5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
Т а б л и ц а 7.1. Сы вороточны е маркеры гепатитов В, D, С |
|
||
Маркеры |
HBV |
HDV |
HCV |
Репликации |
НВе Ад |
HDV Ab IgM |
HCV Ab IgM |
|
НВс АЬ 1дМ |
HDV RNA |
HCV RNA |
|
HBVDNA |
|
|
Инфицирования |
HBsAg |
|
|
Свидетельствующие о перенесенном ОВГ |
HBsAb |
|
|
|
НВе Ab |
HDV Ab |
HCV Ab |
|
HBcAb |
|
|
Наиболее чувствительны и широко распространены среди иммунохимических методов реакция пассивной гемагглютинации (РПГА), иммуноферментный анализ (ИФА), радиоиммунный анализ (РИА). Большинство исследований в мире по проблеме вирусных гепатитов базируется на данных, полученных с по мощью этих методов [Deinhardt F., Gust T.D., 1982; Nishioka А., 1984].
Дополнительный импульс в изучении вирусных гепатитов, особенно гепатита С и "новых" вирусных агентов (GBV-C и TTV), придали молекулярно-биологические методы лабораторной диаг ностики - полимеразная цепная реакция и молекулярная гиб ридизация, а в некоторых случаях сочетание этих методов. Именно с помощью этих методов получены новые данные по различным аспектам проблемы вирусных гепатитов [Okamoto Н. et al., 1990; Simmonds P., 1995].
При ХВГ наблюдаются различные спектры сывороточных мар керов вирусов гепатита, трактовка которых должна учитывать спектры маркеров и их динамику при остром вирусном гепатите. В частности, это имеет значение при обострении ХВГ, при ко тором часто наблюдается репликация вируса и может возникать необходимость разграничения с ОВГ.
При ОВГ можно обнаружить HBs Ag в сыворотке крови на протяжении не менее 4-6 нед желтушного периода. НВе Ag появляется при первых клинических проявлениях болезни, но исчезает раньше, чем HBs Ag. HBs Ab выявляются спустя 3-4 мес после исчезновения HBs Ag, а НВе АЬ - гораздо раньше, на 2- 3-й неделе желтушного периода. НВс Ab IgM - самый ранний маркер ОВГ-В (выявляется в конце преджелтушного периода) и длительно (до нескольких месяцев) определяется в сыворотке крови. НВс Ab IgG появляются одновременно с НВс Ab IgM и
328
Диагноз
иногда "пожизненно" циркулируют в сыворотке как маркер пе ренесенного ОВГ-В [Соринсон С.Н., 1996].
При ОВГ-D HDV RNA и HDV Ab IgM обнаруживаются в сыворотке крови в первую неделю заболевания и сохраняются не менее полугода, более длительно при суперинфекции HDV, чем при ОВГ, обусловленном коинфекцией HBV и HDV [Со ринсон С.Н., 1996].
Как следует из представленных данных, отличить обостре ние ХГ-В и ХГ-D от ОВГ-В и ОВГ-D, ориентируясь на спектры маркеров вирусов, не представляется возможным. Иная ситуация складывается при разграничении обострения ХГ-С и ОВГ-С.
Вобоих случаях определяется HCV RNA, но HCV АЬ при ОВГ-С появляются в сыворотке крови гораздо позже. Сроки первичного выявления HCV АЬ — от 5 до 50 нед (в среднем 15-20 нед) после заражения. Следовательно, наличие HCV RNA в отсутствие HCV АЬ свидетельствует в пользу ОВГ-С.
Следует отметить, что в идентификации этиологического агента ХГВ имеются значительные трудности, в частности обусловленные низким уровнем виремии и наличием мутантных форм вирусов.
Влитературе длительное время обсуждается существование HBs Agотрицательной HBV-инфекции. Низкий уровень этой инфекции по дозревается или документирован в раде клинических наблюдений:
1)HBV-инфекция передается при переливаниях крови от HBs Ag-отрицательных, НВс Ab-положительных доноров;
2)HBV ДНК определяется в сыворотке и печени лиц, утра тивших все серологические маркеры HBV [Brechot С. et al., 1985];
3)скрытая HBV-инфекция описана при остром вирусном ге патите и фульминантной печеночной недостаточности у больных
вотсутствие всех серологических маркеров HBV- и HAV-инфек- ции [Wright T.L. et al., 1996];
4)низкий уровень HBV-инфекции выявляется у больных хро ническим заболеванием печени в сочетании с ГЦК [Paterlini Т. et al., 1993].
При химиотерапии злокачественных опухолей и при иммуНосупрессии после пересадки органов HBs Ag-отрицательные больные могут стать HBs Ag-положительными [Lok A. et al., 1991]. Предполагают, что в этих наблюдениях источником вирусной ре активации служит HBV-инфекция низкого уровня, которая де маскируется под влиянием иммуносупрессии.
Рассматриваются две гипотезы атипичных серологических Профилей у этих больных. Первая предполагает, что мутации в
329
Хронический вирусный гепатит
вирусном геноме ведут к снижению продукции антигена виру сом [Blum Н. et al., 1991]. Вторая гипотеза: иммунная система хозяина удерживает вирус в неподвижном или латентном со стоянии до тех пор, пока иммуносупрессивная терапия не при ведет к его реактивации [Lok A. et al., 1991].
У больных с HBV/HCV-коинфекцией взаимодействие виру сов ведет к более низким уровням HBV ДНК, чем при HBVмоноинфекции, а также к подавлению экспрессии HBs Ag и препятствует появлению HBs Ab [Huang Е. et al., 1996].
Среди других атипичных профилей сывороточных маркеров HBV рассматриваются "изолированные" положительные НВс АЬ, которые могут выявляться:
1)при длительно существующем ХГ-В и наличии HBs Ab в низком титре, не определяемом стандартными методами. Под тверждение инфекции можно получить при использовании по лимеразной цепной реакции (выявление низких уровней HBV ДНК в сыворотке) или при вакцинации против гепатита В, после которой в течение 2 мес HBs Ab не появляются. Это рассматри вается как неспособность возникновения иммунного ответа изза HBV-инфекции очень низкого уровня [Terrault N., Wright Т., 1998];
2)при наличии мутаций HBV с делецией X гена, которые, в частности, ведут к снижению экспрессии вирусных генов [Chedid A. et al., 1991; Holstege A. et al., 1994];
3)при HCV-инфекции (HCV PHK+) - как маркер разрешив шейся HBV-инфекции;
4)при HBV/HCV-коинфекции с низким уровнем HBV-ин фекции.
Таким образом, всех больных с "изолированными" НВс АЬ необходимо обследовать на наличие HBV ДНК и HCV РНК в сыворотке крови.
При тестировании маркеров вирусов гепатита следует пом нить о возможности получения как ложноположительных, так
иложноотрицательных результатов. Это диктует необходимость
повторных исследований.
Представляют интерес частота выявления и профиль сыво роточных маркеров в группе 82 больных ХГ-В, наблюдающихся в клинике им. Е.М.Тареева [Апросина З.Г. и др., 1988]. HBsAg выявлен у 42 (51,2%) из 82 больных, в том числе в сочетании с НВе Ag - у 6 (14,3%). HBs Ab обнаружены у 33, НВе АЬ - у 32, НВс АЬ - у 80 больных. Только антитела в отсутствие HBs Ag 330
Диагноз
обнаружены у 40 больных. Из приведенных данных следует, что наиболее часто выявлялись НВс АЬ (у 80 из 82 больных), причем у 10 это был единственный маркер HBV. О значении "изолированных" НВс АЬ как возможного маркера активной HBV-инфекции и о необходимости исследования в каждом случае HBV DNA и HCV RNA говорилось выше.
Суждение об активности ХВГ основывается на степени по вышения уровня сывороточных аминотрансфераз и/или данных морфологического исследования ткани печени (биопсия). Актив ность ХВГ оценивается как низкая (мягкая) при менее чем 3- кратном повышении аминотрансфераз (<100 Ед/л), как уме ренная при повышении от 3- до 10-кратного (<400 Ед/л) и как высокая при более чем 10-кратном повышении (>400 Ед/л) [Desmet V.J. et al., 1994]. При гистологическом исследовании биоптата печени степень активности определяется на основа нии оценки индекса гистологической активности (см. главу 6). Как правило, показатели степени активности биохимического и гистологического исследований совпадают. Однако при не совпадении этих данных степень активности определяется по наиболее выраженному тому или иному показателю.
Об активности ХВГ свидетельствует также ряд других лабо раторных показателей: повышение уровня билирубина, общего белка и у-глобулинов сыворотки крови; увеличение СОЭ, от ражающее белковую дискомпозицию. Согласованности выше указанных показателей в ряде случаев не отмечается: об актив ности гепатита могут говорить лишь повышенные уровни ами нотрансфераз или, наоборот, только белковые сдвиги.
У ряда больных ХВГ протекает с синдромом холестаза (зуд кожи), наличие которого подтверждается повышением сыворо точных уровней прямого билирубина, холестерина, у-глютамил- транспептидазы, щелочной фосфатазы.
Стадия хронического вирусного гепатита. Суждение о степени фиброза, начальных признаках формирования цирроза, форми рующегося цирроза и о наличии цирроза печени возможно на основании данных гистологического исследования биоптата пече ни (см. главу 6). В пользу исхода ХВГ в цирроз печени могут сви детельствовать также клинические данные ("малые" печеночные знаки, плотность печени, увеличение и плотность селезенки), биохимические тесты (снижение сывороточных уровней альбуми на, протромбина, холинэстеразы), данные УЗИ (признаки пор
331
Хронический вирусный гепатит
тальной гипертензии) и эндоскопии (варикозное расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен).
О развитии гепатоцеллюлярной карциномы у больных хрони ческими заболеваниями печени вирусной этиологии свидетель ствуют нарастание сывороточного уровня сх-фетопротеина (по вторное исследование), данные УЗИ печени, а также компью терной или магнитно-резонансной томографии.
Внепеченочные проявления хронического вирусного гепати та см. в главе 5.
Формулировка диагноза хронического гепатита, согласно меж дународной классификации [Desmet V.J. et al., 1994], должна основываться на трех признаках: этиологии, степени актив ности и стадии болезни. Для оценки двух последних призна ков, как уже указывалось, большое значение имеют результаты морфологического исследования печени [Серов В.В. и др., 1996; Desmet V.J. et al., 1994]. Оценка выраженности фиброза (в от сутствие клинических признаков цирроза) возможна только при наличии данных биопсии печени.
Рекомендуются следующие формулировки диагноза: "Хронический гепатит В умеренной степени активности с
тяжелым фиброзом";
"Хронический гепатит D высокой степени активности с уме ренным фиброзом";
"Хронический гепатит С низкой степени активности с мяг ким фиброзом";
"Хронический гепатит D высокой степени активности с цирро зом".
Международной группой по изучению хронического гепатита признается также существование ХВГ с неидентифицированным вирусным агентом.
На наш взгляд, при циррозе печени возможна и другая форму лировка диагноза: "Цирроз печени в исходе хронического гепа тита В, умеренной степени активности" (можно отразить стадию цирроза согласно системе критериев Чайлда-Пью). Мы также считаем, что в диагнозе следует перечислить внепеченочные про явления заболевания и отразить имеющийся синдром холестаза.
7.2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Обострение ХВГ может протекать с "продромальным перио дом" (неотличимым от такового при ОВГ), желтухой, выра женными явлениями интоксикации, высокими уровнями амино332
Диагноз
трансфераз, что требует дифференциального диагноза с ОВГ. Особое значение это приобретает при тяжелом обострении до того латентно протекавшего ХВГ, в том числе на стадии цир роза печени. При обследовании больного об обострении ХВГ, в отличие от ОВГ, говорят "малые" печеночные знаки, увеличен ные и уплотненные (при циррозе - плотные) печень и селезен ка, а также характерные для хронических заболеваний печени приведенные выше данные лабораторного и инструментально го исследования.
Помимо дифференциального диагноза обострения ХВГ и ОВГ следует иметь в виду развитие ОВГ на фоне ХВГ (в том числе на стадии цирроза печени) при суперинфицировании другим ви русом [Хазанов А.И. и др., 1998]. В ряде случаев достоверное отграничение обострения ХВГ от ОВГ, а также от суперинфици рования больного ХВГ другим вирусом возможно лишь при мор фологическом исследовании ткани печени.
Обследование больных с предполагаемым диагнозом хрони ческого гепатита включает проведение всего комплекса иссле дований, который предусматривает выявление хронических за болеваний печени различной этиологии (вирусной, алкоголь ной, лекарственной; генетически обусловленных метаболиче ских нарушений; аутоиммунных и др.). Как показывает клини ческая практика, необходимо учитывать возможность выявле ния сывороточных маркеров вирусов гепатита и у больных ХЗП другой этиологии, что в некоторых случаях ведет к ошибочному диагнозу хронического вирусного заболевания печени и дли тельному нераспознаванию (и отсутствию необходимого лече ния!) этих заболеваний. В частности, мы наблюдали больных болезнью Вильсона-Коновалова, у которых выявление HBsантигенемии послужило основанием для диагноза ХВГ-В, а об следование с целью исключения болезни Вильсона-Коновалова было проведено лишь при появлении неврологической симп томатики.
Для выявления ХЗП другой этиологии (помимо вирусной) рекомендуется исследование сывороточных антинуклеарных, антигладкомышечных, антимитохондриальных и LKM-1 антител (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз), церулоплазмина и меди сыворотки, исследование роговицы с помощью Щелевой лампы на наличие кольца Кайзера-Флейшера, особенно
Улиц в возрасте до 35 лет (болезнь Вильсона-Коновалова), железа
итрансферрина сыворотки (идиопатический гемохроматоз), ос-1 -
333
Хронический вирусный гепатит
антитрипсина сыворотки (недостаточность а - 1-антитрипсина) и др. [Шерлок LLL, Дули Дж., 1999]. Выявление маркеров виру сов гепатита при вышеуказанных заболеваниях требует расшиф ровки в каждом отдельном случае. Наши данные относительно обнаружения сывороточных маркеров вирусов гепатита при ау тоиммунном гепатите и алкогольной болезни печени представ лены в главе 4.
7.3.ПРИЧИНЫ ПОЗДНЕЙ И ОШИБОЧНОЙ ДИАГНОСТИКИ
Узначительной части больных ХВГ длительно не распознается как при наличии в анахмнезе желтушной формы ОВГ, так и при наблюдающейся в большинстве его случаев инаппарантнои формы
|
|
|
|
|
. |
Согласно наблюде |
|||
Число |
|
|
|
|
ниям |
клиники |
им |
||
больных |
|
|
|
|
Е.М.Тареева, |
у |
144 |
||
40 _ |
4 1 |
|
|
|
|
больных ХВГ с жел |
|||
|
|
|
|
|
|
тушным эпизодом ОВГ |
|||
3 5 . |
|
|
гчfi |
|
|
в анамнезе имели мес |
|||
|
|
|
|
т |
|
то следующие сроки |
|||
30 |
|
|
|
|
|
установления диагно |
|||
|
|
|
|
|
|
за после перенесенно |
|||
25 |
|
|
|
|
|
го ОВГ. ХВГ диагно |
|||
|
|
|
|
|
|
стирован сразу |
в |
ис |
|
20 |
|
|
|
|
|
ходе ОВГ у 16 боль |
|||
|
|
|
|
|
|
ных, через 1-5 лет по |
|||
1 5 . |
|
|
|
|
|
сле ОВГ - у 25, через |
|||
|
|
|
|
|
|
6-10 лет - у 14, через |
|||
10 |
|
1?! |
|
|
|
11-20 лет - у 36, че |
|||
|
|
|
|
|
|
рез 21-30 лет - у 35, |
|||
|
|
|
|
|
|
через 31-40 лет |
- У |
||
|
|
|
|
|
|
16, более чем |
через |
||
|
|
|
|
|
|
40 лет - у 2 больных |
|||
|
1 -5 |
6-10 |
1 1 -2 0 |
2 1 -30 |
>40 |
(рис. 7.1). Среди 142 |
|||
|
лет |
лет |
лет |
лет |
лет |
из этих больных до |
|||
Рис |
7 1 Сроки установления диагноза "хронический |
обследования |
в |
кли |
|||||
вирусный гепатит" после перенесенной желтушной |
нике |
первичный |
ди- |
||||||
формы острого вирусного гепатита (144 больных) |
агноз |
"хронический |
|||||||
____________________________________ |
гепатит" был устано влен у 73 (51,4%), "цирроз печени" - у 69 (48,6%) больных. У двух больных первичный диагноз установить не удалось. Иная картина отмечалась при первой госпитализации в клинику, "хронический 334
|
|
|
|
|
Диагноз |
|
гепатит" выявлен у 37 (25,6%) |
|
|||||
больных, "цирроз печени" - у 107 |
|
|||||
(74,4%) (рис.7.2). Различие в ко |
|
|||||
личестве больных циррозом пе |
|
|||||
чени в период первой госпитали |
|
|||||
зации в клинику по сравнению с |
|
|||||
существовавшим до |
этого пер |
|
||||
вичным диагнозом |
объясняется |
|
||||
большими возможностями клини |
|
|||||
ки в уточнении стадии печеночно |
|
|||||
го процесса, в том числе с исполь |
|
|||||
зованием биопсии печени и лапа |
|
|||||
роскопии. Нельзя исключить и фак |
|
|||||
тор |
прогрессирования |
заболева |
|
|||
ния между двумя этими периода |
|
|||||
ми [Апросина З.Г. и др., |
1985] |
|
||||
Анализ причин поздней и оши |
|
|||||
бочной диагностики ХВГ у боль |
|
|||||
ных, перенесших желтушную фор |
|
|||||
му ОВГ, показал, что лишь у 33% |
|
|||||
из |
них начальными |
симптомами |
|
|||
хронизации были печеночные при |
|
|||||
знаки (желтуха, |
увеличение |
пече |
|
|||
ни, |
селезенки), |
в то |
время |
как у |
Рис 7 2 Сравнительные данные рас- |
|
46% первыми признаками |
послу- |
познавания стадии хронического за |
||||
жили внепеченочные |
проявления |
болевания печени в поликлинике (а) |
||||
и ттте ^ |
инфекции вирусов гепатита (см.
главы 4 и 5), у 21% больных - сочетание печеночных проявлении с внепеченочными. На протяжении болезни 33% из 144 больных ставились ошибочные диагнозы. Наиболее частые из них холеци стит, "гепатохолецистит", заболевания системы крови, геморрагическии васкулит, ревматизм, системная красная волчанка, ревма тоидный артрит [Апросина З.Г. и др., 1985].
Одной из причин трудностей распознавания ХВГ является отсутствие в анамнезе у большинства больных желтушной формы ОВГ Так, согласно нашим данным, среди больных ХЗП с нали чием сывороточных маркеров HBV желтушная форма ОВГ имела Место в 31,7% случаев [Апросина З.Г. и др., 1988], при ХГ-С - в 19,6% случаев [Игнатова Т.М., 2000].
Вторая причина поздней диагностики - длительный латент ный период течения заболевания (см. главу 4) Ш .Шерлок и
335
Хронический вирусный гепатит
Дж.Дули (1999) назвали ХВГ "немой болезнью": у половины больных с инфицированием HBV при первом обращении к врачу выявляется цирроз печени, у некоторых - ГЦК. Авторы отмечают, что клинические симптомы не коррелируют с тяжестью пора жения печени.
Третья причина - неправильная трактовка первых признаков хронизации, особенно внепеченочных поражений (см. главу 5).
Касаясь особенностей диагностики отдельных форм ХВГ, следует указать на сложность распознавания ХГ-В, обусловленно го инфицированием НВе Ag-негативным мутантом HBV. Период "ОВГ-ХВГ" у этих больных составляет примерно 6 лет. Лишь у 5% больных имеется в анамнезе желтушная форма ОВГ [Hadziyannis S. et al., 1991]. У большинства больных отмечается субклиническое течение заболевания, нередко с инфицированием в раннем пе риоде жизни вследствие "вертикального" и "горизонтального" путей передачи вируса: высокий процент семейного распро странения HBV-прекор мутанта [Santantonio Т. et al., 1997]. Значительная часть больных к моменту первых проявлений бо лезни имеет выраженные гистологические изменения в печени [Hadziyannis S., 1997].
Установление диагноза ХГ-D не представляет трудностей. Необходимо обязательное тестирование серологических маркеров вируса Дельта у всех инфицированных вирусом гепатита В (HBV). Особенности клинических проявлений ХГ-D - см. главу 4.
В отношении ХГ-С отмечается, что при высоком проценте хронизации (75%) клинически выраженное заболевание, в том числе при наличии цирроза, выявляется лишь у */з больных [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Di Bisceglie A.M. et al., 1991; Tremolada F. et al., 1992; Tong M.J. et al., 1995].
Таким образом, более раннему распознаванию ХВГ может способствовать целенаправленное обследование на наличие HBV-, HDV- и HCV-инфекции лиц основных групп риска, в том числе не имеющих клинических и/или лабораторных призна ков заболевания печени, а также имеющих клинические признаки поражения других органов и систем.
Диагноз
ЛИТЕРАТУРА
Апросина З.Г., Крель П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Клиническая характеристика, течение и распознавание хронических прогрессирующих поражений печени у больных с наличием в анамнезе острого вирусного гепатита//Тер. арх.-1985.-№ 6- С .113-118.
Апросина З.Т., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. и др. Характеристика хрониче ских заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В // Тер. ар х .-1988.-№ 11.-С .23-28.
Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характери стика, течение, лечение: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.-М ., 2000.
Серов В.В., Севергина Л.О., Секамова С.М. и др. Сравнительная морфологиче ская характеристика вирусных гепатитов В и С//Арх. пат.-1996.-№ 5.-С .40-47.
Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической пракгике.-СПб., 1996.
Хазанов А .И , Логинов А.Ф., Цырик В.А. и др. Острый вирусный гепатит В на фоне хронического гепатита С, протекавший с клинически выраженной сероконверсией в момент появления анти-НВе и aHTH-HBs//Poc. мед. вестн.-1998,- T.3., № 2.-С .65-69.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей.-М ., 1999.
Blum Н , Liang Т., Galum Е. et al. Persistence of hepatitis В viral DNA after sero logical recovery from hepatitis В virus infection//H epatology.-1991.-Vol. 14.-P.56.
Brechot C., Degos F., Lugassy C. et al. Hepatitis В vims DNA in patients with
chronic liver disease and negative test |
for hepatitis В surface antigen//N. Engl. |
J. |
||||
Med.-1985.-Vol. 32.-P .270. |
|
|
|
|
||
Chedid A., Mendenhall C.L., Gastside |
P. et |
al. Prognostic factors in ALD//Am . |
J. |
|||
Gastroenterol.-1991.-Vol.86.-P.210-216. |
|
|
|
|
||
Deinhardt F., |
Gust T.D. Viral Hepatitis//Bull. W HO .-1982.-Vol.60.-P.661-691. |
|
||||
Desmet |
V.J., |
Gerber М., Hoofnagle J.H. et |
al. Classification o f |
Chronic Hepatitis: |
||
Diagnosis, |
Grading and Staging//H epatology.-1994.-V ol.l9.-№ 6.-P .1513-1520. |
|
||||
Di Bisceglie A.M., Goodman Z.D., Ishak K G . et al. Long-term |
clinical and lnstopa- |
|||||
thological follow-up of clinical posttransfusion hepatitis//Hepatology.-1991.-Vol.l4.-P.969. |
|
|||||
Ifadziyannis .S’., Bramou Т., Alexopoulou A. |
et al. Immunopathogenesis and natural |
|||||
course of |
anti-HBe-positive chromc hepatitis |
with replicating В |
vims.-In: Hollinger |
F.B., Lemon S.М., Maigolis H.S. (eds). Viral hepatitis and liver disease.-Baltimore, 1991.-P .673-676.
Hadziyannis S. Natural course and therapy of anti-HBe-positive chronic hepatitis B .- In: Arroyo V., Bosch J., Bmguera М ., Rodes J. Therapy in liver diseases.- Masson, 1997.
Holstege A., Bedossa P., Poynard T. et al. Acetaldehyde-modified epitopes in liver bi opsy specimens of alcoholic and nonalcoholic patients: localization’s and association with piogression liver fibrosis//Hepatology.-1994.-Vol. 19.- P .367-374.
Huang E., |
Wright T.L., Lake Z.R. et al. Hepatitis В and |
С coinfections and |
persis |
tent hepatitis |
В infections: clinical outcome and liver pathology after transplantation// |
||
H epatology.-1996-V ol.23.-P . 396. |
|
|
|
Lok A., Liang R., Chin E. et al. Reactivation of hepatitis |
С vims replication |
in pa |
|
tients receiving cytotoxic therapy//Gastroenterology.-1991.-Vol,100.-P.1991. |
|
Nishioka A. Predominant modi of transmission of hepatitis В vims perinatal trans mission in Asia.-In: Vyas V .N ., Dienstag T., Hoofnagle V. et al. Viral Hepatitis and Liver Diseases.-Orlando, 1984.-P.423-432.
337