5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Системные проявления

зации были обнаружены в эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта у всех из 14 обследованных больных с HCV-инфекцией, причем как у имеющих красный плоский лишай, так и в его отсутствие. Процент инфицированных HCV эпителиальных клеток не коррелировал с уровнем виремии, а также с наличием и степенью воспалительных изменений сли­ зистой оболочки [Arrieta J.J. et al., 2000]. Таким образом, в на­ стоящее время получены доказательства репликации HCV в эпителиальных клетках, что предполагает патогенетическую роль HCV в развитии их поражения, однако эта роль еще тре­ бует дальнейшей оценки.

Поздняя кожная порфирия. В основе спорадической формы поздней кожной порфирии лежит приобретенный дефицит пе­ ченочного фермента уропорфириногендекарбоксилазы. После идентификации HCV установлена высокая частота HCVинфекции у больных спорадической формой поздней кожной порфирии - от 8-21% на севере до 71-91% на юге Европы и в Японии [Lainoril J. et al., 1998]. Показано, что инфицирование HCV предшествует развитию проявлений поздней кожной пор­ фирии. Эти данные позволили предположить, что HCV - один из основных этиологических факторов как частого при поздней кожной порфирии поражения печени, так и проявления свой­ ственного ей метаболического дефекта. Исследования по­ следних лет показали, что у больных с HCV-инфекцией без клинических проявлений поздней кожной порфирии часто вы­ являются нарушения метаболизма порфиринов - вторичная копропорфиринурия [Vogeser М. et al., 1999]. Механизм триг­ герного эффекта HCV, его связь с избытком железа в печени (показана высокая частота замен Cys282Tyr и His63Asp гена HFE, ассоциированного с гемохроматозом, у больных поздней кожной порфирией), а также роль дополнительных факторов (этанолового, приема эстрогенов) в развитии поздней кожной порфирии недостаточно изучены [Bonkovsky H.L. et al., 1997; Lainoril J. et al., 1998].

Витилиго - заболевание кожи с иммуноопосредованным ме­ ханизмом поражения меланоцитов. Чаще встречается при ауто­ иммунном гепатите и других аутоиммунных заболеваниях. При ХГ-С описано относительно редко, в основном как осложне­ ние терапии интерфероном-а.

Поражения системы крови. Наиболее частое поражение си­ стемы крови в наших наблюдениях - иммунная цитопения.

279

Хронический вирусный гепатит

Выявленная цитопения (тромбоцитопения <150* 109/л у 26 и лейкопения <3,5* 109/л у 11 больных) у 27 (11,8%) больных, не имевших увеличения селезенки, расценивалась нами как иммунная цитопения (см. табл. 5.6). Выраженность цитопении (главным об­ разом, тромбоцитопении) в 5 наблюдениях обусловила необходи­ мость проведения курсов лечения глюкокортикостероидами, двум больным произведена спленэктомия: в одном наблюдении без эффекта в отношении цитопении, в другом - эффект опе­ ративного лечения не был прослежен. Иммунная цитопения наблюдалась чаще у женщин (у 18 женщин и 9 мужчин), оди­ наково часто у больных с криоглобулинемией и без нее (см. табл. 5.7). Почти у всех (у 22) больных имелись другие внепе­ ченочные поражения. У 2 больных наряду с иммунной цитопенией наблюдалась аутоиммунная гемолитическая анемия.

В литературе также часто описывается тромбоцитопения, не связанная с увеличением селезенки, у больных ХГ-С. Описано много наблюдений тяжелой тромбоцитопенической пурпуры, в том числе сочетающейся при ХГ-С с другими аутоиммунными синдромами, развившейся (или обострившейся) в результате лече­ ния интерфероном-а [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Nagamine T. et al., 1996; Deutsch M. et al., 1997; Hernandez F. et al., 1998], a также по­ казана высокая частота HCV-инфекции среди больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой [Pivetti S. et al., 1996]. Эти данные, частота выявления (81-88%) и уровни IgG на поверхности тромбоцитов [platelet-associated IgG (РА IgG)] у больных ХГ-С, коррелирующие с тяжестью тромбоцитопении, а также эффект кортикостероидной терапии у таких больных предполагают индуцированный HCV аутоиммунный механизм тромбоцитопении [Nagamine Т. et al., 1996; Hernandez F. et al., 1998]. Однако в некоторых исследованиях показано отсутствие корреляции между уровнями РА IgM и количеством тромбоци­ тов при ХГ-С, отсутствие связывания элюированных антител с нормальными донорскими тромбоцитами [Kosugi S. et al., 1997], отсутствие укорочения длительности жизни тромбоци­ тов, выявление сниженной их продукции [Bordin G. et al., 1995], резистентность к терапии кортикостероидами у части больных, положительный эффект интерферона-а в отношении тромбоцитопении параллельно с исчезновением виремии у боль­ ных ХГ-С, не имеющих РА IgM. Это дает основание предполагать наличие других механизмов развития тромбоцитопении, в част­ ности, непосредственный эффект HCV, реплицирующегося в

280

Системные проявления

клетках-предшественниках гемопоэза, мегакариоцитах, на про­ дукцию тромбоцитов в костном мозге [Bordin G. et al., 1995]. Кроме того, тромбоцитопения частично может быть обусловлена сниженной продукцией тромбопоэтина пораженной печенью [Peck-Radosavljevic М. et al., 1997].

Описаны наблюдения лейкопении, аутоиммунной гемолити­ ческой анемии на фоне HCV-инфекции, в том числе в сочета­ нии с иммунной тромбоцитопенией [Deutsch М. et al., 1997; Emilia G. et al., 1997]. Описываются редкие наблюдения апластической анемии при ХГ-С. Однако в исследованиях больших групп больных апластической анемией (связанной с гепатитом) роль HCV в ее развитии подвергается сомнению и обсуждается роль других вирусов из группы "ни А ни В ни С" [Issaragrisil S. et al., 1997; Paquette R.L. et al., 1998]. У 2 наших больных ХГ-С наблюдалась панцитопения с выраженной анемией (снижение уровней гемоглобина до 80-50 г/л), расцененной как гипопластическая (гипоплазия кроветворения при морфологическом ис­ следовании костного мозга).

Представляют интерес наши наблюдения, касающиеся выяв­ ления моноклональной иммуноглобулинопатии у 4 больных ХГ-С: у одной больной циррозом печени в исходе ХГ-С с криоглобу­ линемией наличие моноклональной иммуноглобулинопатии (IgGic) наблюдалось в течение 20 лет без признаков развития лимфопролиферативного заболевания; в другом наблюдении у больной циррозом печени с криоглобулинемией наличие моно­ клональной иммуноглобулинопатии (IgAic) и следовых коли­ честв белка Бенс-Джонса в отсутствие данных за множествен­ ную миелому наблюдается в течение нескольких месяцев. Еще У 2 больных моноклональный IgM (в одном случае IgMx, в Другом - нетипированный) выявлялся транзиторно. Наряду с наблюдениями моноклональной иммуноглобулинопатии мы рас­ полагаем двумя наблюдениями (в одном с наличием криоглобули­ немии, в другом - в ее отсутствие) развития злокачественной лимфопролиферации (В-клеточной лимфомы) у больных ХГ-С.

Водном из этих наблюдений представляет интерес сочетание

В-лимфомы с аутоиммунными синдромами, в частности с ау­ тоиммунной гемолитической анемией, что демонстрирует ве­ роятную патогенетическую взаимосвязь процессов лимфопролиферации и аутоиммунизации.

Связь HCV-инфекции со злокачественными лимфопролифеРативными заболеваниями особенно широко обсуждается в ли-

281

Хронический вирусный гепатит

тературе. Накапливаются прямые и косвенные доказательства роли HCV в развитии опухолевой лимфопролиферации, однако конкретные механизмы превращения лимфоидной клетки в опухолевую остаются неясными. HCV персистирует в иммунокомпетентных клетках кроветворной системы, но не способен к интеграции в геном клетки хозяина. Процесс лимфомогенеза (как и гепатоканцерогенеза) при HCV-инфекции рассмативается как длительный многостадийный процесс, в основе которо­ го лежит патологическая пролиферация клеток, сочетающаяся с повреждением их генома. Патологическая пролиферация свя­ зывается со снижением порога активации В-лимфоцитов, обус­ ловленной взаимодействием HCV со специфическими рецепто­ рами В-клеток (СВ81), а также с ролью HCV в подавлении апоптоза. Исследования последних лет показали в В-лимфоцитах при HCV-инфекции повышенную экспрессию bcl-2 белка [вследствие t( 14; 18) транслокации], играющего важную роль в подавлении апоптоза. Показано также, что Соге-протеин HCV регулирует С -тус транскрипцию и что bcl-2 и с-тус взаимодействуют в лимфомогенезе [Zignego A.L., Brechot С., 1999; Zuckennan Е. et al., 2001].

Доказана этиологическая роль HCV как основного этиоло­ гического фактора криоглобулинемии II типа, представляющей собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание,

воснове которого лежит клональная (IgMK) пролиферация

В-лимфоцитов. В Италии показана высокая частота HCV-ин­ фекции при моноклональной иммуноглобулинопатии, обуслов­ ленной пролиферацией других (не продуцирующих криоглобу­ лины) клонов лимфоцитов, а также значительная (до 11%) час­ тота обнаружения моноклональной иммуноглобулинопатии среди больных ХГ-С [Andreone P. et al., 1998]. Установлено, что у части больных ХГ-С доброкачественная лимфопролиферация

трансформируется в злокачественную. При морфологическом исследовании костного мозга больных ХГ-С с криоглобулине- мией II типа в динамике, в том числе с применением методов цитометрии и молекулярно-генетического анализа, прослежена высокая частота трансформации доброкачественной В-клеточ­ ной лимфопролиферации в В-клеточную неходжкинскую лимфому с распознаванием последней на ее доклинической стадий [Pozzato G. et al., 1994; Rasul I. et al., 1999]. П оказано, что HCV-инфекция может сочетаться с неходжкинской лимфомой как на фоне, так и в отсутствие криоглобулинемии [Luppi М- et

282

Системные проявления

al., 1998]. Эпидемиологические исследования выявили в части регионов мира значимо более высокую, чем в популяции, часхоту обнаружения HCV-инфекции среди больных неходжкинской лимфомой - от 4% в Германии до 22% в Италии и США [De Rosa G. et al., 1997; Izumi T. et al., 1997; Zuckerman E. et al., 1997; Ellenrieder V. et al., 1998]. В ткани В-клеточной неходжкинской лимфомы методом ПЦР обнаружены не только (+), но и (-)цепи HCV RNA, что может свидетельствовать в пользу патогенетической роли HCV в развитии опухоли [Кагаvattathayyil S.J. et al., 2000]. Представляют интерес пока немно­ гочисленные данные, полученные преимущественно в Италии и Японии, касающиеся частоты сочетания HCV-инфекции с макроглобулинемией Вальденстрема, множественной миеломой, другими В-клеточными опухолями [De Rosa G. et al., 1997; Izumi T. et al., 1997; Ahmed S. et al., 1999]. Обсуждается роль HCV в развитии так называемой MALT (mucosa-associated lym­ phoid и88ие)-лимфомы, особенно поражающей слюнные железы у больных с синдромом Шегрена [Caramaschi P. et al., 1999]. Не установлено ассоциации HCV-инфекции с Т-клеточными лимфопролиферативньми заболеваниями. Имеющиеся к настоящему времени данные литературы, а также наши собственные на­ блюдения позволяют рассматривать HCV как потенциально онкогенный вирус, являющийся одним из этиологических факторов В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний.

Предполагается роль HCV в развитии других злокачествен­ ных опухолей (помимо ГЦК и В-клеточных лимфопролифера­ тивных заболеваний). При HCV-инфекции показана более вы­ сокая, чем в популяции и чем у больных с HBV-инфекцией, частота выявления опухолей различной локализации [Sikuler Е. et al., 1997]. Привлекают к себе внимание данные о высокой частоте развития рака слизистой оболочки полости рта у боль­ ных красным плоским лишаем, в том числе сочетающимся с HCV-инфекцией [Lo Muzio L., 1998; Nagao Y. et al., 2000] и обнаружением (+) и (-)HCV RNA (с последовательностями, от­ личающимися от последовательностей HCV RNA, выделяе­ мой из сыворотки крови) в ткани рака слизистой оболочки Полости рта, развившегося у больных красным плоским ли­ шаем [Nagao Y. et al., 2000]. Представляет также интерес сооб­ щение об обнаружении HCV RNA (высокие титры, не завися­ щие от титров в сыворотке и мононуклеарных клетках крови) в ткани лимфатических узлов малого таза, яичниках и матке,

283

Системные проявления

• внепеченочные проявления вирусных гепатитов обуслов­ ливают целесообразность изучения роли вирусов гепатита в разви­ тии ряда заболеваний неизвестной этиологии (ревматических, си­ стемы крови и др.).

ЛИТЕРАТУРА

Апросина З.Г Хронический активный гепатит как системное заболевание.-М., 1981.

Апросина З.Г., Гусейнова Л.А., Иделъсон Л.И. Ревматоидный артрит и перифе­ рическая иммунная панцитопения вследствие посттрансфузионного гепатита В (описание случая)//Тер. арх.-1983.-№ Ю .-С.25-29.

Апросина З.Г, Крелъ П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Клиническая характеристика, тече­ ние и распознавание хронических прогрессирующих поражений печени у больных с наличием в анамнезе острого вирусного гепатита/Дер. арх.-1985.-№6.-С. 113-118.

Апросина З.Г., Попов М.С., Гусейнова Л.А. и др. Синдром Рейно с гангреной кон­ цевых фаланг кистей и миокардит при вирусном (HBs Ag-положительном) циррозе печени (клинико-морфологическое наблюдени е)// Гер. арх.-1987.-№2.-С.13б-139.

Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. и др. Характеристика хрониче­ ских заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В//Тер. арх.-1988.-№ 11- С.23-28.

Апросина З.Г., Андреева Н.Е., Крелъ П.Е. и др. Моноклональная иммуиоглобулинопатия при хроническом активном гепатите и циррозе печени//Тер. а р х - 1990.-№ 7-С. 105-111.

Апросина З.Г., Дроздова А. С., Коган Е.А., Корнев Б.М. Внутригрудной и генера­ лизованный гранулематоз при хронических диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В//Тер. арх.-1991.-№ 8.-С .120-125.

Апросина З.Г., Серов В.В., Лопаткина Т.Н. Вирус гепатита В как вероятный этиологический фактор болезни Ш егрена//Тер. арх.-1993.-№ 4.-С .73-78.

Апросина З. Г, Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика//Тер. арх.-1995.-№ 5.-С .77-80.

Апросина З.Г., Борисова В.В., Крелъ П.Е. и др. Своеобразное течение хрони­ ческой инфекции вируса гепатита В (клинико-м орфологическое наблюдение)//Тер. apx .-1996 .-№ ll.-C .l6 -19 .

Апросина З.Г., Серов В.В., Крелъ П.Е., Игнатова Т.М. Внепеченочные проявле­ ния хронических вирусных заболеваний печени//Арх. пат.-1999.-№ 5.-С .51-54.

Борисова В.В., Крелъ П.Е. Системная красная волчанка, этиологически обус­ ловленная вирусами гепатита В и С//Тер. арх.-1992.-№ 11.-С .92-93.

Васиаъев В.И., Кадагидзе З.Г., Симонова М.В. и др. Варианты течения болезни Ш егрена//Тер. арх.-1982.-№ 6.-С .41-69-

Гордовская И.Б., Ко:иовская Л.В., Азарова В.В. Особенности клинического те­ р н и я нефрита с криоглобулинемией//Тер. арх.-1997.-№ 6.-С .30-33.

Гусейнова Л.А., Апросина З.Г., Радзивиловская Э.Г. и др. Иммунные цитопении ПРИ хроническом активном гепатиге//Тер. арх.-1981.-№ 2.-С .58-63.

285

Хроническии вирусныи гепатит

Гусейнова Л А , А 1ъина IIА , Мозалевскии Ю В и др Синдром Гийена-Барре при хроническом активном вирусном (HBs Ag-положительном) гепатите (описание слу чая)//Клин мед -1986 -ДНО -С 133-135

статуса у больных хроническим гепатитом С и их изменения при лечении ин-

Внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции//Рос мед журн -2001 - №2 -С 13-18

Кан В В Системный васкулит как исход НВ-вируснои инфекции//Сов чсд1990 -№ 12 -С 114

Козловская Л В , Мухин IIА , Гордовская IIЬ , Малышко Е Ю , Варшавский В А

Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С //К лин мед -2001 -№ 4 -С 32-35

иммуноглобулинопатиеи (описание 2 наблюдений)//Тер арх-1991 -№ 8 -С 130-134

Крель П Е , Апросина 3 Г , Андреева Н Е и др Цирроз печени и лимфопролиферативные заболевания//Тер арх -1992 -№ 6 -С 46-53

Косминкова Е Н , Коз.ювская Л В Особенности поражения почек при хрониче­ ских диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В//Тер арх -1992 -№ 6 -С 43-46

гическая характеристика болезни Шегрена и хронического активного гепатита// Вестн АМН СССР -1985 -№ 11 -С 39-44

Мухин I I A , Козловская Л В , Малышко Е Ю Криошобулинемическии нефрит,

ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С//Тер а р х -2000- №6 -С 1-5

Савельев Т В , Апросина З Г , Лопаткина Т М , Вавилова 311 Биопсия слизис­

той оболочки губы с целью диагностики синдрома Съегрена//Арх патол-1978-

генерализованная вирусная инфекция//Арх патол-1983 -№ 3 -С 3-11

286

Системные проявления

Серов В В , Апросина 3 Г О правомочности диагноза хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С)//Арх патол-1995 -№ 4 -С 3-5

Тареев Е М , Назаретян Е Л , Семендяева М Е , Тареева И Е Эпидемический гепатит -М , 1970

Тареев Е М , Апросина 3 Г , Лопаткина Т II и др Острый вирусный гепатит как дебют ревматоидного артрита//Тер арх -1979 -№ 10 -С 4-9

Тареев Е М , Апросина 3 Г , Гусейнова Л А и др Обнаружение маркеров вирусов А и В в костном мозге больных хроническим активным гепатитом//Вестник АМН СССР -1980 -№ 6 -С 3-7

Тареев Е М , Апросина 3 I , Серов В В и др Синдром Ш егрена и обнаружение поверхностного антигена гепатита В (HBs Ag) в ткани слюнных желез при хро­

ракгеристика синдрома Шегрена у больных хроническим гепатитом С//Материалы 6

Psychiatry -1996 -Vol 60 - P 661-666

Aineta J J , Rodriguez-Inigo E , Casqueim M et al Detection of hepatitis С vims replication by in situ hybridization in epithelial cells of anti-hepatitis С vims-positive Patients with and without oial lichen planus//Hepatology -2000 -Vol 32 -P 97-103

Arneta J J , Rodriguez-Inigo E , Ortiz-Movilla N et al In situ detection of hepatitis С Vlms ШЧА in salivary glands//Am J Pathol -2001 -Vol 158 -P 259-264

287