5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
нерешенными биологическими и вирусологическими пробле мами этой инфекции в настоящее время являются гепатотропность HGV и место его репликации [Kiyosawa К., Tanaka Е., 1999]. Установлено, что в противоположность HCV-инфекции (при которой титры HCV РНК выше в печени, чем в сыворот ке) HGV-инфекция характеризуется более низкими уровнями HGV РНК в печени, чем в сыворотке, что свойственно сыво роточной контаминации с печеночной тканью [Kiyosawa К., Tanaka Е., 1999]. Показано отсутствие репликативной формы HGV РНК (HGV-отрицательная РНК) в биоптатах печени [Lasku S.T. et al., 1997]. Вышеуказанное привело к заключению, что печень не является главным местом репликации HGV. Пред полагают, что вследствие своей лимфотропности HGV может ин фицировать гепатоциты при попадании лимфоцитов в печень, при участии других факторов поражения печени.
При исследовании места репликации HGV с использованием ПЦР и метода in situ гибридизации [Kobayashi М. et al., 1999] у 2 больных, подвергшихся иммуносупрессивной терапии, были об наружены положительные и отрицательные цепи HGV РНК в мононуклеарных клетках инфильтрата портальных трактов, но ни одна из цепей не была выявлена в гепатоцитах. Эти больные были также положительными на отрицательные цепи HGV РНК при использовании метода RT-ПЦР и rTth метода. Авторы пришли к заключению, что HGV реплицируется в мононуклеарных клетках крови. Необходимы дальнейшие исследования HGV-инфекции, в том числе коинфекции с HCV (HGV РНК определяется в лимфо цитах всех больных гепатитом С) [Saitos S. et al., 1997], а также для подтверждения отсутствия репликации HGV в печени. Позднее идентифицированный TTV и его клиническое значение оказались сходными с HGV. Полагают, что если HGV и 1 TV не имеют пря мой патогенетической роли при болезнях печени, то они могут быть вирусами или агентами с другими свойствами, которые так же строго не ассоциируются с болезнями печени [Kiyosawa К., Tanaka Е., 1999].
ТТ-вирус был открыт в 1997 г. японскими исследователями с помощью варианта полимеразной цепной реакции (репрезента тивного дифференциального анализа) в сыворотке крови боль ного посттрансфузионным гепатитом (был изолирован фраг мент ДНК неизвестного вируса, обозначенный N22). Этот вирус по инициалам больного был назван ТТ-вирусом (TTV) [Nishizawa Т. et al., 1997].
38
Вирусы хронического гепатита
Kosmon 1
Дальнейшее изучение структуры И свойств TTV показало, что это мелкий (с диаметром вирусных частиц до 30-50 нм)
Д Н К - с о д е р ж а щ и й в и р у с , н е |
|
|||||
о б л а д а ю щ и й л и п и д н о й о б о |
|
|||||
л о ч к о й . П л а в у ч а я п л о т н о с т ь в |
|
|||||
г р а д и е н т е |
п л о т н о с т и |
CsCl с о |
|
|||
ставляет 1,31-1,34 |
г / с м 3, в |
г р а - |
|
|||
диенте |
плотности |
сахарозы — |
|
|||
1 26 г/см3 |
[Okamoto |
Н. et |
al., |
|
||
1999; |
Bendinelli |
М. |
et |
al., |
Рис 2 4 DNA TTV (по J R Ercer, T Р Le&ry, |
|
2001 J. Геном TTV представлен |
S М Diseal et al , 1999) |
|||||
одноцепочечной |
циркулярной |
|
ДНК с негативной полярностью протяженностью около 3900 нуклеотидов (рис. 2.4). Протяженность молекулы ДНК значи тельно варьирует в зависимости от генотипа и субтипа вируса и составляет 3853 нуклеотида у прототипа TTV (ТА278) генотипа 1.
ВДНК выделяют кодирующий (протяженностью около 2600 нуклеотидов) и некодирующий (около 1200 нуклеотидов) регионы.
Вкодирующем регионе идентифицированы 3 частично перекры вающиеся открытые рамки считывания, кодирующие структур ные и неструктурные белки вируса. Некодирующий регион со держит последовательность около 120 нуклеотидов, состоящую на 90% из гуанина и цитозина, с множественными повторами,
т.е. образующую несколько потенциальных шпилькообразующих участков, играющих решающую роль в репликации вируса [Miyata Н. et al., 1999; Mushahwar I.К. et al., 1999]. Точный мо лекулярный механизм репликации не установлен. Предполага ется, что она происходит через промежуточные двухцепочечные кольцевые формы ДНК.
Несмотря на то что TTV является ДНК-содержащим виру сом, он характеризуется высоким уровнем мутаций и, соответ ственно, высокой степенью гетерогенности, сравнимой со сте пенью гетерогенности РНК-содержащих вирусов. На основа нии анализа нуклеотидных последовательностей изолятов TTV, полученных в различных регионах мира, выделено 16 геноти пов (имеющих степень различия в регионе N22 открытой рам-
ки сч и ты ван и я 1 более 30%), а также множество подтипов moto Н. et al., 1999]. Однако последующий анализ нуклео тидных последовательностей ряда изолятов показал, что сте
39
Хронический вирусный гепатит
пень гомологии их с прототипом TTV (ТА278) не превышает 50%, что позволяет считать их не генотипами TTV, а скорее близкородственными, но самостоятельными вариантами вируса.
Классификация TTV и близких к нему вирусов, а также определение таксономического положения TTV еще не завер шены. Первоначально на основании предположения о линейной структуре ДНК вируса и некоторого сходства открытых рамок считывания с аналогичными структурами парвовирусов TTV относили к семейству Parviviridae. Более точная характеристика ДНК TTV как одноцепочечной кольцевой молекулы, а также характеристика физико-химических показателей TTV (отличаю щихся от показателей парвовирусов) позволила отнести этот вирус к семейству Cicloviridae [Miyata Н. et al., 1999]. Однако на основании различий в нуклеотидных последовательностях цирковирусов и TTV высказано предположение, что TTV яв ляется членом нового самостоятельного семейства, для которо го предложено название. "Circinoviridae" (от лат. circinatio - описывающий круг) [Mushahwar I.K. et al., 1999]. После иден тификации новых вариантов TTV, которые из-за низкой степе ни гомологии не могут рассматриваться в качестве генотипов TTV (варианты TTV-SANBAN, TTV-YONBAK и др.), а также TTV-подобного мини-вируса - TLMV (TT-like mini virus) вновь предложено классифицировать эти вирусы (вместе с близким по свойствам вирусом анемии цыплят) в отдельное семейство с названием "Paracicloviridae" [Takahashi К. et al., 2000]. Позже идентифицированные новые имеющие одноцепочечную коль цевую молекулу ДНК вирусы - PMV и 8 изолятов вируса SEN (названные по инициалам пациентов) - также филогенетически близки к TTV и отнесены к одному с ним семейству, в котором предложено выделять 4 большие группы вирусов [Tanaka Y. et al., 2001].
Генотипирование изолятов TTV, полученных от одного и того же больного, показало возможность одновременной цир куляции нескольких генотипов вируса. Печень служит основ ным местом репликации вируса, что доказывается обнаружени ем ДНК TTV в гепатоцитах в концентрациях в 10-100 раз более высоких, чем в сыворотке и в плазме крови, обнаружением ДНК TTV в гепатоцитах методом in situ гибридизации, а также обнаружением в печени двухцепочечных кольцевых молекул ДНК, которые рассматриваются в качестве репликативных про межуточных форм ДНК. Установлено наличие различных геноти-
40
Вирусы хронического гепатита
пов вируса, выделяемых у одного и того же больного из плазмы и мононуклеарных клеток периферической крови, что предпола гает возможность репликации TTV в мононуклеарных клетках и существование (как и у вирусов гепатита С и иммунодефицита человека) органотропизма для различных генотипов TTV. Кроме того, репликативные формы ДНК TTV обнаружены в клетках костного мозга. Предполагается возможность репликации ви руса и в других тканях, в частности (на основании обнаруже ния более высокого уровня ДНК TTV в слюне, чем в сыворот ке крови) в слюнных железах [Deng X. et al., 2000]. Докумен тирована возможность как транзиторной, так и длительно персистирующей инфекции TTV. Механизмы длительной персистенции вируса не изучены. Способность к интеграции ДН К TTV в геном клеток хозяина не доказана.
ДН К TTV обнаруживается в желчи и фекалиях носителей. Совпадение характеристик изолятов, выделяемых из крови, желчи и фекалий, свидетельствует о поступлении реплицирующегося в печени вируса в желчь и з кишечник. Плотность частиц виру са, выделяемых из желчи и фекалий, соответствует плотности частиц, выделенных из крови. Это позволяет утверждать, что частицы вируса в желчи и фекалиях представлены полным вирионом. Так как TTV не имеет липидной оболочки, его инфекциозность не снижается под воздействием желчных кислот. Та ким образом, TTV передается как парентеральным, так и фе кально-оральным путем [Okamoto Н. et al., 1999]. ДН К TTV обнаруживается также в слюне, слезной жидкости, семенной жидкости и вагинальном секрете, что обусловливает возмож ность инфицирования воздушно-капельным и половым путем [Matsubara Н. et al., 2000]. Доказана возможность внутриутроб ного инфицирования, а также инфицирования в родах и постнатально при грудном вскармливании и уходе за ребенком, чем объясняется довольно высокий уровень инфицированности TTV среди детей [Gerner P. et al., 2000].
Представляет интерес возможность заражения TTV экспе риментальным путем, а также выявление TTV ДНК в сыворот ке крови не только различных видов человекообразных обе зьян, но и в образцах сывороток крови некоторых видов сель скохозяйственных животных: свиней, быков, кур и овец. Это обусловливает возможность инфицирования человека от доМашних животных, а также при употреблении в пищу недоста точно термически обработанного мяса [Leary Т.Р. et al., 1999].
41
Хронический вирусный гепатит
Таким образом, можно говорить о множественности путей пе редачи TTV, что, по-видимому, обусловливает распространен ность инфекции.
Основньш методом диагностики TTV-инфекции до настоя щего времени остается определение ДНК TTV в сыворотке крови. Первоначально использовались праймеры, соответствующие участку N22 кодирующего региона генома, оказавшемуся вариа бельным. В последние годы используются праймеры, соответ ствующие наиболее консервативнохму некодирующему региону, что значительно повысило частоту выявления TTV среди насе ления. Проведенное большое число исследований показало, что распространенность TTV-инфекции чрезвычайно высока и достигает почти 100% в некоторых регионах мира [Leary Т.Р. et al., 1999; Bendinelli М. et al., 2001]. Разработан также метод об наружения антител к TTV, в том числе anti-TTV класса IgM [Tsuda F. et al., 1999]. Антитела к TTV обнаруживаются у лиц как с TTV ДНК в сыворотке крови, так и без виремии. Приме нение метода обнаружения антител к вирусу может позволить получить более точную информацию о широте распростране ния TTV и течении инфекции.
Степень распространенности TTV сравнима со степенью распространенности таких вирусов, инфицирующих человека, как цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр (частота инфи цирования населения превышает 90%), хотя по степени гетеро генности он значительно превосходит эти вирусы. По степени гетерогенности TTV сравним с вирусами папилломы человека, энтеровирусами, аденовирусами. Интересно, что из множества генотипов этих вирусов патогенностью обладают лишь некото рые. Подобная связь наличия патогенности с определенным генотипом вируса характерна и для некоторых цирковирусов животных (например, цирковирусов свиньи). Патогенность TTV до настоящего времени окончательно не определена. За пер вым обнаружением ДНК TTV у больных острым посттрансфузионным гепатитом ни А ни G, у которых титры ДНК TTV коррелировали с уровнями аминотрансфераз, последовали много численные исследования, направленные на определение возмож ной этиологической роли TTV в возникновении острых и хро нических заболеваний печени неустановленной этиологии. Ре зультаты исследований обобщены в обзорах [Михайлов М.И., Кюреган К.К., 1999; Okamoto Н. et al., 1999; Bendinelli М. et al., 2001]. В подавляющем большинстве исследований показано,
42
Вирусы хронического гепатита
что TTV не вызывает острый и хроническии гепатит, гепатоцеллюлярную карциному, какие-либо другие заболевания у чело века и не оказывает влияние на течение инфекции других гепатотроцных вирусов. Однако результаты некоторых работ попрежнему не позволяют полностью исключить возможность пато генности в определенных условиях некоторых генотипов или ва риантов TTV. Дальнейшие клинические исследования фокусиру ются на генотипе 1 TTV, поскольку в отношении возможной па тогенности этого наиболее широко распространенного во всем мире генотипа имеются наиболее противоречивые данные.
*
ЛИТЕРАТУРА
Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика//Тер. арх.-1995.-№ 5 .-С . 77-80.
Львов Д .К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распростране ния вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ//Вопр. виру- сол.-1977.-№ 4 .-С . 157-161.
Михайлов М.Н. Гепатит G - проблемы изучения//Информационный бюллетень "Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы".-1977.-№ 1.-С.3-11.
Михайлов М.И., Кюреган К.К. TTV - кандидат в возбудители постгрансфузионного гепатита//Вирусные гепатиты, достижения и перспективы-1999.-№3 (7).-С .3-9.
Серов В.В., Попов М.С., Попова И.В. и др. Хронический активный гепатит и генерализованная вирусная инфекция//Арх. патол.-1983.-№ 3.-С ,3-11.
Akarca U.S., Green S., Lok A.S.F. D etection o f precore hepatitis virus mutants in asymptomatic HBs Ag-positive family m em bers//Hepatology.-1994.-Vol.l9.-P.1366.
Bartholomeusz A., Groenen L. C., Locamini S.A. Clinical experience with famciclovir against hepatitis В virus//Intervirology.-1997.-Vol.40.-P.337-342.
Bendinelli М., Pistello М., Maggi F. et al. Molecular properties, biology and clinical implications of TT Vims, a recently identified widespread infectious agent of humans//Clm. Microbiol. R ev.-2001.-V ol.l4.-P .98-113.
Bichko V., Netter H.Y., Wu T.T., Taylor Y. Pathogenesis associated with replication °thepatitis delta vnus//Infect. Agents. D is.-1994.-V ol.3.-P .94-97.
-Sn/fle/to M.R., Rodrigues JJ.A., Bonino F. Hepatitis В virus mutants//Intervnology.-
1999.-V oi.42.-p 69-80. |
|
Bukh J.t Miller R.H., Purcell R.H. Genetic geterogenity |
of hepatitis С vims: quasis- |
Pecies and genotypes//Semin. Liver. D is.-1995.-V ol.l5.-P |
.41-63. |
ated^” ^ ^ ^ ’ ^ ussain М., Lok A.S. Different hepatitis |
В vinos genotypes are associ- |
ant Wlt^ c*1^erent mutations in core promoter and precore regions during hepatitis Be !gen seroconversion//Hepatology.-1999.-V ol.29.-P .976-984.
43
Хронический вирусный гепатит
Chedid А , |
Mendenhall С L , Gastside Р |
et al |
Prognostic factors in ALD//Am J |
||
Gastroenter-1991 -Vol 86 -P 210-216 |
|
|
|
||
Choo Q -L , Kuo G , |
Weiner A J |
et al |
Isolaton of a cD N A clone derived from |
||
blood-bom e |
non A, |
non В vnal |
hepatitis |
genom e//Science -1989 -V ol 244 - |
|
P 359-362 |
|
|
|
|
|
De Francesco R Molecular virology ol the hepatitis С virus//J Hepatol -1999 -Vol 31
(Suppl1) -P 47-53 |
|
|
|
Deng X , Terunuma FI, |
Handema R |
et al |
Higher prevalence and viral load of TT |
virus in saliva than m conespondmg serum |
anothei possible transmission route and |
||
leplication site of TT virus//J Med Virol -2000 -Vol 62 -P 531-537 |
|||
Dile В Y , Surowy T К , |
Gutierrez RA |
et al |
Detection of antibodies to the E2 pio |
tem of GB vims C//J Inf |
Dis -1997 -Vol 175 -P 458-461 |
Enomoto N , Sakuma I , Asahina Y et al Mutations in the nonstmctural protein 5A gene and response to mterfeion in patients with chronic hepatitis С vims lb mfec-
tion//N |
Engl J |
M ed-1996 -Vol 334 -P 77-81 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
ГаЬт P , Biasin M R , |
Benedetti P |
et al |
Close association between HCV and HGV |
||||||||||||||||
in serum |
Saliva and semen of patients with chiomc |
С active hepatitis |
(CAH)//J |
He |
|||||||||||||||
patol -1997 -Vol 26 (Suppl 1) -P 89 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Gale M |
J r, Blakely C M , |
Kwieciszewski В et al |
Contiol of PKR piotein kmase by |
||||||||||||||||
hepatitis С vims nonstmctural 5A piotem |
molecular |
mechanisms |
ol |
kinase |
legula- |
||||||||||||||
tion//M ol |
Cell |
Biol -1998 -Vol 18 -P 5208-5218 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Gemer P , |
Oettinger R , |
Gemer W |
et al |
Mother-to-mfants tiansmission ol ТГ vims |
|||||||||||||||
prevalence, extent and mechanism of vertical tiansmission//Pediatr |
Infect |
Dis -2000 - |
|||||||||||||||||
Vol 19 -P 1074-1077 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Gowans |
E J , |
Bonino F |
Hepatitis |
delta vims pathogemcitv//Piog |
Clin |
Biol |
R es- |
||||||||||||
1993 -Vol 382 -P 125-130 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Hijikata M , Kato H , Ootsuyama |
Y Hvpervanable legions in the putative glycopro |
||||||||||||||||||
tern ot hepatitis С vims//Biochem |
Biophys |
Res |
Com m -1991 -Vol Пъ -P 220-228 |
||||||||||||||||
Holstege A , Bedossa P , Poynard |
T |
et al |
Acetaldehyde modified epitopes in liver bi |
||||||||||||||||
opsy specimens |
of alcoholic |
and |
nonalcoholic patients |
localization’s |
and |
association |
|||||||||||||
with piogiession liver fibiosis//Hepatology -1994 -Vol 19 -P 367-374 |
|
|
|
|
|||||||||||||||
Houghton M |
Hepatitis |
С virus |
In |
Fields В N , Kmpe D M , Howly P M |
(eds) |
||||||||||||||
Fields virology-3rd ed -Philadelphia |
Lippincott-Raven, 1996 -P 1035-1058 |
|
|
||||||||||||||||
Kaito M , Watanabe S , Tsukiyama-Kohara К |
et al |
Hepatitis С viais |
particle |
de |
|||||||||||||||
tected by immunoelectron m icioscopic |
study//J |
Gen Virol -1994 -V ol 75 -P |
1753— |
||||||||||||||||
1760 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Kiyosawa |
K , |
Tanaka |
E |
GV |
vims |
C/Hepatitis |
G |
Virus//Interviiology-1999 - |
|||||||||||
Vol 4 2 -P |
185-195 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Kobayashi M , |
Tanaka E , Nakayama Y |
et al |
Detection ol GB virus-C/hepatitis G |
||||||||||||||||
vims genome |
m |
penpheral blood |
mononuclear cells |
and liver tissue//J Med |
Vnol - |
||||||||||||||
1999 -Vol 57 - P |
114-121 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Kuo |
G , |
Choo |
Q - L , Alter A J |
et al |
An assay |
lor cnculating antibodies |
to a major |
etiologic vims of human non-A, non-B hepatitis//Science -1989 -Vol 244 -P 362-364
Laskus T , Radkowski M , Wang L F |
et al |
Lack of evidence foi hepatitis G virus |
leplication in the livers ot patients coinfected |
with hepatitis С and G vimses//J Vnol - |
|
1997 -Vol 7 1 -P 7804-7806 |
|
|
Leary T P , Erker J С , Chalmers M L |
et al |
Improved detection systems for TT vi |
rus leveal high pievalence in humans Non-human primates and ammals//J Gen Vi- 10I -1999 -Vol 80 -P 2115-2120
44
Вирусы хронического гепатита
Ling R , Mutimer D , Ahmed M et al Selection of mutations m hepatitis В virus pojvmeiase during therapy of tiansplant lecipients with lamivudine//Hepatology -1996 -
Vol 24 -P 711-713 |
|
|
Major M E , |
Lemstone S M rhe molecular |
virology of hepatitis C//Hepatologv - |
1997 -V ol 25 -P |
1527-1538 |
|
Matsubara I I , Michitaka К , Homke N et al |
Existence of TT virus DNA in extracellu |
|
lar bodv fluids Irom normal healthy Japanese subjects//Intemrologv -2000 -Vol 43 -P 16-19 |
Martel/ M , Esteban J I , Quer J et al Hepatitis С vims (HCV) cnculates as a popu lation of difieient but closely lelated genomes quasispecies natuie of HCV genome distribution//] Vuol -1992 -V ol 66 -P 3225-3229
Medejon A , Fogeda M , Bartolome J Analysis of genomic and antigenomic GBV-C
RNA strands in human semm, liver and PBM Cs//IX |
Triennial international symposium |
(On viral hepatitis and livei disease) 21-25 Apnl -Rome, |
Italy, Abstract, 1996 -P 257 |
Miyata H , Tsunoda H , Kaz} A et al Identification of a novel Gc-Rich 113nucleotide legion to complete the circulai, single-stianded DNA genome of TT vims, the lirst human cucovim s//J Viiology -1999 -V ol 73(5) -P 3582-3586
Monjardio J Moleculai biology human hepatitis viruses -London, 1998 |
|||||
Naumov N V , |
Thomas M G , Mason A L |
et al Genomic variations in the hepatitis В |
|||
core gene a possible factor influencing |
lesponse to |
mteifeion alpha tieatment//Gastro- |
|||
enteiology -1995 |
-V ol 108 -P |
505_ |
|
|
|
Nishizawa Y , |
Okamoto II , |
Komshi |
К |
et al A |
novel D N A vims (TTV) associated |
with elevated transaminase levels m posttianslusion hepatitis ol unknown etiol-
ogy//Biochem |
Biophys Res |
C om -1997 -Vol 2 4 1 -P 92-97 |
|
Noidei H , |
Cowouce A M , Magnius L О Moleculai |
basis ol hepatitis В vims seio- |
|
type variations with the four |
major subtypes//J Gen |
Virol-1992 -V ol 73 -P 3141— |
|
3145 |
|
|
|
Noider I I , |
Courouce A M , |
Magnius L О Complete |
genomes, phylogenetic lelated- |
ness and stmctuial pioteins of six stiains of the hepatitis В vims, foui ot with lepresent
two new genotypes//Vuology -1994 -V ol 198 -P 489-503 |
|
|
||
Okamoto H , Nishizawa T , Utika |
M A |
novel unenveloped D N A vims |
(TT Vims) |
|
associated with acute and chiomc non-A to |
G hepatitis//Intervirologv-1999 -V ol 42 - |
|||
P 196-204 |
|
|
|
|
Pawlotzky J M , Tsakms L , Roudot-Thoroval F et al |
Relation between |
hepatitis С |
||
vims genotypes and sources of infection in patients with |
chromc hepatitis C //J Intect |
|||
Dis -1995 -V ol 171 -P 1607-1610 |
|
|
|
|
Pichoud С , Seigneies В , Wang Z |
et al Tiansient selection of a hepatitis В vims po- |
lvmeiase gene mutant associated with a decieased replicatio capacity and famciclovir
iesistance//Hepatology -1999 -V ol 29 -P |
230-237 |
|
|
|
|
|
|
|||||
Pilen |
P , |
Uematsu Y , Campagnoh |
S |
et |
al |
Binding |
of |
hepatitis |
С |
vims to |
||
C D81//Science -1998 -Vol 282 -P |
938-941 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Poch |
О , |
Sauvaget I , Delarue M , Tordo |
N |
Identification of four conserved |
motils |
|||||||
among |
the |
RNA dependent polymeiase encoding |
elements//EMBO J -1989 -V ol 8 - |
|||||||||
P 3867-3874 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Robertson |
В , Myers G , Howard |
С et al |
Classification, |
nomenclatuie |
and |
database |
||||||
evelopment for hepatitis С vims (HCV) and related viruses |
pioposals for standaidiza- |
|||||||||||
tlon//Arch |
Vuol -1999 -V ol 143 -P 2493-2503 |
|
|
|
|
|
|
|
||||
l / ^ |
^ , |
Tanaka К , Kondo M |
Plus |
and |
minus-stianded |
hepatitis G vims RNA m |
||||||
61 tissue and m penpheial blood mononuclear cells//Biochem |
Biophys |
Res |
Com- |
|||||||||
mun -1997 -V ol 237 -P 288-291 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
45
Хронический вирусный гепатит
Shih С.М., Lo S.J., Miyamura Т. et al. Suppression of hepatitis В virus expression and replication by hepatitis С vims core protein in HuH-7 cells//J. Virol.-1993,- Vol.67.-P.5823-5832.
Shimizu Y.K., Feinstone S.М., Kohara M. et al. Hepatitis С vims: detection of intra cellular vims particles by electron micioscopy//Hepatology.-1999.-Vol.23.-P .205-209.
Simmonds P. Viral |
Heterogeneity |
of hepatitis С vims//J. Hepatol.-1999 |
.-V ol.31 |
(Suppl. 1).- P .54-60. |
|
|
|
Smith D.B., Pathirana S., Davidson |
F. et at. The origin of hepatitis С vims geno |
||
ty p es//! Gen. Virol-1997.-Vol.78.- P .321-328. |
|
||
Srinivas R.B., Ray |
R.B., Meyer K., |
Ray R. Hepatitis С virus core protein |
inhibits |
human immunodifiency vims type 1 ieplication//Vims Res.-1996.-Vol.45.-P.87-92.
Takahashi K., Hijikata М., Samokhvalov E.I., Mishiro S. Full or near full length nu cleotide sequences of TT vims variants (Types SANBAN and YONBAN) and the TT vims-like mini virus//Intervirology.-2000.-Vol.43(2).-P. 119-123.
Tanaka Y., Primi D., Wang R.Y. et al. Genomic and molecular evolutionary analysis of newly identified infectious agent (SEN vims) and its relationship to the TT virus family//J.Infect. Dis.-2001.-Vol.l83(3).-P.359-367.
Taylor J.M. Hepatitis delta vim s//lntem iology.-1999.-V ol.42.-P .173-178.
Tsuda F., Okamoto If., Ukita M. et al. Determination of antibodies to TT virus (TTV) and application to blood donors and patients with post-transfusion non-A to G hepatitis in Japan//J.Virol. M ethods.-1999.-Vol.77.-P.199-206.
Thomssen R. , Bonk S., Thiele A. Density heterogeneities of hepatitis С vims in hu man sera due to the binding of beta-lipoproteins and immunoglobulins//Med. Micro biol. Imm .-1993.-Vol. 182.-P . 329-334.
Weiner A.J., Brauer M.J., Rosenblatt J. et al. Variable and hypervariable domains are found in the regions of HCV corresponding to the llavivims envelope and NS1 proteins and pestmms envelope glycoproteins//Virology.-1991.-Vol.l80.-P.842-848.
Weiner A.J., Geysen FI.М., Christopherson C. et al. Evidens for immune selection of hepatitis С vims (HCV) putative envelope glycoprotein variants: potential role in chronic HCV infections//Proc. Nat. Acad. Sci. U SA .-1992.-V ol.89-P . 3468-3472.
Zeuzem S. Clinical implications of hepatitis C//J. Hepatol.-1999.-Vol.31 (Suppl.1).- P.61-64.
I^J I а в a 3
ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ. ОБУСЛОВЛЕННОЙ ВИРУСАМИ ГЕПАТИТА
(«З.Г.Апросина, Т.М .Игнатова, Е.Л. Танащук)
3.1. ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОЙ НВУ-ИНФЕКЦИИ
При изучении патологии HBV установлен широкий спектр клинико-морфологических проявлений этой инфекции, в пато генезе которой рассматриваются репликация вируса в печени и вне ее; гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; иммуногенетическая основа хозяина; прямой цитопатический эффект вируса и индуцированные им иммунологические нару шения.
Установление факта репликации HBV вне печени (в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения) позволило от казаться от представления о гепатоцитах как единственном месте размножения этого вируса. Это способствовало, в частности, по ниманию патогенеза многосистемности поражения при HBVинфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной гене рализованной вирусной инфекции [Серов В.В. и др., 1983; Апросина З.Г., Серов В.В., 1993; Серов В.В., Апросина З.Г., 1995].
При использовании высокоспецифических методов ПЦР, ме тода гибридизации in situ, а также иммуногистохимических ме тодов на основании идентификации репликативных форм HBV [HBV RNA(-)] или антигенов вируса (НВе Ag, НВе Ag) доказана внепеченочная репликация, в том числе лимфотропность этого вируса.
Репликация установлена в мононуклеарных клетках крови [Yoffe В. et al., 1990; Mason A. et al., 1993], клетках лимфатических узлов, селезенки [Yoffe В. et al., 1990; Nayersin К. et al., 1993], костного мозга, в том числе предшественниках гемопоэза [Yoffe В. et al., 1990; Mason A. et al., 1993]. Показана также репликация ви руса в почках, поджелудочной железе, надпочечниках, кишечнике, коже [Mason A. et al., 1993]. Помимо вышеуказанных органов, Репликация доказана в эндотелии, макрофагах, базальных кератиноцитах, эпителии слизистых оболочек, стромальных фибРобластах, нервных клетках [Mason A. et al., 1993].
47