6 курс / Кардиология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ
Острые ВГ могут завершиться полным выздоровлением, в том числе выздоровлением с постгепатитными синдромами, или принять хроническое течение. Крайне тяжелые (фульминантные) формы с острой печеночной недостаточностью, главным обра зом характерные для ГВ и ГВ, нередко заканчиваются летальным исходом, особенно при несвоевременной интенсивной терапии.
Полное клиническое выздоровление происходит практиче ски у всех больных ГА и ГЕ. Хроническое течение свойственно только вирусным гепатитам В, С и D, при этом гораздо чаще хронизация развивается при ГС.
К клиническому выздоровлению с так называемыми постге патитными синдромами относятся астеновегетативный синд ром, гепатомегалия, функциональная гипербилирубинемия, а также дискинезия или воспаление желчевыводящих путей.
Постгепатитный астеновегетативный синдром проявляется повышенной утомляемостью, плохим аппетитом, нарушениями сна, иногда чувством тяжести в правом подреберье. Эти явления обусловлены функциональными расстройствами нервной, сер дечно-сосудистой, пищеварительной систем. Несмотря на жало бы, при морфологическом исследовании биоптатов печени об наруживается нормальная структура, функциональные пробы и энзиматическая активность находятся в пределах нормы. Синд ром купируется обычно в течение 1—3 мес.
Постгепатитная гепатомегалия характеризуется увеличени ем размеров печени (как правило, до 2—3 см по правой средин но-ключичной линии) при отсутствии жалоб больного и откло нений в биохимических показателях ее функций. Эти явления носят сугубо доброкачественный характер и не переходят в хро нический гепатит.
Постгепатитная (функциональная) гипербилирубинемия про является желтушностью склер и изредка кожи, которая может Усиливаться после физических и психических нагрузок. Само чувствие остается хорошим. Содержание билирубина в крови редко превышает 34 мкмоль/л, преимущественно за счет непря мой его фракции. Функциональные пробы печени и энзимати ческая активность крови в пределах нормы. По данным радиогепатографии, имеется небольшое замедление скорости захвата и
1 1
В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, ДИАГНО СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е
выведения печенью радиоактивного коллоида «бенгальский ро зовый».
Дискинезия желчевыводящих путей (чаще по гипертоническо му гиперкинетическому типу) сопровождается тяжестью или бо лями в правом подреберье, связанными с приемом пищи, чаще — нарушениями диеты. Следует иметь в виду, что эти явления в ряде случаев могут быть обусловлены заболеванием двенадцати перстной кишки и поджелудочной железы. Характер функциона льных нарушений желчевыводящих путей может быть уточнен при ультразвуковом исследовании с желчегонным завтраком, пероральной холецистографии и многомоментном дуоденальном зондировании с пероральным приемом метиленового синего.
Воспаление желчного пузыря и желчевыводящих путей проявля ется болями в правом подреберье с иррадиацией под правую ло патку и в плечо, обычно появляющимися после погрешностей в диете, а также тошнотой, горечью во рту, повышением болевой чувствительности в зоне желчного пузыря, положительными жел чно-пузырными симптомами. Могут наблюдаться субфебрили тет, небольшой нейтрофильный лейкоцитоз, повышенная СОЭ. Обнаружение в дуоденальном содержимом повышенного количе ства лейкоцитов, слизи, высев микроорганизмов, результаты УЗИ уточняют характер воспалительных изменений.
Хронический гепатит (ХГ) — это самостоятельная форма забо левания с диффузным воспалительным процессом в печени дли тельностью более 6 мес. В настоящее время известно, что ХГ имеет преимущественно вирусную этиологию. При этом ведущее значение в формировании хронической инфекции, как правило, принадлежит легкопротекающим желтушным, безжелтушным, субклиническим и инаппарантным формам острых гепатитов В, С, D с затяжным прогредиентным течением. Предрасполагают к формированию ХГ алкоголизм, наркомания, злоупотребление некоторыми лекарствами, неполноценное питание. В ряде слу чаев острый ВГ с самого начала протекает как хронический.
В 1994 году Всемирный конгресс гастроэнтерологов в ЛосАнджелесе поддержал разработанную Международной рабочей группой экспертов новую классификацию ХГ. Созданная на ее основе классификация хронического ВГ представлена в табл. 2.
12
Глава 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
Таблица 2
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
|
|
Степень |
|
Нарушение |
||
Этиология |
Фаза/стадия |
Стадия |
функции |
|
||
активности |
|
|||||
|
|
|
печени |
|
||
|
|
|
|
|
||
ГВ |
Верифициро |
Минимальная |
Нет фиброза |
Без нарушения |
||
ванный: |
|
|
|
|
||
ГО |
Слабовыра- |
Слабовыражен- |
Незначительное |
|||
|
||||||
* репликация |
женная |
ный фиброз |
Умеренное |
|
||
ГС |
|
|||||
|
Умеренная |
Умеренный |
|
|
||
Микст-гепатит |
* интеграция |
Значительное i |
||||
^ вериф ици |
Неверифици- |
Выраженная |
фиброз |
' *; ** |
* |
|
Тяжелый |
||||||
рованный |
рованный: |
|
I M & i b у |
f 1 |
||
|
|
фиброз |
||||
|
* обострение |
|
||||
|
(о1!'" |
Цирроз ^ |
|
|
||
|
* ремиссия |
|
|
|||
|
u n i ' t t a v |
К, |
' i >u? *< i i < |
|||
|
|
Под фазой репликации понимают активную продукцию виру са в гепатоцитах, соответственно, под фазой интеграции — встра ивание вируса в геном гепатоцита без активной репродукции возбудителя. Следует отметить, что при ГС не происходит интег рации патогена с геномом печеночных клеток, так как жизнен ный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а следовате льно, интегративные формы не регистрируются.
Степень активности и стадию патологического процесса
определяют полуколичественно при морфологическом исследо вании биоптатов печени. При этом наиболее широко использу ют индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R. G. Knodell и соавт. (1981) и в дальнейшем модифицирован ный (без четвертой составляющей, характеризующей выражен ность фиброза), а для диагностики стадии патологического про цесса применяют градацию, предложенную V. Desmet и соавт. (1995) (табл. 3). Соответственно этим классификациям, различа е т гепатит с минимальной активностью (ИГА 1—3 балла), со сла бо выраженной активностью (ИГА 4—8 баллов), с умеренной ак тивностью (ИГА 9—12 баллов) и с выраженной активностью
*3—18 баллов), а также степень фиброза (отсутствие, слаый>Умеренный, тяжелый и цирроз).
1 3
Р Ц Р У С Н Ы Е ГЕ П А Т И Т Ы : КЛИНИКА, Д И А ГН О С Т И К А , Л Е Ч Е Н И Е
*? *Необходимо отметить, что в практической деятельности гистологические заключения патологоанатомов нередко различа ются между собой по суммарной бальной оценке. В этой связи целому ряду ведущих специалистов-морфологов было предложе но независимо друг от друга описать большое количество одних и тех же гепатобиоптатов, полученных от 363 больных ХГС, в соответствии с установленными классификационными требова ниями. Впоследствии на основании этих заключений при ис пользовании пошагового дискриминантного анализа и других статистических методов была разработана стандартизированная классификационная система METAVIR. Эта классификация во многом соответствует вышеуказанным данным. В частности, различают 4 степени активности патологического процесса (АО — отсутствие, А1 — минимальная, А2 — умеренная, АЗ — выра женная) и 5 стадий фиброза (F0 — отсутствие, F1 — слабый, F2 — умеренный, F3 — тяжелый, F4 — цирроз) [Bedossa Р., Роуnard Т., 1996; Poynard Т. et al., 1997].
Для оценки степени нарушения функции печени пользуются следующими основными клинико-лабораторными показателями. При хроническом В Г без нарушения функции печени отсутствуют какие-либо жалобы и клинические синдромы, показатели протромбинового индекса и альбумино-гамма-глобулинового коэф фициента находятся в пределах физиологических колебаний (соответственно выше 80% и 3,0). Как правило, диагноз хрони ческого ВГ устанавливают на основании обнаружения в крови специфических маркеров и морфологических изменений при возможном слабовыраженном цитолитическом синдроме или даже его отсутствии.
Для хронического В Г с незначительным нарушением функции печени характерно наличие периодической небольшой тяжести в правом подреберье, астении, отсутствие геморрагического синд рома, снижение протромбинового индекса и альбумино-гам ма-глобулинового коэффициента, соответственно до 70% и 2,5.
и
У е Я Г '
Глава V ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ
Таблица 3
Составные компоненты индекса гистологической активности (ИГА) по R. G. Knodell и соавт. (1981)
и стадии патологического процесса по V. Desmet и соавт. (1995)
Компоненты Баллы
Перипортальные некрозы (с мостовидными или без них):
A. Отсутствуют |
|
|
|
|
|
0 |
Б. Слабо выраженные ступенчатые некрозы |
|
|
|
1 |
||
B. Умеренно выраженные ступенчатые некрозы, захватывающие |
|
3 |
||||
менее чем 50% периметра большинства портальных трактов |
|
|
||||
Г. Выраженные ступенчатые некрозы, захватывающие более чем |
|
4 |
||||
50% периметра большинства портальных трактов |
|
|
|
|||
Д. Умеренно выраженные ступенчатые некрозы плюс мостовидные |
5 |
|||||
некрозы |
|
|
|
|
|
|
Е. Выраженные ступенчатые некрозы плюс мостовидные некрозы |
|
6 |
||||
Ж. Мультилобулярные некрозы |
|
|
|
|
10 |
|
Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия |
' |
|
|
|||
гепатоцитов: |
|
|
|
|
0 |
|
A. Отсутствуют |
|
|
|
|
|
|
Б. Слабо выраженные (ацидофильные тельца, баллонная |
|
1 |
||||
дегенерация и/или рассыпанные фокусы гепатоцеллюлярных |
|
|
||||
некрозов в менее 1/3 долек или узлов) |
|
|
|
|
|
|
B. Умеренно выраженные, захватывающие 1 /3-2/3 долек или узпо* |
3 |
|||||
Г. Выраженные, захватывающие более 2/3 долек или узлов |
|
4 |
||||
Портальное воспаление: |
|
|
|
|
0 |
|
A. Нет портального воспаления |
|
|
,( |
|
||
Б. Слабо выраженное (единичные воспалительные клетки в менее |
1 |
|||||
1/3 портальных трактов) |
|
|
|
|
|
|
B. Умеренно выраженное (повышенное количество воспалительных |
3 |
|||||
клеток в 1/3—2/3 портальных трактов) |
|
|
|
|
|
|
Г. Выраженное (плотно заполненные воспалительными клетками |
|
4 |
||||
более 2/3 портальных трактов) |
|
|
|
|
|
|
Фиброз: |
|
|
|
|
|
|
A. Нет фиброза |
* |
' |
! |
|
|
0 |
Б. Портальный фиброз (слабый) |
|
|
|
|
1 |
|
B. Порто-портальные септы (умеренный) |
|
• ! |
|
|
2 |
|
Порто-центральные септы (тяжелый) |
|
|
|
|
3 |
|
Д-Цирроз |
( |
|
г |
' |
а |
4 |
15
В И РУС Н Ы Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, Л ЕЧЕНИЕ
Хронический ВГ с умеренным нарушением функции печени
характеризуется наличием астеновегетативного синдрома, по стоянной тяжестью в правом подреберье, начальными прояв лениями геморрагического синдрома (кровоточивость десен, транзиторные носовые кровотечения, легкость возникнове ния синяков), снижением протромбинового индекса до 60% и альбумино-гамма-глобулинового коэффициента до 2, клини ческими обострениями с обязательным повышением АлАТ не менее двух раз в год.
Хронический ВГ со значительным нарушением функции печени
характеризуется выраженными астеновегетативным и геморра гическим синдромами, возможными клиническими признаками портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии, сниже нием протромбинового индекса ниже 60% и альбумино-гам ма-глобулинового коэффициента ниже 2.
Для оценки степени тяжести цирроза печени (ЦП) целесооб разно пользоваться определенным диагностическим комплек сом клинико-лабораторных показателей известным, как шкала Child-Pugh (табл. 4). Такие показатели, как сывороточный били рубин, альбумин, протромбиновый индекс, наличие печеночной энцефалопатии и асцита, оцениваются в баллах от 1 до 3 каж дый. Сумма баллов по всем показателям соответствует классу ЦП и позволяет оценить степень его тяжести: класс А (компенси рованный ЦП) — 5—6 баллов, класс В (субкомпенсированный ЦП) — 7—9 баллов, класс С(декомпенсированный ЦП) — более 9 баллов.
|
|
|
Таблица 4 |
|
Определение степени тяжести цирроза печени |
||||
IЮКЗЗЗТбЛЬ |
|
Оценка в баллах |
|
|
1 балл |
2 балла |
3 балла |
||
|
||||
Билирубин (мкмоль/л) |
<34 |
34-51 |
>51 |
|
Альбумин (г/л) |
>35 |
28-35 |
<28 |
|
Протромбиновый индекс (%) |
>60 |
40-60 |
<40 |
|
Асцит |
нет |
ненапряженный |
напряженный |
|
Печеночная энцефалопатия |
нет |
I-II |
K M V |
1 Б
Глава 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
Н еобходи м о учитывать, что в зависимости от преобладающе го патогенетического механизма существуют различные вариан ты течения хронического ВГ. Особенно это важно учитывать при выборе тактики лечения. При этом наиболее часто хрониче ский ВГ протекает с преобладанием цитолитического синдрома (наиболее значимыми являются синдром интоксикации, повы ш ение активности АлАТ, снижение протромбинового индекса, в меньшей степени — диспротеинемия), реже наблюдаются холе- статический (зуд кожи, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП и уровня прямого билирубина, при этом в мень шей степени повышается активность АлАТ) и аутоиммунный (астеновегетативный синдром, артралгии, внепеченочные про явления, диспротеинемия, повышение активности АлАТ, им муноглобулинов, ЦИК, наличие различного рода аутоантител) синдромы.
На клиническое течение, методы диагностики и лечения, ис ходы существенный отпечаток накладывают особенности возбу дителей ВГ.
* |
ч |
\ |
» |
- |
■Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
ИКЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
2.1. Вирусный гепатит А
Этиология. Вирус гепатита А (ВГА, HAV) идентифицирован S. М. Feinstone и соавт. в 1973 г. ВГА — безоболочечный, сфе рический вирус размерами 27—30 нм, относящийся к роду Не- patovirus семейства Picornaviridae. Геном вируса представлен од ноцепочечной РНК, содержащей около 7500 нуклеотидов. Во внешней среде он более устойчив, чем типичные пикорнавирусы, может сохраняться в течение нескольких месяцев при темпе ратуре +4° С, несколько лет — при температуре —20° С, в течение нескольких недель ~ при комнатной температуре. Вирус инак тивируется при кипячении через 5 мин. Частичная гибель его в воде происходит в течение 1 ч при концентрации остаточного хлора 0,5—1,5 мг/л, полная инактивация — при концентрации 2,0—2,5 мг/л в течение 15 мин, а при ультрафиолетовом облуче нии (1,1 Вт) — за 60 с.
Секвенирование участков РНК HAV позволило установить наличие 7генотипов и нескольких подтипов. Штаммы ВГА, выде ленные в России, принадлежат к варианту вируса — IA [Бала ян М. С., 1999, Мукомолов С. Л., 2001]. Из определяемых в на стоящее время специфических маркеров важнейшим являются антитела к ВГА класса IgM (анти-HAV IgM). Они появляются в сыворотке крови уже в начале заболевания и сохраняются в те-
1В
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
чение 3—6 мес. Наличие анти-HAV IgM свидетельствует о ГА, используется для диагностики заболевания и выявления источ ников инфекции в очагах. Появление анти-HAV IgG возможно с 3-4-й нед. заболевания. Они позволяют оценить динамику спе цифического иммунитета населения. Антитела сохраняются дли тельно и свидетельствуют о перенесенном ГА. Антиген ВГА об наруживают в фекалиях больных за 7-10 дней до клинических симптомов и в первые дни заболевания. Это используют для ранней диагностики и выявления источников инфекции.
Эпидемиология. ГА распространен повсеместно и характеризу ется неравномерным распределением по континентам и странам, а также в пределах одной страны. В настоящее время в мире мож но условно выделить регионы с высокой (Азия и Африка), средней (Южная и Восточная Европа) и низкой (Скандинавия, Цетральная Европа, Северная Америка) интенсивностью циркуляции ВГА. Уровень заболеваемости ГА коррелирует с санитарно-гигие ническим состоянием отдельных территорий. Во время воору женных конфликтов, локальных и крупномасштабных войн зна чение ГА резко возрастает. Это связано как с особенностями ведения современных боевых действий, так и с коммунально-бы товой необустроенностью войск, особенно с неудовлетворитель ным обеспечением военнослужащих доброкачественной питье вой водой. В частности, на долю ГА при ведении боевых действий приходилось в среднем 86,1%, а по некоторым воинским частям этот показатель достигал 100% (Афганистан, Чечня).
Источником инфекции являются больные всеми формами ост рого инфекционного процесса. При этом наибольшее эпидемио логическое значение имеют больные безжелтушными и бессимп томными формами. Выделение вируса с фекалиями начинается со второй половины инкубационного периода, а максимальная заразительность источников инфекции отмечается в последние
Ю дней инкубации и в преджелтушный период заболевания, осле появления желтухи частота обнаружения антигена ВГА в J Калиях резко уменьшается. Вирусемия кратковременна и эпииологического значения не имеет. Особенностью эяидемиче- з 6 0 пР°Цссса при ГА является осенне-зимняя сезонность. Рост еваемости обычно начинается в июле—августе и достигает
10
В И Р У С Н Ы Е ГЕП А ТИ Т Ы - КЛИНИКА, Д И А ГН О С Т И К А , Л Е Ч Е Н И Е
..................................... ....................... ............................................
максимума в октябре—ноябре с последующим снижением в пер вой половине очередного года.
Механизм передачи возбудителя ~ фекально-оральный, зара жение людей происходит при употреблении инфицированной воды и пищи, иногда контактно-бытовым путем. Заражающая доза крайне мала и составляет 100-1000 вирусных частиц. Вмес те с тем, в литературе описаны случаи парентеральной передачи ВГА, в частности во время переливания препаратов крови и ее компонентов [Weisfuse I. В. et al., 1990; Mannucci P. M. et al 1994].
Наибольшая восприимчивость к ГА характерна для детей. К
группам повышенного риска относят различные организованные (в частности, воинские) коллективы. Иммунитет после перене сенного заболевания длительный, возможно, пожизненный. Бессимптомные формы формируют менее напряженный имму нитет, чем клинически выраженные.
Надежным индикатором проявлений эпидемического про цесса ГА служит специфическая иммуноструктура коллектива. При этом важным с практической точки зрения является вопрос о риске заболевания ГА. Наши расчеты показали, что этот риск составлял 19,5% у практически неиммунных лиц и 6,5—12,5% у лиц с содержанием анти-HAV в крови 1:200—1:2000, соответст венно. Лишь концентрация анти-HAV, превышающая разведе ние 1.2000, обеспечивала защиту от заболевания. В то же время из пяти человек, не имевших специфической защиты (титр ан ти-HAV менее 1:20), заболевал ГА только один. Это подтверждает предположение о том, что риск развития болезни определяется не только степенью выраженности специфического иммунитета, но и состоянием неспецифической резистентности макроорганизма, характером его противовирусной защиты.
Патогенез. Возбудитель ГА обычно внедряется в организм человека через слизистую оболочку желудочно-кишечного трак та, размножается в эндотелии тонкой кишки, мезентериальных лимфатических узлах, затем гематогенно попадает в печень, где проникает в ретикулогистиоцитарные клетки Купфера, в парен- химатозные клетки печени (гепатоциты) и повреждает их. Внедрение вируса в гепатоциты и его репликация приводят к нарУ'
2 0