, желательно 4-разовое, соответствую щее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жаре ной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Также запрещаются спиртные напитки.
'И |
I Vw' |
5 .3 . Этиотропная (противовирусная) терапия
Противовирусная терапия острых ВГ. При ГА и ГЕ, для которых характерно острое, в основном доброкачественное, циклическое течение, назначение противовирусных средств не показано. Их целесообразно использовать в случаях прогредиентного (затяж ного) течения острого ГВ и ГО на фоне высокой активности ин фекционного процесса с показателями репликации возбудите лей (положительные HBeAg, ДНК HBV, РНК HDV) и во всех случаях острого ГС, учитывая крайне высокую вероятность хро низации. Абсолютно эффективных средств этиотропной тера пии ВГ в настоящее время нет. На сегодняшний день в мире основным противовирусным препаратом для лечения ВГ являет ся интерферон-альфа (ИФН-а), в частности его рекомбинант ные препараты.
Интерфероны представляют собой группу низкомолекулярHbix пептидов, обладающих противовирусной, иммуномодулиРУющей и антипролиферативной активностью. Выделяют три класса интерферонов:
117
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
1.Интерферон-а (лейкоцитарный, синтезируется активиро ванными моноцитами и В-лимфоцитами).
2.Интерферон-p (фибробластный, синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками, макрофагами).
3.Интерферон-у (иммунный, синтезируется активирован ными Т-лимфоцитами).
Кроме того, по преобладающему механизму действия интерфероны делят также по типам. К первому типу относятся ин- терфероны-а и -р. Им присущи, главным образом, антивирус ный и антипролиферативные эффекты и, в меньшей степени, иммуномодулирующий. Они вырабатываются немедленно по сле встречи с патогеном, их действие направлено на локализа цию возбудителя и предотвращение его распространения в ор ганизме. Главное действие ИФН-р локальное, направленное на предотвращение распространения возбудителя инфекции из места его внедрения. Если не происходит инактивации инфек ционного агента в месте внедрения и он циркулирует в орга низме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует выработку ИФН-а. Последний быстро распространяется током крови и проникает в окружающие ткани, поскольку его главной функцией является защита отдаленных органов. Другими слова ми, эти интерфероны осуществляют раннюю и неспецифиче скую защиту организма от инфекционного агента. Второй тип включает интерферон-у. Главное направление его действия — участие в реакциях иммунитета, в том числе активация синтеза антител. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лим фоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа [Волкова М. А., 1999].
С момента открытия интерферонов [Айзекс А., Линденман Д - 1957] по сегодняшний день было выявлено множество биологиче ских эффектов этих соединений. Прежде всего, у с т а н о в л е н а спо собность подавления репликации различных в н у т р и к л е т о ч н ы х инфекционных агентов (вирусов, бактерий, риккетсий, п р о с т е й ' ших). Обнаружены антипролиферативные, антитоксические, антимутагенные, а также широкий спектр
1 10
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
эффектов интерферонов. Вместе с тем, биологическое действие интерферонов характеризуется как универсальностью, так и спе цифичностью.
Существенный вклад в понимание механизмов действия ин терферонов был внесен при анализе опыта применения препара тов интерферона как природного происхождения, так и полу ченных на основе рекомбинантных технологий. Взаимодействие интерферонов с клетками начинается на уровне поверхностных рецепторов. В настоящее время доказано наличие общих специ фических рецепторов для а- и p-интерферонов, тогда как у-ин- терферон имеет собственные рецепторы. Следует отметить, что разные клетки на своей поверхности экспрессируют различное количество интерфероновых рецепторов, чем и объясняется не одинаковая клеточная чувствительность к препарату. Проник нув внутрь клетки, интерферон-а активирует гены, кодирующие продукцию эффекторных белков, которые в конечном счете и реализуют противовирусные эффекты. Таким образом, интерфероны не обладают прямым противовирусным действием, а влия ют на репликацию возбудителя путем активного включения в обменные процессы вируссодержащих клеток. Ряд гех же собы тий, которые ведут к антивирусному эффекту ИФН-а, лежит в основе его антипролиферативного действия. Это крайне важно, поскольку антифибротический эффект препарата имеет огром ное значение при лечении больных ХВГ. Одновременно под влиянием ИФ Н -а увеличивается экспрессия антигенов большо го комплекса гистосовместимости I класса, которые представля ют вирусные антигены Т-лимфоцитам. Это ведет к более легко му распознаванию вируссодержащих клеток и уничтожению их иммунокомпетентными клетками организма.
Сегодня в широкой клинической практике лечения хрониче ских вирусных гепатитов применяются преимущественно реком бинантные интерфероны-а-2а и -а-2Ъ. Они созданы благодаря ^нно-инженерной технологии с использованием гена человече ского интерферона-а2 и кишечной палочки в качестве проду цента. Для достижения терапевтического эффекта необходимо с°здание, а главное, поддержание необходимой дозы препарата
119
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
в организме больного. В связи с этим, в последние годы были созданы пегилированные (пролонгированные) формы И Ф Н -а. Бла годаря присоединению к ИФН-а крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля значительно увеличилась молекулярная мас са препарата. Это позволило замедлить его клиренс из организма и сохранить высокую концентрацию лекарства в крови на протя жении недели после инъекции.
В целом нет единодушного мнения в отношении режима интерферонотерапии острых ВГ. Ранее рекомендовали назначать препарат по 3-5 млн ME 3 раза в неделю (возможно и через день) подкожно или внутримышечно в течение 1-3 мес. При та ком способе терапии процент хронизации уменьшался прибли зительно в 5 раз при ГВ [Соринсон С. Н., 1998] и в 3 раза при ГС (Алросина 3. Г., 1996; Крель П. Е., 1998; Almasio P. et al., 1991; Lampertico P. et al., 1994]. Позднее было установлено, что корот кие курсы интерферонотерапии при ОГС зачастую сопровож дались рецидивами болезни. В связи с этим были предприняты попытки повышения эффективности интерферонотерапии, на правленные как на удлинение курса лечения, так и на увеличе ние дозы препарата. 6-месячный курс лечения ОГС в стандар тной дозировке (3—5 млн ME 3 раза в неделю) сопровождался достоверным снижением числа рецидивов (Fried М., 1995; Quin J. W., 1997; Chapel Н. et al., 2001]. Подтверждением этого явились результаты немецкого исследования, в котором у 42 из 43 больных ОГС (98%), получивших ИФН-а в течение 6 мес, к концу лечения и наблюдения в сыворотке не определялась РНК HCV и была нормальной активность АлАТ, При этом РНК вируса перестала определяться в среднем через 3,2 нед после начала лечения [Jaekel Е. et al., 2001]. Применение высоких доз интерфе рона (6—10 млн ME) с различной продолжительностью терапии позволяло достигать эффекта, по данным различных авторов, У 40—90% больных. При этом значимых различий в зависимости от дозы препарата не наблюдалось [Fucui S. et al., 1994; Vogel W-, 1999].
Мониторинг эффективности и безопасности и н т е р ф е р о н о т е ' рапии при ОВГ включает клинический осмотр, общий ан али з крови, исследование активности АлАТ и маркеров активной вй'
1 20