5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
печени спленомегалия отражала наличие портальной гипертен зии, у больных хроническим гепатитом - по-видимому, генера лизованную реакцию ретикулоэндотелиальной системы. У 2 боль ных ХГ-С значительная спленомегалия была обусловлена наличи ем В-клеточной лимфомы с поражением селезенки.
У 22 больных циррозом печени (в том числе при развитии ГЦК) за период наблюдения отмечено развитие отечно-асцити ческого синдрома.
Обращает на себя внимание более высокая частота признаков портальной гипертензии у больных группы А, причем различия в частоте выявления спленомегалии, варикозно-расширенных вен пищевода по сравнению с группой С статистически значимы.
Помимо указанных в таблице печеночных клинических при знаков, следует отметить наличие у части больных циррозом пе чени кожных печеночных знаков ("сосудистых звездочек”, пальмарной эритемы), других (помимо желтухи) клинических призна ков печеночно-клеточной недостаточности (геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии).
Таким образом, клиническая картина хронической HCV-ин фекции, особенно на стадии гепатита, характеризуется малосимптомностью. Клинические и лабораторные признаки могут полностью отсутствовать (у 12% больных). У 20,5% больных заболевание диагностируется в связи со "случайным" обнаружени ем повышения уровня сывороточных аминотрансфераз и/или antiHCV. Нередко (у 20%), особенно у женщин (у 33% женщин и 9% мужчин), первыми клиническими проявлениями заболевания служат внепеченочные признаки. Печеночные клинические про явления, в том числе желтуха, редки и наблюдаются преимуще ственно на стадии цирроза печени и ГЦК. Клинические проявле ния часто не соответствуют тяжести поражения печени, в связи с чем для оценки активности заболевания и прогноза исполь зуются лабораторные и морфологические признаки.
4.4.3. ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
к*
Частота и выраженность изменений лабораторных показателей у больных ХГ-С значительно варьируют. Изменения лаборатор ных показателей могут отсутствовать либо ограничиваться только повышением активности сывороточных аминотрансфераз, но мо гут наблюдаться и ярко выраженные изменения, касающиеся как функциональных печеночных проб, так и состава периферической крови, некоторых иммунологических тестов.
128
Своеобразие клинических проявлений
Основные показатели состава крови. Изменения основных показателей состава крови при хроническом гепатите вирусной этиологии нередки и подробно изучены. К ним относятся анемия различного генеза, тромбоцито- и лейкопения, лимфоцитоз, эози- н оф и ли я, увеличение СОЭ [Апросина З.Г., 1981]. Изучение ХГ-С показало особенно высокую частоту цитопений (преимущественно тромбоцитопении), не ассоциированных с увеличением селезен ки, патогенетические механизмы которых, а также других по ражений системы крови освещены более подробно в главе 5.
Средние значения и колебания основных показателей состава крови 235 больных ХГ-С при первом обследовании в клинике отражены в табл. 4.7.
Т а б л и ц а 4.7. Некоторые показатели состава крови у 235 больных ХГ-С
Показатель |
Нормальные |
Средние зна |
Минимальное |
Максимальное |
||
значения |
чения (М±у) |
значение |
значение |
|||
|
||||||
Гемоглобин, г/л |
120 |
-160 |
137,2±17,1 |
78 |
170 |
|
Тромбоциты, х109/л |
180 |
-400 |
220,7±100,7 |
33 |
687 |
|
Лейкоциты, х109/л |
4,0-8,8 |
5,1 ±1,5 |
1,5 |
15,0 |
||
Лимфоциты, х109/л |
1,5 |
-4,0 |
2,1 ±0,5 |
0,7 |
12,7 |
|
% |
19 |
-40 |
35,9±9,8 |
13 |
85 |
|
СОЭ, мм/ч |
2-20 |
15,7±9,8 |
4 |
50 |
Снижение уровня НЬ (<100 г/л) наблюдалось лишь у 11 боль ных. Анемия, как правило, была нормохромного, реже гипохромного типа. У 2 больных анемия носила гемолитический характер.
Количество тромбоцитов, составившее в среднем 220,7х109/л, было значимо ниже у больных циррозом печени (162,1±95,3), чем У больных хроническим гепатитом (246,6+92,0) (р<0,0001). Тромбоцитопения (<150х109/л) различной степени выраженности отме чена у 58 (24,7%) больных: чаще у больных циррозом печени - 37 (51,4%), чем у больных хроническим гепатитом - 21 (12,9%), (р<0,01). У 28 больных циррозом печени с наличием спленомегалии тромбоцитопения могла быть связана с гиперспленизмом. У 28 больных тромбоцитопения имела место в отсутствие спленоМегалии и могла быть обусловлена иммунными механизмами. По вышение количества тромбоцитов (максимально 687х109/л) отме- Ч е н ° У некоторых больных, злоупотреблявших алкоголем и наряду с Нойтрофштьным лейкоцитозом рассматривалось как следствие Сияния этанолового фактора.
Хронический вирусный гепатит
Количество лейкоцитов, составившее в среднем 5,1х109/л, также значительно варьировало. У больных циррозом печени оно составило 4,6±1,3х109/л, гепатитом - 5,3±1,6х109/л (р<0,001). Сни жение количества лейкоцитов (<4,0х109/л), преимущественно не значительное, наблюдалось у 68 больных, в том числе <3,5х109/л - у 21 больного: у 10 (13,9%) больных циррозом печени и 11 (6,7%) больных ХГ. У 13 из этих больных лейкопения наблюдалась в отсутствие спленомегалии и могла быть обусловлена иммун ными механизмами. Максимальное количество лейкоцитов (15,0х109/л) и абсолютный лихмфоцитоз наблюдались у одного больного с развитием на фоне хронической HCV-инфекции В-клеточной лимфомы. Изменения лейкоцитарной формулы наблюдались прежде всего при лимфоцитозе (>40%), имевшем место у 54 больных. Обращает на себя внимание частота отно сительной эозинофилии (от 3 до 11%) у 31 (13,2%) больного.
Повышение СОЭ (>20 мм/ч), отражающее белковые сдвиги,
наблюдалось у 43 |
(18,3%) больных: до 30 |
мм/ч - у 27, до |
40 мм/ч - у 9 и до |
50 мм/ч - у 7 больных. |
Увеличение СОЭ |
чаще отмечалось у больных циррозом печени, чем у больных хроническим гепатитом, - у 27 (37,5%) и 16 (9,8%) больных со ответственно (р<0,0001). Большая частота увеличения СОЭ от мечена у женщин (26,6 %), чем у мужчин (11,1%) (р<0,005).
Основные показатели биохимического анализа крови. Наи большее значение в оценке активности печеночного процесса при ХГ-С придается исследованию сывороточных аминотранс фераз (АсАТ/АлАТ), повышение активности которых, по данным литературы, является наиболее частым и, нередко, единственным лабораторным признаком. Однако характерно незначительное по вышение активности АсАТ/АлАТ: у 1/з- 1/2 больных она не пре вышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. До Уз боль ных при первом обследовании имеют нормальную активность АсАТ/АлАТ [Crowe J. et al., 1995; Alter H.J. et al., 1997; Hoofnagle J.H., 1997; Inglesby T.V., 1999]. Изменения показателей xoлестаза, белково-синтетической функции печени наблюдаются реже, преимущественно в стадии цирроза печени, ГЦК. Сред ние значения основных показателей биохимического анализа крови у 235 больных ХГ-С при первом обследовании в кли ни ке и частота измененных показателей представлены в табл. 4.8.
Колебания уровня общего билирубина сыворотки крови у 235 больных ХГП-С при первом обследовании в клинике составили от 5,1 до 270,2 мкмоль/л; повышение >17,1 мкмоль/л отмечено 130
Своеобразие клинических проявлений
Т а б л и ц а 4.8. Изменения основных показателей биохимического анализа кро ви у 235 больных хроническим гепатитом С
Показатель |
Норма |
Результат |
Число больных с |
|||
измененным показа |
||||||
|
|
|
(М ± т) |
|||
|
|
|
телем, абс ( %) |
|||
|
|
|
|
|||
Билирубин общий, мкмоль/л |
1,7 |
-17,1 |
20,3±20,5 |
97 (41,3) |
||
Билирубин прямой, мкмоль/л |
0,9-4,3 |
8,0±17,1 |
39 |
(16,6) |
||
щф, мЕ/л |
55 |
-220 |
210,2±118,0 |
65 |
(27,7) |
|
ГГТП, мЕ/л |
4 |
-28 |
50,2±58,4 |
128 (54,5) |
||
АсАТ, мЕ/л |
5 |
-20 |
52,2±52,9 |
184 (78,3) |
||
АлАТ, м Е / л |
5 |
-20 |
73,2±80,6 |
194 (82,6) |
||
Холинэстераза, мЕ |
1900-3800 |
2564,6±920,7 |
56 |
(23,8) |
||
Общий белок, г/л |
60-80 |
76,0±6,8 |
59 |
(25,1) |
||
Альбумины, г/л |
35-50 |
42,4±6,0 |
23 (9,8) |
|||
Гамма-глобулины, г/л |
9 |
-17 |
21,0±6,0 |
102 (43,4) |
||
Железо, мкг/дл |
70-170 |
136,7±61,5 |
41/192 (21,4) |
у 97 (41,3%) больных. Лишь у 6 из них оно было более чем 3- кратным (>51,3 мкмоль/л). В большинстве случаев (у 58 боль ных) гипербилирубинемия была обусловлена повышением уровня непрямого (неконъюгированного) и реже (у 39 больных) - пря мого (конъюгированного) билирубина (табл. 4.9).
Т а б л и ц а 4.9. Частота выявления гипербилирубинемии различных уровней у больных ХГП-С (п=235)
Уровни гипербилиру |
В с е г о , |
За счет неконъюгиро |
За счет конъюгирован |
||
бинемии |
абс. (%) |
ванного билирубина |
ного билирубина |
||
17,1-34,2 |
мкмоль/л |
76 |
(32,3) |
56 |
20 |
34,2-51,3 |
мкмоль/л |
15 |
(6,4) |
2 |
13 |
>51,3 мкмоль/л |
6 |
(2,6) |
0 |
6 |
|
В с е г о . |
|
97 |
(41,3) |
58 |
39 |
Частота неконъюгированной гипербилирубинемии у больных ХГ-С, в том числе в отсутствие гиперферментемии, делает необхо димым исключение HCV-инфекции во всех случаях выявления гак Называемого синдрома неконъюгированной гипербилирубинемии.
Уровень щелочной фосфатазы (от 85 до 990 мЕ/л) превысил Норму у 65 (27,7%) больных. Следует отметить в целом невысоКии уровень повышения щелочной фосфатазы (как правило, не °лее чем 2-кратный) с выраженной его зависимостью (как и
131
Хронический вирусный гепатит
уровня гипербилирубинемии) от стадии печеночного процесса (р<0,0001).
Уровень у-глютамилтранспептидазы (ГГТП) колебался от 5 до 409 мЕ/л и превысил норму у 128 (54,5%). Наиболее часто имелось 2-кратное (у 68 больных) и 3-кратное (у 30 больных) пре вышение нормального уровня; 4-7-кратное превышение нормы наблюдалось у 23, 8-15-кратное - у 7 больных. Наиболее высокая частота повышения ГГТП отмечена среди больных, злоупотреб лявших алкоголем. В литературе имеются указания на корре ляцию уровней ГГТП с наличием и степенью повреждения желчных протоков морфологически [Giannini Е. et al., 1998]. В наших исследованиях не выявлено статистически значимых различий в уровнях ГГТП и щелочной фосфатазы в сыворотке крови больных с выявляемым морфологически поражением желч ных протоков (51,0±38,2 мЕ/л и 208,3±138,8 мЕ/л соответственно) и больных, у которых данный морфологический признак отсут ствовал (46,1±50,6 мЕ/л и 194,6±95,3 мЕ/л).
Уровни АсАТ (мЕ/л)
Рис 4 3 Распределение больных в зависимости от частоты выявления различных уровней АсАТ (п=235)
132
Своеобразие клинических проявлений
Активность сывороточных аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ) составила соответственно 52,2±52,8 (от 5 до 400) мЕ/л и 73,2± +80 6 (от 4 до 550) мЕ/л. АсАТ превышала верхнюю границу нормы (>20 мЕ/л) у 184 (78,3%) больных, АлАТ - у 194 (82,6%) больных. Распределение больных в зависимости от частоты вы явления различных уровней повышения активности АсАТ и длАТ представлено на рис. 4.3 и 4.4. Обращает на себя внима ние, как правило, слабое повышение их активности: АсАТ в пре делах 3-кратного превышения нормы - у 132 (56,2%), от 3 до 5-кратного - у 29 (12,3%) и выше 5-кратного - лишь у 23 (9,8%) больных; АлАТ в пределах 3-кратного - у 102 (43,4%), от 3- до 5- кратного - у 50 (21,3%), выше 5-кратного - у 42 (17,9%) больных.
О |
40 |
80 |
120 |
160 |
200 |
240 |
280 |
320 |
360 |
400 |
440 |
480 |
520 |
560 |
|||||||||||
20 |
60 |
|
100 |
140 |
180 |
220 |
260 |
300 |
340 |
380 |
420 |
460 |
500 |
540 |
Уровни АпАТ (мЕ/л)
Рис 4 4 Распределение больных в зависимости от частоты выявления различных Уровней АлАТ (п=235)
При монофакторном анализе, рассматривающем такие фак- Т о Р Ы , как пол, возраст в период обследования, пути инфици рования (гемотрансфузия или другой), длительность и стадия заболевания, злоупотребление алкоголем, наличие маркеров установлено, что уровень АлАТ зависел от пола (более Высокий у мужчин) (р<0,01) и наличия НВс АЬ и/или HBs Ag 0,05; р=о,01); при многофакторном логистическом регресси-
133
Хронический вирусный гепатит
онном анализе независимое значение имел только мужской пол (х2=6,78; р=0,0001). Уровень АсАТ при монофакторном анализе зависел от пола (р=0,05), длительности болезни (р<0,05), стадии цирроза печени (р=0,00004) и наличия HBs Ag ^=0,05); при многофакторном анализе показано независимое влияние двух факторов (х2=20,21; df=2; р=0,00004) - стадии цирроза печени (Х2= 15,94; р=0,00007) и мужского пола (х2=3,78; р=0,05).
У части больных циррозом печени выявлялось снижение пока зателей, характеризующих белково-синтетическую функцию пече ни: снижение уровня холинэстеразы отмечено у 56 (23,8%) боль ных, уровня альбумина (<35г/л) - у 23 (9,8%) больных. Проявле нием снижения белково-синтетической функции печени у части больных циррозом печени было также снижение протромбинового индекса и некоторых других факторов свертывания.
Уровень общего белка сыворотки (от 48 до 95 г/л) был повы шен (>80 г/л) у 59 больных. Повышение уровня общего бел ка обусловливалось гипергаммаглобулинемией. Уровень гам ма-глобулинов сыворотки, составивший в среднем 21,0+6,0 (от 9 до 46) г/л, превышал значение 20 г/л у 102 больных (в том чис ле >30 г/л - у 12, >40 г/л - у 2 больных). Выявлена зависимость уровня гипергаммаглобулинемии от стадии (цирроз печени) печеночного процесса (р<0,0001) и большая ее частота у боль ных с внепеченочными поражениями (р=0,002). Гипергаммаглобулинемия носила, как правило, поликлоновый характер. У 5 больных отмечалось преимущественное повышение одной фракции иммуноглобулинов с обнаружением М-градиента в зоне гамма-глобулинов.
Большое значение при HCV-инфекции придается изучению показателей обмена железа, так как повышенные уровни сыво роточного железа, насыщения трансферрина железом и ферритина, с высокой частотой обнаруживаемых у больных ХГ-С, влияют на течение и эффективность лечения HCV-инфекции [Piperno A. et al., 1999]. Уровень сывороточного железа, соста вивший в среднем 136,7 мкг/дл, был повышен (>170 мкг/дл) У 41 из 192 (21,4%) обследованных в этом направлении наших больных (34 мужчин и 7 женщин) и достигал 202-370 мкг/дл при уровнях насыщения трансферрина железом от 41,9 до 92%- Во всех случаях был исключен первичный гемохроматоз. У 15 из 41 больных имелось злоупотребление алкоголем в анамнезе. У ^ (17 женщин и 2 мужчин) больных уровень сывороточного %Q' леза был снижен (<70 мкг/дл).
134
Своеобразие клинических проявлений
Изменения иммунологических показателей. С первых лет из учения ХГ-С обращено внимание на высокую частоту выявле ния иммунных нарушений, в основе которых лежит лимфотропность HCV, ведущая к снижению порога активации В-лимфоци- тов, клональной их пролиферации и продукции иммуноглобу линов (различных аутоантител), образованию иммунных ком плексов, в том числе криоглобулинов. При HCV-инфекции на блюдается высокая (как ни при какой другой инфекции) частота продукции ревматоидного фактора, а также высокая его специ фичность - продуцируется не только поликлональный, но и мо ноклональный IgMK ревматоидный фактор, представляющий основу смешанной криоглобулинемии II типа. В исследованиях, проведенных в различных регионах мира, активность ревматоид ного фактора обнаруживается у 45-75%, смешанная криоглобулинемия - у 28-63%, снижение общей гемолитической активности комплемента - у 39-50% больных ХГ-С [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Adinolfi L.E. et al., 1996; Cacoub P. et al., 2000].
При ХГ-С отмечается также значительная частота выявле ния серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у */з больных выявляются те или иные неорганоспецифические аутоан титела, служащие диагностическими маркерами аутоиммунного гепатита; антиядерные (ANA), антигладкомышечные (SMA), печень/почки микросомальные антитела I типа (LKM I). При этом для ХГ-С характерны более низкие титры LKM I, ANA и SMA, чем при аутоиммунном гепатите II и I типов, более ред кое выявление ANA гомогенного типа и SMA с антиактиновой специфичностью [Cassani F. et al., 1997]. Среди органоспеци фических антител наиболее часто выявляются антитела к тиреоглобулину, к микросомам щитовидной железы [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Cacoub P. et al., 2000]. При сочетающейся с ХГ-С тромбоцитопении показана значительная частота выявления антитромбоцитарных антител. Представляет интерес частота выяв ления при ХГ-С антител к кардиолипину (13-22%). Однако, как правило, низкие титры антител, а также отсутствие кофактора Ф2~гликопротеина 1) не позволяют рассматривать HCV как зна чимый этиологический фактор антифосфолипидного синдрома [Leroy V. et al., 1998].
Частота изменений некоторых иммунологических показателей, ^ р Ле-Ц°вание которых проводилось у изученных нами больных (Не включались больные с сопутствующими заболеваниями иммунной природы - системной красной волчанкой, склеро-
135
Хронический вирусный гепатит
дермией и др.), соответствующая в целом данным литературы, представлена в табл. 4.10.
Т а б л и ц а 4.10. Частота изменений иммунологических показателей у больных ХГ-С (п=229)
Показатели |
Число обсле |
Число больных с изме |
||
дованных |
ненным показателем, |
|||
|
||||
|
больных |
абс |
(%) |
|
Повышение уровней иммуноглобулинов |
|
|
|
|
А> 350 мг/мл |
229 |
73 |
(31,9) |
|
М>200 мг/мл |
229 |
82 |
(35,8) |
|
G>1800 мг/мл |
229 |
83 |
(36,5) |
|
Ревматоидный фактор >1 80, |
217 |
134 |
(61,8) |
|
в том числе 1 80-1.160 |
|
66 |
(30,4) |
|
1 320-1.1280 |
|
68 |
(31,4) |
|
Криоглобулины |
207 |
89 |
(43,0) |
|
Комплемент (СН50)<20,0 гем.ед., |
214 |
65 |
(30,4) |
|
в том числе = 0 |
|
36 |
(16,8) |
|
Антинуклеарные антитела 1:20-1:320 |
200 |
18 |
(9,0) |
|
Антитела к ДНК |
|
|
|
|
нативной/денатурированной >1,5/1,5 |
207 |
44 |
(21,3) |
Наибольшее клиническое и прогностическое значение при ХГ-С придается криоглобулинемии, которая выявлена у 43% обследованных больных. При монофакторном анализе развитие криоглобулинемии зависело от пола (более высокий риск у жен щин), возраста (более 40 лет), длительности заболевания (более 15 лет) и стадии (цирроз печени). Не выявлено зависимости от активности печеночного процесса, злоупотребления алкоголем, наличия сывороточных маркеров HBV. Независимое влияние имели три фактора (х2=36,29, df=3, р=0,0000001): женский пол (х2~ 10,23; р<0,002), возраст {у}—23,42, р<0,000002) и стадия цирроза печени (х2—17,95, р<0,00003), что соответствует резуль татам большинства исследований. Следует отметить, что частота увеличения СОЭ, гипергаммаглобулинемии, изменений некото рых иммунологических показателей была выше среди больных, У которых выявлялась криоглобулинамия (и больных с внепеченочными поражениями), по сравнению с частотой этих показате лей у больных без криоглобулинемии и без внепеченочных проявлений. Различия в частоте выявления активности ревма-
136
Своеобразие клинических проявлений
то и д н о го фактора, ANA, снижения СН50, увеличения СОЭ и гипергаммаглобулинемии были статистически значимыми.
Антинуклеарные антитела (гомогенный тип свечения) обнару живались у 9% больных, чаще у женщин, чем у мужчин (р<0,01), и, как правило, в низких диагностических титрах (1:20-1:40). У 3 больны х титр ANA достигал 1:80-1:320 (в том числе у одной из них - с антиактиновой специфичностью). ЛЕ-клеточный тест был положительным у 3 больных. Наличие у некоторых из об следованных больных серологических маркеров аутоиммунитета (высокая гипергаммаглобулинемия, ANA, положительный ЛЕклеточный тест) в сочетании с некоторыми гистологическими (преимущественно перипортальный гепатит, плазмоклеточная инфильтрация) и клиническими (наличие внепеченочных ауто иммунных синдромов, эффективность иммуносупрессивной тера пии) признаками позволили говорить о наличии черт аутоим мунного гепатита (аутоиммунных нарушений), в том числе у 3 больных, имевших высокие титры ANA, о соответствии (на основании балльной оценки, предложенной международной груп пой по изучению аутоиммунного гепатита) современным крите риям "вероятного" аутоиммунного гепатита, а также обсуждать роль HCV в развитии аутоиммунного гепатита (см. подробнее раздел 4.5 данной главы).
4.4.4. ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ИХ СОПОСТАВЛЕНИЕ С МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ДАННЫМИ
Для оценки активности вирусной инфекции и активности печеночного процесса, динамики течения заболевания, в том числе связанной с лечением, наибольшее значение придается изучению уровней сывороточных аминотрансфераз и виремии.
Исследования показали, что уровни сывороточных амино трансфераз при ХГ-С подвержены выраженной самостоятель ной динамике при относительной стабильности других лабора торных показателей. Полагают, что, как и при других вирусных хронических заболеваниях печени, уровень АсАТ/АлАТ отра жает активность иммунного ответа хозяина на вирусную инфек цию (иммунный цитолиз) и что свойственные ХГ-С умеренность Повышения и нестабильность уровней АсАТ/АлАТ связаны со способностью HCV подавлять иммунный ответ хозяина и избе- т ть егоПоказано, что у 49-67% больных с исходно нормаль ным уровнем АсАТ/АлАТ в течение нескольких месяцев на-
юДения выявляется хотя бы однократное его повышение, а у
137