5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный генатпит
Okamoto Н., Okada S., Sugiyama I. et al. Detection of hepatitis С virus RNA by a two-stage polymerase chain reaction with two pairs of primers deduced from the 5’- noncoding region//Jap. J. Exp. M ed.-1990.- Vol.60.-P.218-222.
Paterlini P., Driss F., Naplas B. et al. Persistence of hepatitis В and hepatitis С viial genomes in primaiy liver cancers fiom a HBs Ag-negative patients. A study of a lowendemic area//Hepatology.-1993.-Vol. 17.-P .20.
Santantonio |
Т., Jung M.C., Pastore G. et al. Familial clustering of HBV pie-C and |
|||
pre-S mutants//J. Hepatol-1997 .-Vol.26.-P .221-227. |
||||
Simmonds P. |
Variability of |
hepatitis |
С virus//H epatology.-1995.-Vol.21.-№ 22- |
|
P.570-583. |
|
|
|
|
Terrault N., |
Wright T. Viral |
hepatitis |
A through G.-In: Sliesenger and Tordtran's |
|
Gastrointestinal and Liver Diseases.-1998.-Vol.2.-P. 1123-1169. |
||||
Tong M.J., |
el-Farra N.S., Reikes A.R. et al. Clinical outcomes after transfusion- |
|||
associated hepatitis C //N . Engl. J. M ed.-1995.-V ol.332.-P.1463. |
||||
Tremolada F., |
Casarin C., Alberti A. |
et al. Long-term follow-up of non-A, non-B |
||
(type C) post-transfusion hepatitis//J. Hepatol.-1992.-Vol. 16.-P.273. |
||||
Wright T.L., |
Terrault N.A., Gamen D. Hepatitis В virus.-In: Richman D .D ., Whitley |
R.Z., Hayden F.G. (eds.). Clinical virology.-New York, 1996.-P.663-682.
Г л а в а 8
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА
(П.Е.Крель, З.Г.Апросина)
8.1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
Неуклонно растущее число инфицированных вирусами гепати та, больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ), циррозом печени и ГЦК диктует необходимость ранней адекватной терапии хронических вирусных заболеваний печени.
Лечение ХВГ определяется, с одной стороны, наличием репли цирующегося вируса и индуцированными им иммунными реак циями; с другой - степенью активности и стадией печеночного процесса, выраженностью внепеченочных проявлений и харак тером течения заболевания.
Неактивный или малоактивный, не отличающийся прогрес сирующим течением ХВГ, без признаков репликации вируса не требует медикаментозного лечения. Обязательно динамическое наблюдение.
Маркеры репликации вирусов гепатита (см. главу 7, табл. 7.1) при наличии активного хронического заболевания печени (повы шенный уровень аминотрансфераз, гистологические признаки ак тивности) и/или внепеченочных поражений - показания для этиотропной противовирусной терапии.
Используются 3 основные группы препаратов: интерфероны-а, Р, у; аналоги нуклеозидов (рибавирин, ламивудин, фамцикловир, адефовир и др.) и иммуностимуляторы (интерлейкины, тимозин ос-1, вакцина против HBV).
Основу противовирусной терапии ХВГ составляет интерфе- рон-а (ИФ-а). В 1976 г. впервые при ХГ-В был применен челове ческий лейкоцитарный ИФ -а [Greenberg Н. et al., 1976]. С 1978 г. несколько фармацевтических компаний начали работу по созда нию ИФ с использованием рекомбинантной ДНК-технологии и добились успеха к началу 80-х годов. Используются, в основ ном, два подтипа рекомбинантного ИФ-а: а-2а и а-2Ь. В на стоящее время нативные и рекомбинантные препараты И Ф -а
339
Хронический вирусный гепатит
широко распространены. Особое место занимает Консенсус ИФ. В молекуле Консенсус ИФ ("Яманучи Юроп Б.В") соединены аминокислоты, свойственные И Ф -а (79%) и ИФ-р (21%), что позволило сделать препарат более эффективным.
В последнее время привлекает внимание и представляется перспективным новый вариант ИФ-а: пегилированный ИФ-а. Присоединение к молекуле ИФ -а крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля позволило значительно увеличить ее размер и молекулярную массу и таким образом замедлить клиренс препа рата из организма, сохраняя его концентрацию в крови после инъекции на протяжении недели.
Пег 5000 Дальтон
о
х
0>
а. s
Разм ер Пег-молекулы (Ангстремы )
Рис 8 1 Соотношение между размерами Пег-молекулы и почечным клиренсом
Соотношение между размерами Пег-молекулы и почечным клиренсом показано на рис. 8.1. В результате получен препарат с более высокой активностью, который можно вводить 1 раз в не делю, вполне сопоставимый с ИФ -а по переносимости. При пегилировании И Ф -а-2а (Роферон А) соединен с молекулой полиэтиленгликоля массой 40 ООО Дальтон (Пегасис, "Ф- Хоффманн-ля Рош"), ИФ -а-2Ь (Интрон А) - с молекулой полиэтиленгликоля массой 12 ООО Дальтон (ПегИнтрон, "Шеринг-Плау").
340
Принципы лечения, прогноз и профилактика
ИФ, сочетая противовирусное и иммуностимулирующее дей ствия, свойственные двум другим группам препаратов, обладает также антифибротическим и противоопухолевым эффектами.
Способность ИФ подавлять активный фиброгенез четко про слежена с помощью повторных биопсий печени и исследова ния сывороточного уровня N -терминального пропептида про коллагена III типа [Sobesky R. et al., 1999; Servo F. et al., 2000]. Отмечено, что оценка антифибротического действия ИФ может проводиться с помощью исследования содержания в сыворотке крови N -терминального пропептида проколлагена III типа без применения инвазивных методов.
Доказан и противоопухолевый эффект ИФ. Риск развития ГЦК достоверно ниже среди больных с HCV-инфекцией, леченных ИФ -ot, по сравнению с нелечеными: 4% против 38% [Nishiguchi S. et al., 1995], 5,6% против 27% [Benvegnu L. et al., 1996]. Аналогичные данные получены и другими исследовате лями, независимо от региона и этнических особенностей. В ис следовании S.Nishiguchi и соавт. четко показано противоопухо левое действие ИФ -а, не зависящее от антивирусного, так как последнее было невыразительным, прекратить репликацию HCV удалось лишь у 16% больных циррозом печени.
Применительно к проблеме своевременной противови русной терапии HBV- и HCV-инфекции закономерно возника ет вопрос: нужно ли проводить ее больным острым вирусным гепатитом (ОВГ). Нет единого мнения в отношении целесооб разности противовирусной терапии ОВГ-В. Не получено убе дительных преимуществ при лечении И Ф -а тяжелых форм ОВГ-В, в том числе при угрозе развития или уже развившейся острой печеночной недостаточности. Обсуждается возможность лечения больных, относящ ихся к группе риска хронизации процесса, затяжных форм ОВГ-В. В работе французских уче ных показано, что высокии уровень HBV DNA (>806 пкг/мл) в сыворотке крови больных ОВГ-В в первые 2 нед болезни является предиктором хронического носительства HBV [Roingeaid Ph. et al., 1997]. Эти данные свидетельствуют в пользу ИФ-терапии боль ных указанной группы.
Что касается ОВГ-С, то, с учетом высокого процента хрони зации, его нужно лечить. Предложены 3 режима лечения ИФ -а
ОВГ-С с использованием |
больших (10 млн ME ежедневно, 4-6 |
||
нед), средних (6 млн ME |
3 раза в неделю, |
16-24 |
нед) и малых |
(3 млн ME 3 раза в неделю, 6-24 нед) доз |
[Vogel |
W., 1999]. По |
341
Хронический вирусный гепатит
данным G.Macedo и соавт. (2000), с помощью 6-месячного кур са ИФ -а (5 млн ME 3 раза в неделю) у 83% больных ОВГ-С можно предупредить хронизацию.
Основная цель противовирусной терапии ХВГ - получе ние стойкого ответа, предусматривающего нормальный уро вень аминотрансфераз и отсутствие сывороточных маркеров репликации вируса, по меньшей мере на протяжении 6 мес после прекращения лечения. Достижение этой цели, как пра вило, приводит к клинико-лабораторной ремиссии заболева ния, положительной динамике морфологических изменений с уменьшением выраженности фиброза печени (антифибротический эффект ИФ) и способствует приостановлению или за медлению прогрессирования болезни, а также снижению риска развития ГЦК.
Решению вопроса о назначении противовирусной терапии должен предшествовать примерно 6-месячный период наблю дения с повторными биохимическими и вирусологическими исследованиями и биопсией печени. Последняя необходима для установления точного диагноза с учетом степени актив ности и стадии заболевания. Указанный период наблюдения должен быть использован для определения возможных проти вопоказаний к лечению и оценки прогностических факторов ответа на него.
В первую очередь необходимо оценить противопоказания к
противовирусной терапии.
ИФ -а, обладающий выраженным иммуностимулирующим эффектом, не должен назначаться больным ХВГ с аутоиммун ными нарушениями (см. главу 4); при внепеченочных пораже ниях, в патогенезе которых лежат реакции ГЗТ и аутоиммун ные нарушения, а также при сопутствующих аутоиммунных заболеваниях. Противопоказаниями к ИФ -а также являются сопутствующие тяжелые болезни (сердечно-сосудистые, легких, почек; декомпенсированный сахарный диабет; психические расстройства и др.), злоупотребление алкоголем, наркомания, декомпенсированный цирроз печени. Наркоманы и лица, зло употребляющие алкоголем, нередко инфицированные двумя и тремя вирусами гепатита, нуждаются в противовирусной тера пии. Последняя может быть начата не ранее чем спустя полго да после полного отказа от вредных привычек. Интерферонотерапия больным циррозом печени проводится в стадии А, по Чайдцу-Пью. Лечение больных декомпенсированным циррозом 342
Принципы лечения, прогноз и профилактика
печени крайне опасно, так как в процессе терапии у 30-60% больных ХВГ возникает обострение заболевания с повышением (в том числе 10-20-50-кратным) уровня аминотрансфераз. Это цитолитический криз, в основе которого лежит гибель содер жащих вирус гепатоцитов под воздействием стимулированных ИФ цитоксических Т-лимфоцитов. Этот феномен не зависит от типа ИФ, наблюдается при использовании других иммуноактивных препаратов и свидетельствует о росте иммунной компе тенции больного. Он развивается чаще в первые 12 нед лече ния и является предвестником хорошего ответа на него. Мы неоднократно наблюдали хороший результат интерферонотерапии после цитолитического криза. При этом у одной больной ХГ-В после повышения уровня аминотрансфераз до 27 норм уже к концу 6-месячного курса И Ф -а (5 млн ME ежедневно) была получена не только сероконверсия "НВе Ag->HBe АЬ", но и "HBs Ag->HBs Ab" [Iliyankova A.A., Kiel P.E., 2000]. У ряда больных цитолитический криз протекает тяжело, что требует тщательного наблюдения, а в редких случаях - отмены препа рата. Тем не менее от лечения больных компенсированным циррозом печени не следует отказываться, так как выживае мость больных вирусным циррозом печени достоверно различа ется в группах леченых и нелеченых, что обусловлено сочета нием противовирусного, антифибротического и противоопухо левого эффектов И Ф -а [Serfaty L. et al., 1996].
Принимая решение о лечении ХВГ, в каждом случае необ ходимо оценить возможные неблагоприятные прогностические
факторы, влияющие на результат противовирусной терапии.
Таковыми, из числа относящихся к характеристике вируса, яв ляются высокий уровень виремии, наличие HBV- и HCVмутантов, 1 генотип HCV (особенно lb). Неблагоприятные факторы со стороны больного: мужской пол, возраст старше 50 лет, длительное инфицирование, наличие цирроза печени, низкий исходный уровень аминотрансфераз; гранулы железа, выявленные при морфологическом исследовании ткани печени (высокий уровень сывороточного железа и ферритина), син дром холестаза.
Отсутствие положительного результата противовирусной те рапии при исходно низком уровне аминотрансфераз (менее 2-2,5 норм) объясняется состоянием иммунной толерантности к вирусам. В 1988 г. R.Pemllo и соавт. предложили предварить интерферонотерапию в этой группе больных ХГ-В коротким
343
Хронический вирусный гепатит
курсом преднизолона (60-40-20 мг/сут по 2 нед). Спустя 2 нед (без лечения) назначается ИФ -а. Иммуносупрессивное дей ствие преднизолона в результате резкой отмены сменяется им мунным "рикошетом", восстанавливается иммунная компетен ция больного. Был получен положительный результат у 44% больных против 18%, леченных одним ИФ [Perrillo R. et al., 1988]. Успех предшествующего назначению И Ф -а короткого курса преднизолона у больных с низким уровнем амино трансфераз был подтвержден другими исследователями. Нужна лишь осторожность при наличии у больного цирроза печени в связи с возможным обострением заболевания вследствие им мунного "рикошета" при отмене преднизолона.
При повышенном уровне железа и ферритина в сыворотке крови и накоплении железа в ткани печени противовирусной терапии должны предшествовать и, при необходимости, сопут ствовать кровопускания и/или элиминирующие железо препа раты, антиоксиданты.
При синдроме холестаза до лечения ИФ -а и в его процессе необходим прием урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, "Доктор Фальк"). Показанием к сочетанию противовирусной терапии с урсофальком служит не только сопутствующий син дром холестаза, но и значительно повышенный уровень амино трансфераз, исходный (в рамках ХВГ) или стимулированный ИФ. Не обладая противовирусным действием, урсофальк в комбинации с противовирусными препаратами, а также в виде монотерапии снижает активность печеночного процесса. Пре парат, характеризующийся цитопротективным, иммуносупрессивным, антиоксидантным и антиапоптозным эффектами, в суточной дозе 12-15 мг/кг все шире применяется при хрониче ских заболеваниях печени, в том числе вирусной этиологии, при наличии противопоказаний к назначению противови русных препаратов.
Побочные эффекты противовирусных препаратов разнооб разны.
Интерферону свойственны многочисленные побочные ре акции, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца. Побочные эф фекты дозозависимы. Наиболее част гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, слабость, головная боль, артралгии, ми алгии, тахикардия). Наблюдаются диспепсические явления, диарея, потеря массы тела, выпадение волос, неврологические 344
Принципы лечения, прогноз и профилактика
и психические (депрессия) расстройства, разнообразные ауто иммунные феномены (чаще других - поражение щитовидной железы). В результате антипролиферативного и иммуностиму лирующего (образование антител к клеткам периферической крови) эффектов ИФ развиваются лейкопения и тромбоцитопе ния, реже анемия. К рекомбинантным типам ИФ образуются нейтрализующие антитела, при этом может снова повыситься уже пришедший к норме на фоне лечения уровень амино трансфераз. Такой феномен чаще наблюдается при использо вании ИФ-а-2а, в отличие от ИФ-ос-2Ь. Привлекает внимание описание обусловленных ИФ нарушений метаболизма липи дов, прежде всего у больных с исходной гиперлипидемией, особенно с повышенным уровнем триглицеридов [Shinihara Е. et al., 1997]. Изредка наблюдались необычные побочные эф фекты: нейросенсорная тугоухость, которая исчезла через 7-14 дней после отмены ИФ, тяжелый инсулинорезистентный са харный диабет (выявились антитела к клеткам островкового аппарата поджелудочной железы), который исчез только после отмены ИФ. Гриппоподобный синдром наиболее выражен в первые недели лечения, позже его проявления уменьшаются или исчезают. Он значительно более выражен при применении рекомбинантных типов ИФ. При образовании нейтрализующих антител к последним следует перейти с рекомбинантного на нативный ИФ. Особого внимания и осторожности требуют больные ХВГ (чаще - ХГ-С) с аутоиммунными феноменами (наличие в сыворотке крови аутоантител, а также повышение уровней у-глобулинов и иммуноглобулинов, нередко в отсут ствие клинических проявлений). У этих больных в части слу чаев наступает обострение заболевания в ходе лечения ИФ вследствие его иммуностимулирующего эффекта. При этом сы вороточные аутоантитела могут иметь место исходно либо по являются на фоне терапии ИФ. Отмена ИФ и назначение преднизолона приводят к быстрой нормализации уровня ами нотрансфераз1. Таким образом, обострение ХВГ, леченного ИФ, наблюдается в трех случаях: когда развивается цитолитический криз вследствие гибели содержащих вирус гепатоцитов, в ре зультате появления нейтрализующих антител к рекомбинант
1 Данные о лечении больных аутоиммунным гепатитом, в том числе соче тающимся с инфекцией вирусов гепатита, представлены в главе 4.
345
Хронический вирусный гепатит
ному ИФ, при наличии аутоиммунных феноменов, в основном при ХГ-С.
Наиболее известным побочным эффектом рибавирина (Ребетол, "Шеринг-Плау") является доброкачественный гемолиз, который наблюдается у 17-19 % больных. Возможность его развития требует проведения клинического анализа крови не реже 1 раза в 2 нед, особенно в первые 2 мес лечения. Дис пепсические явления редки. В нашем исследовании в группе 20 больных ХГ-С ребетол вызвал тошноту и снижение аппе тита в первые 2-8 нед лечения у 4 пациентов. В 2 случаях отмечен гемолиз со снижением гемоглобина на 2 г/л, по требовавший лишь уменьшения суточной дозы препарата на 50% в течение 2 нед [Крель П .Е., 2000]. Порядок уменьше ния доз интрона А и ребетола, а также необходимость пре кращения лечения в соответствии с гематологическими па раметрами (протокол клинических испытаний) показаны в табл. 8.1.
Т а б л и ц а 8.1. Ум еньш ение доз или прекращ ение лечения интроном А и ребе толом в соответствии с гем атологическим и параметрами при ХГ-С
Гематологические |
Уменьшение дозы на 50% |
Прекращение лечения |
|
показатели |
|||
|
|
||
Уровень гемоглобина |
< 1 0 0 г/л (только |
<85 г/л |
|
|
ребетол) |
|
|
Лейкоциты |
<1,5x109/л (только интрон А) |
< 1 ,0 х1 0 9/л |
|
Гранулоциты |
<0,75х103/л (только интрон А) |
<0,5х103/л |
|
Тромбоциты |
<50x10э/л (только интрон А) |
<25x10Э/Л |
Больные, получающие противовирусную терапию, требуют постоянного наблюдения с проведением клинических и биохи мических анализов крови, анализов мочи, изучением широкого спектра иммунных тестов, гормонов щитовидной железы, вы полнением УЗИ щитовидной железы.
Снижение доз противовирусных препаратов, изменение схемы лечения, замена одного препарата другим нередко помо гают справиться с побочными эффектами и избежать отмены терапии.
346
Принципы лечения, прогноз и профилактика
8.2. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В
Неактивный (с нормальным уровнем аминотрансфераз, в отсутствие гистологических признаков активности) ХГ-В (фаза иммунной толерантности хронической HBV-инфекции - см. главу 3), несмотря на виремию, не подлежит лечению противо вирусными препаратами. Рекомендуется динамическое наблю дение.
25-летний опыт интерферонотерапии ХГ-В позволил выра ботать определенные стандарты в отношении режима доз, ритма и длительности введения препаратов. При ХГ-В, об условленном инфицированием "диким" типом HBV, это 5 млн ME И Ф -а ежедневно или 10 млн ME трижды в неделю на протяжении 4-6 мес. Непосредственный ответ к концу лече ния (нормализация уровня аминотрансфераз и исчезновение маркеров репликации вируса) удается получить в 45-50% слу чаев, длительно поддерживается он у 35-40% больных. У 1015% больных ХГ-В в сыворотке крови перестает определяться HBs Ag.
У HBs Ag-негативных больных биопсия печени в динамике на протяжении 2-9 лет после лечения показала не только от сутствие прогрессирования заболевания, но и улучшение мор фологической картины, в ряде случаев до минимальных изме нений. Четкая положительная динамика отмечена и при гисто логическом исследовании ткани печени больных, утративших НВе Ag и HBVDNA, но сохранивших HBs Ag [Perrillo R.P., Mason A.L., 1993].
Результаты интерферонотерапии в указанном режиме могут быть улучшены путем удлинения курса до 32 нед, особенно в случае снижения уровня виремии после 16 нед лечения. Пред ложена и другая схема интерферонотерапии ХГ-В: 3-9 млн ME 3 раза в неделю или через день 6-24 мес [Rizzetto М., 1999]. Она дает возможность выбора режима лечения, прежде всего в за висимости от переносимости препарата.
С 1993 г. при ХГ-В проводились клинические испытания аналога нуклеозидов ламивудина ("Глаксо Смит Кляйн"); в настоящее время препарат широко используется в практике. В дозе 100-150 мг в сутки ламивудин быстро снижает уро вень HBV DNA в первые месяцы лечения; при этом проис ходит сероконверсия "НВе Ag-»HBe АЬ" и нормализация ак тивности аминотрансфераз. Однако после прекращения лече ния эффект у значительной части больных утрачивается. По-