5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Справочник_хирурга_Раны_и_раневая_инфекция_Абаев_Ю_К

Примечание: Гр+ грамположительные; Гр~ грамотрицательные; тетрациклины не применяются у беременных женщин, ново­ рожденных и детей 8 лет и младше; цефалоспорины III поколения в основном следует применять лишь при тяжелых септических состояниях неясной этиологии в комбинации с другими препаратами, у больных с грамотрицательнымхепсисом, в сочетании с аминогликозидами у больных с грамотрицательным сепсисом на фоне неитропении; при рецидивирующих хронических псевдомонадных инфекциях, когда необходимо избежать побочного действия аминогликозидов.

Экстренно-эмпирический этап химиотерапии инфекции проводится, когда мик­ роорганизмы распознаны предположительно, а прицельно-завершающий — когда микроорганизмы и их лекарственная чувствительность определены точно. Эмпири­ ческий этап характеризуется применением комплекса препаратов обычно расши­ ренного спектра действия, дорогих и токсичных, прицельный — применением узко­ направленных, более дешевых и менее токсичных лекарственных препаратов. При выборе химиотерапевтических средств для этой цели может быть применена схема, приведенная в таблице 28.

ИММУНОТЕРАПИЯ

Вразвитии тяжелых форм раневой инфекции большую роль играют нарушения иммунитета. Поэтому проведение мероприятий, направленных на коррекцию нару­ шенных звеньев иммунной системы, является важной составной частью комплекс­ ного лечения раневой инфекции. В табл. 29 представлены некоторые показатели иммунограммы человека.

Вначале развития хирургической инфекции наиболее важную роль играют не­ специфические факторы защиты — хемотаксис, опсонизация, фагоцитоз, бактери­ цидное действие фагоцитов и сыворотки. При генерализации инфекционного про­ цесса основное значение для адекватного иммунного ответа имеет активация Т- и В-лимфоцитов,. уровень содержания их субпопуляций (хелперов, супрессоров, эф­ фекторов) и вызванный ими процесс активации макрофагов, нейтрофилов, а также выработки иммуноглобулинов.

Проведение иммунотерапии не показано при локальном характере гнойной ин­ фекции. В этом случае нарушение факторов защиты незначительно (умеренное уг-

Таблица 29

Показатели иммунограммы человека

нетение хемотаксиса и фагоцитоза) и они быстро восстанавливаются при адекват­ ном хирургическом лечении и антибактериальной терапии.

Иммунотерапия имеет значение при угрозе развития сепсиса и индуцирован­ ной формы вторичного иммунодефицита. Вопрос о необходимости выбора конкрет­ ного иммуномодулирующего лекарственного средства и его включения в комплекс патогенетической терапии решается с учетом клинических признаков иммунной недостаточности и выявленных изменений параметров иммунного статуса.

Первичное исследование иммунного статуса больных включает определение об­ щего количества лейкоцитов, лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфо­ цитов, уровня иммуноглобулинов классов А, М, G, фагоцитоза.

Дополнительные методы исследования проводятся в зависимости от клиничес­ ких проявлений и обнаруживаемых дефектов при первичной оценке иммунного статуса с помощью основных наиболее распространенных методов:

•исследование функциональной активности разных классов и субклассов лим­ фоцитов;

•определение гемолитической активности системы комплемента, неспецифи­ ческих острофазных показателей, цитокинового статуса;

•иммунный контроль условно-патогенных инфекций и др.

Втаблице 30 представлены методы иммунологических исследований, использу­ емые при диагностике у больных с подозрением на иммунодефицитное состояние.

Выбор иммуномодулирующего препарата и схема его применения определяют­ ся в зависимости от тяжести раневой инфекции, сопутствующей патологии и типа выявленного иммунологического дефекта:

•при поражении клеток моноцитарно-макрофагальной системы применяются полиоксидоний, ликопид;

•при наиболее тяжелых формах поражения используются препараты колониестимулирующих факторов — лейкомакс, нейпоген;

•при заместительной терапии применяется лейкомасса;

•при дефектах клеточного звена иммунитета используют один из следующих препаратов — тактивин, полиоксидоний, тимоген, иммунофан;

•при нарушении синтеза антител показаны полиоксидоний, миелопептид;

•при гипогаммаглобулинемии проводится заместительная терапия препарата­

ми иммуноглобулинов, а именно: IgG-содержащими — сандоглобулином, октагамом, интраглобулином, иммуноглобулином нормальным человеческим, биавеном; IgM-содержащими — пентаглобином.

Дополнительная терапия: интерферонотерапия, экстракорпоральные методы иммунокоррекции, экстракорпоральная иммунофармакотерапия, плазмаферез, иммуносорбция.

Требования к результатам лечения:

•купирование клинических проявлений иммунной недостаточности;

•нормализация или тенденция к нормализации исходно измененных показате­

лей иммунитета.

Назначение иммуностимуляторов не показано больным с аутоиммунной пато­ логией; при беременности, осложненной резус-конфликтом, при острых вирусных инфекциях, затрагивающих жизненно важные органы; больным, у которых нет кли­ нических признаков иммунодефицита.

К иммуномодуляторам экзогенного происхождения относятся препараты бакте­ риального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунил и др. Все эти препараты обладают способностью активировать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов (Б.В. Пинегин с соавт., 1999).

Как известно, микобактерии туберкулеза, входящие в состав полного адьюванта Фрейндта, обладают выраженной способностью стимулировать неспецифическую резистентность, клеточный и гуморальный иммунитет. Анализ компонентов микро­ бактерий, ответственных за этот стимулирующий эффект, привел к открытию в со­ ставе пептидогликана клеточной стенки этих и практически всех бактерий нового мощного иммуностимулятора — мурамилдипептида. В России вещество, сходное по химической структуре, было выделено из противоопухолевого препарата бластолизина и далее было получено синтетическим путем и получило фармакопейное на-

звание «ликопид». Препарат показал высокую эффективность при ряде вторичных иммунодефицитных состояний. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Он усиливает практически все функ­ ции клеток этой системы, а именно:

•поглощение и киллинг микроорганизмов;

•киллинг чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных);

•синтез цитокинов: IL-1, TNF, колониестимулирующий фактор, у-интерферон

и др.

Поэтому ликопид обладает следующими свойствами:

•антиинфекционным;

•противовоспалительным;

•репарационным;

•лейкопоэтическим;

•протиопухолевым (в эксперименте).

Применение ликопида в хирургической практике показало его высокую эффек­ тивность, как для профилактики, так и для лечения гнойно-септических послеопе­ рационных осложнений. Особенно перспективно его применение при операциях у онкологических больных, характеризующихся значительным снижением исходных параметров иммунологической реактивности.

Иммуномодуляторы эндогенного происхождения

В настоящее время в качестве иммуномодулирующих лекарственных средств эн­ догенного происхождения для профилактики и лечения послеоперационных ослож­ нений применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных ор­ ганов иммунитета: тимуса и костного мозга и цитокины.

Из иммуномодуляторов, полученных из костного мозга, в хирургической прак­ тике достаточно широкое применение нашел миелопид. В начале 70-х гг. XX в. было показано, что один из центральных органов иммунитета — костный мозг — проду­ цирует группу биорегуляторных пептидных медиаторов, названных миелопептидами. Эти медиаторы обладают выраженной биологической активностью и прежде всего, способностью стимулировать многие звенья иммунного ответа, особенно гу­ моральный иммунитет. Эти исследования явились основанием для создания препа­ рата миелопида. Он представляет из себя смесь высокоочищенных низкомолеку­ лярных пептидов массой 500-3000 В, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции. В его состав входит б миелопептидов (МП), каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, МП-1 усиливает функциональную активность Т-хелперов, МП-3 сти­ мулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и т.д.

Из иммуномодуляторов, полученных из тимуса, в хирургической практике на­ шел применение целый ряд препаратов нескольких поколений. Толчком к их созда­ нию стало открытие нового класса биологически активных соединений — пептид-

ных гормонов тимуса. К ним относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сыво­ роточный тимический фактор — тимулин. Эти тимические пептиды при поступле­ нии в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стиму­ лируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток. Установление этого факта яви­ лось мощным толчком к созданию иммуномодулирующих лекарственных средств тимического происхождения.

К иммуномодуляторам первого поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса: тактивин, тималин, тимоптин, тимактид и др. Из этих препаратов в хирургической практике наиболее часто применяют тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. Он является эффективным иммунокорригирующим средством, уве­ личивая число Т-лимфоцитов, которое, как правило, всегда существенно понижает­ ся после операции, усиливает их функциональную активность, определяемую по способности продуцировать цитокины, стимулирует активность естественных кил­ леров, стволовых гемопоэтических клеток и нормализует ряд других показателей, характеризующих напряженность Т-клеточного иммунитета. Для лечения хирурги­ ческих инфекций препарат вводят подкожно в дозе 1-2 мкг/кг ежедневно в тече­ ние З-б сут. Клиническая и иммунологическая эффективность отмечается уже на 1 сут, достигая максимума на 6-10 сут.

Эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомне­ ния. Однако у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их довольно трудно стандартизировать. Прогресс в области синтеза препаратов тимического происхождения шел по пути создания препаратов 2-го и 3-го поколений, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: al-тимозина и тимопоэтина или фрагмен­ тов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направле­ ние оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На ос­ нове одного из активных фрагментов, включающего аминокислотные остатки 3236 тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший в странах Запада разре­ шение на медицинское применение и иммунофан, получивший разрешение на ме­ дицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид (аналог участка 32-36 тимопоэтина). Оба эти препарата показали себя высоко­ эффективными в плане восстановления нарушенной иммунологической реактивно­ сти и, следовательно, в лечении и профилактике хирургических инфекций.

Иммунофан назначают курсами по 1 мл 0,005% в сутки п/кожно или в/мышечно в течение 7-10 дней. В случае необходимости курс лечения можно продлить до 20 дней, но с введением препарата через день.

К иммуномодуляторам эндогенного происхождения относятся также цитокины: гликопротеины, синтезируемые моноцитами/макрофагами и лимфоцитами и осу­ ществляющие регуляцию всех иммунных процессов. В настоящее время расшифро­ вана аминокислотная последовательность большинства этих белков, и методы ген­ ной инженерии дают возможность получать рекомбинантные цитокины в чистом

виде практически в неограниченных количествах. Применение рекомбинантных цитокинов в качестве иммуномодуляторов является одним из перспективных на­ правлений в иммунотерапии и иммунопрофилактике заболеваний, связанных с не­ достаточностью иммунитета. Из цитокинов в настоящее время в хирургической практике применяются препарат беталейкин и интерфероны.

Беталейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-1(3, разре­ шенного к медицинскому применению. ИЛ-1р синтезируется в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда и имеет молекулярную массу около 30000 D. Одно из главных свойств ИЛ-1 заключается в способности стимулировать функцио­ нальную активность лейкоцитов и Т- и В-лимфоцитов и костномозговое кроветво­ рение. Под его влиянием существенно усиливается поглотительная и перевариваю­ щая функция фагоцитов, что делает его применение целесообразным для лечения и профилактики хирургических инфекций.

Основным показанием к применению беталейкина,в качестве иммуномодулятора являются вторичные иммунодефицитные состояния, развивающиеся после тяжелых травм, в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных про­ цессов, развившихся после хирургических вмешательств. Препарат назначается курсом в виде 5 ежедневных в/в капельных инфузий. После курса лечения наряду С улучшение общего состояния происходит стимуляция очищения гнойных ран и ускорение регенеративных процессов. При оценке иммунного статуса больных, получавших беталейкин, наблюдается повышение уровня Т- и В-лимфоцитов и уровня лимфоцитов, экспрессирующих мембранный рецептор к IL-2. Препарат в несколько раз увеличивает функциональную активность Т-лимфоцитов. Парал­ лельно с этим происходит существенное усиление функциональной активности нейтрофилов, а именно, усиление их миграции, поглотительной и бактерицидной активности.

Как известно, существует 3 группы интерферонов: а, (3 и у, имеющие некоторые отличия по физико-химическим и биологическим свойствам. Наиболее изучены в плане медицинского применения интерфероны группы а. По способу получения их можно разделить на естественные и рекомбинантные. Из естественных препаратов в хирургической практике наиболее часто применяется лейкинферон. Он является лекарственной формой комплекса цитокинов, продуцируемых лейкоцитами пери­ ферической уровни человека, которые обеспечивают активацию всех компонентов иммунной системы': фагоцитоза, Т- и В-лимфоцитов. Помимо а-интерферона лейкин­ ферон содержит и другие цитокины 1-й фазы иммунного ответа, в частности IL-1 и TNF, за счет чего и осуществляется активация практически всех стадий фагоцитар­ ного процесса. Лейкинферон выпускается в ампулах для внутримышечного или внутривенного введения по 10000 ME а-интерферона. Схема его применения зави­ сит от формы заболевания и состояния данного пациента. С целью улучшения кли­ нического эффекта от проводимого лечения при хирургических инфекциях лей­ кинферон можно применять в комплексе с другими иммунобиологическими препа­ ратами. Так, для профилактики инфекционных осложнений наиболее эффективным

оказалось применение перед операцией лейкинферона и тактивина, после опера­ ции — лейкинферона и сандоглобулина.

Большие перспективы для лечения и профилактики хирургических инфекций имеют рекомбинантные интерфероны, интерлейкины (IL-2, IL-12 и др.) и их комби­ нации. В России разрешен к применению реальдирон — рекомбинантный челове­ ческий интерферон а-2(3.

Химически чистые и синтетические иммуномодуляторы

Химически чистые и синтетические иммуномодулирующие лекарственные сред­ ства делятся на 3 подгруппы: известные лечебные препараты, обладающие еще и иммуностимулирующими свойствами; вещества, полученные с помощью направлен­ ного химического синтеза, и аналоги естественных иммуностимуляторов эндоген­ ного и экзогенного происхождения. Примером аналогов естественных иммуности­ муляторов экзогенного происхождения является ликопид; примером аналогов ес­ тественных иммуностимуляторов эндогенного происхождения являются иммунофан и тимоген. Последний представляет собой дипептид — глютамил-триптофан, входящий в активный центр тимического гормона тимозина. По механизму своего действия он сходен с другими препаратами тимического происхождения и, соответ­ ственно, имеет примерно такой же диапазон клинического применения. Выпускается в ампулах для внутримышечного применения по 50-100 мкг (в течение 3-10 дней). Препарат, так же как и тактивин, может применяться для профилактики и лечения, хирургических гнойно-септических осложнений, для усиления репаративных про­ цессов при длительно не заживающих ранах различной этиологии.

Ярким примером известных лечебных средств, обладающих еще и иммуности­ мулирующими свойствами, является противоглистный препарат — левамизол, от­ носящийся к группе фенилмидотиазолов. Этот препарат является первым лекар­ ственным веществом, разрешенным в США и странах Запада к медицинскому приме­ нению как иммуностимулятор. Его назначают при хирургических инфекциях внутрь по 150 мг в течение 4 дней 2-4 курсами с интервалом в 1 неделю. В настоящее время левамизол как иммуностимулятор применяется сравнительно редко из-за на­ личия побочных эффектов.

Другим ярким примером известных лечебных средств, обладающих еще и имму­ ностимулирующими свойствами, является антилепрозный препарат — диуцифон, представляющий собой сульфонопиримидиновое соединение. Вероятно, главной мишенью для действия диуцифона в организме являются Т-лимфоциты, которые под его влиянием приобретают повышенную способность к синтезу ряда цитокинов. Применение диуцифона способствует улучшению иммунологических показателей уже к концу первых суток, — пониженное количество Т-лимфоцитов возрастает до нормы и улучшается их функциональная активность. Параллельно с этим улучша­ ются и показатели фагоцитарного и гуморального иммунитета, так как Т-клетки иг­ рают центральную роль в регуляции всех иммунных функций в организме. Улучше-