5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
ферических нервов [Monti G. et al., 1995]. Об особой роли HCV в развитии поражения периферической нервной системы сви детельствуют высокая частота HCV-инфекции у больных, стра дающих периферической нейропатией, и более тяжелые прояв ления нейропатии у инфицированных HCV больных по срав нению с неинфицированными [Apartis Е. et al., 1996]. Патоге нетическая роль HCV в повреждении периферических нервов подтверждается обнаружением HCV RNA (полимеразная цеп ная реакция) в гомогенатах биоптатов пораженных нервов, а также обнаружением HCV RNA в эпиневральных клетках ме тодом ПЦР in situ [Bonetti В. et al., 1999]. Обращает на себя внимание отмеченная в ряде исследований низкая эффектив ность препаратов интерферона-ос в отношении полинейропатии (с нередкими обострениями на фоне лечения), в отличие от эффекта в отношении других проявлений криоглобулинемиче ского васкулита [Lunel F., Cacoub P., 1999].
В литературе описаны наблюдения развития при HCV-инфек ции синдрома Гийена-Барре [Lacaille F. et al., 1998].
У пациентов с HCV-инфекцией и криоглобулинемией отмече на высокая частота развития двусторонней нейросенсорной туго ухости и вестибулярных нарушений с предполагаемым иммунокомплексным механизмом вовлечения преддверно-улиткового нерва [Berretini S. et al., 1995].
Имеются наблюдения вовлечения центральной нервной си стемы при ХГ-С с криоглобулинемией и развитием ишемии и/или геморрагии в головном мозге вследствие васкулита [Cacoub P. et al., 1998; Origgi L. et al., 1998]. В ряде исследова ний HCV RNA обнаруживали в цереброспинальной жидкости больных с HCV-инфекцией. В отсутствие до настоящего вре мени четких вирусологических доказательств репликации HCV в ткани головного мозга (в клетках микроглии) в пользу ее свиде' тельствуют частота клинических и выявляемых с помощью специ альных методов исследования симптомов поражения ЦНС ) больных ХГ-С. Головной мозг рассматривается некоторыми исследователями в качестве места возможной персистенШ й1 HCV, труднодоступного для клеточного ответа (защищен ге^а- тоэнцефалическим барьером), т. е. своеобразного резервуар1 HCV-инфекции, обусловливающего резистентность к тераП#11 интерфероном [Thomas Н.С. et al., 1999].
Поражение почек наблюдалось у 11 (4,8%) больных (5 МУ* чин и 6 женщин). У 10 больных диагностирован 258
Системные проявления
гломерулонефрит: у 6 больных поражение почек наблюдалось в рамках криоглобулинемического синдрома, у 2 криоглобулины не были обнаружены и у 2 - не исследовались. Кроме того, у одной больной ХГ-С с длительным течением HCV-инфекции наблюдалось развитие выраженных иммунных нарушений (антинуклеарные антитела в титре 1:320) и, наряду с другими внепеченочными поражениями (иммунная цитопения, аутоиммун ная гемолитическая анемия, лихорадка), развитие своеобразно го поражения почек, укладывающегося в рамки тубулоинтерстициального нефрита с синдромом почечного несахарного диабета, нарушением функции почек. При этом наиболее частые причины тубулоинтерстициального нефрита у взрослых (амилоидоз, множе ственная миелома, лекарственное поражение почек) были исклю чены.
В данном разделе представлены также результаты наблюде ния 50 больных, отобранных по признаку наличия у них сме шанной криоглобулинемии (у 72% - III типа и у 28% - II типа) [Гордовская Н.Б. и др., 1997; Мухин Н.А. и др., 2000; Козлов ская JI.B. и др., 2001]. В это исследование лишь частично во шли больные из группы 229 больных ХГ-С, внепеченочные по ражения у которых представлены в табл. 5.6 и 5.7 и в других разделах этой главы. У 38 из 50 (76%) больных выявлены анти тела к HCV, в том числе у 28% в сочетании с маркерами HBV, и у большинства из них (62%) обнаружена HCV RNA в сыво ротке крови и в криопрецигоггатах. У 8 (16%) больных обнаруже ны антитела к антигенам HBV или маркеры других вирусов (Эпштейна-Барр, герпеса, цитомегаловируса) и у 4 (8%) боль ных ни один из перечисленных вирусов не был обнаружен. Поражение почек среди клинических проявлений смешанной криоглобулинемии составило в наших наблюдениях 28% (у 14 Из 50 больных), уступая по частоте лишь пурпуре (45%) и триаДе Мельтцера (33%), что совпадает с данными литературы [Tren delenburg М., Schifferei J.A., 1998]. Среди 14 больных с поражением Ночек маркеры HCV выявлены у 12, цитомегаловируса - у 1; виРУсные маркеры отсутствовали у 1 больного.
В литературе в сочетании с HCV-инфекцией описано нескольКо Морфологических типов гломерулонефрита: криоглобулине- ^Ический и некриоглобулинемический мезангиокапиллярНЬ1й гломерулонефрит (МКГН) или мембранопролиферативЦЬ1н гломерулонефрит (МПГН), диффузный пролифератив- °~экссудативный гломерулонефрит, мембранозный гломеруло- 7* 259
Хронический вирусный гепатит
а
J L + |
г |
* |
* |
5 * ' Ч ' |
|
I^ •*" |
i |
.л» |
|
* *ч |
»*'•« |
Рис |
5.10 |
Криоглобул инемический |
|
мезангиокапиллярный |
гломерулонеф |
||
рит, |
ассоциированный с HCV-инфек |
||
цией. а - |
диф ф узная |
двухконтурность |
базальны х м ем бран капилляров, выра женная мезангиальная и эндокапиллярная пролиферация (PAS-реакция, *400); б - субэндотелиальное гранулярное свечение IgM в стенках капилляров клубочка (иммунофлюо ресценция, х400); в - субэндотелиальные электронно-плотны е депозиты (указано стрелкой) фибриллярной структуры (электронограмма, -7 00 0)
нефрит (МГН). Имеются отдель ные наблюдения нефрита с минимальными изменениями, ф0_ кально-сегментарного гломеру. лосклероза, IgA-нефропатии ц более редких типов (фибрилляр ного гломерулонефрита, иммунотактоидного гломерулонефрита), однако причинная связь этих ти пов поражения почек с HCVинфекцией не доказана.
Основным типом поражения по чек при HCV-инфекции считают
криоглобулинемический МКГН (рис. 5.10).
Впервые R.J .Johnson и соавт. (1993) сообщили о 8 больных с наличием антител к HCV и протеинурией, у которых при биоп сии почки выявлен МКГН, близ кий идиопатическому МКГН I типа. Проведенные вслед за этим исследования в США, Японии и Европе позволили подтвердить связь МКГН I типа с HCV-ин фекцией и уточнить его частоту.
На основании анализа 14 опу бликованных с 1993 по 1998 г. исследований [Pouteil-Noble С. et al., 2000] частота выявления ан тител к HCV и/или HCV RNA в сыворотке крови при МКГН I ти па составила 15% (69 среди 459 больных), что выше, чем в обще11 популяции (1,03% среди доноров крови). Вероятность выявления HCV-инфекции значительно по вышается у больных с сочетани ем МКГН и смешанной криоглобулинемии. Так, по данным Ита' лъянского регистра почечных бй-
260
Системные проявления
0псий за 1996 г., HCV-инфекция выявлена у 17,8 % больных МКГН и у 88,4% больных криоглобулинемическим МКГН [Giannico G. et al., 2000].
Вовлечение почек возможно и при III, и при II типах сме шанной криоглобулинемии, но высокой нефритогенностью об ладает II тип. В наших наблюдениях среди 12 больных крио глобулинемическим гломерулонефритом, обусловленным HCVинфекцией, II тип отмечен у 7.
В эксперименте было показано, что IgMK ревматоидный фак тор, изолированный из криоглобулинов II типа больного гломе рулонефритом и ХГ-С, при внутривенном введении мышам фиксируется в клубочках почек, вызывая поражение, сходное с криоглобулинемическим гломерулонефритом человека [Fomasieii А et al., 1993]. При этом нефрит у мышей не индуцировался ревма тоидным фактором, выделенным у больных, не имеющих гломерулонефрита, несмотря на отсутствие существенной разницы по идиотипу и физико-химическим свойствам. Предполагают, что это может зависеть от связывающей способности IgMK ревма тоидного фактора с внутренними структурами почки, в частности с фибронектином мезангиального матрикса. Как установлено в исследовании in vitro [Fornasieri A. et al., 1996], высокое специ фическое связывание с клеточным фибронектином свойствен но только IgMK ревматоидному фактору криоглобулинов II ти па. Им не обладает моноклональный ревматоидный фактор больных макроглобулинемией Вальденстрема и поликлональ ный IgM ревматоидный фактор больных ревматоидным артри том.
Предполагают, что IgMK ревматоидный фактор имеет повы шенный аффинитет к anti-HCV IgG, что способствует образова нию иммунных комплексов [Stehman-Breen С., Johnson R.J., 1998].
К развитию МКГН приводит формирование in situ (в субэнДотелиальном пространстве и мезангии клубочков почек) им мунных комплексов, состоящих из IgM ревматоидного факто ра, IgG (anti-HCV) и антигенов HCV.
В ранних исследованиях криоглобулинемического гломеруДонефрита антигены HCV в ткани почек не находили, в более п°здних работах с использованием более чувствительных моно м иальны х антител их стали выявлять. Так, структурные белки j^Pyca (С22 и др.) были обнаружены в иммунных депозитах в клу
бк а х и интерстиции 8 из 12 пациентов HCV-ассоциированным КГН [Sansonno D. et al., 1997]. У больных МКГН без нали-
261
Хронический вирусный гепатит
чия в сыворотке крови маркеров HCV белки вируса не обнару. живались также и в почках.
Повреждению почек может способствовать дисбаланс между гуморальным и клеточным иммунитетом, возникающий в ре зультате снижения под влиянием HCV-инфекции продукции Thl типа цитокинов, увеличения образования интерлейкина Ю уменьшения продукции цитотоксических Т-клеток [Goldman М. Druet Р., 1995; Pouteil-Noble С. et al., 2000].
Иммунное воспаление в почке развивается через локальную активацию комплемента, образование хемотаксических факторов, привлечение лейкоцитов (моноцитов и нейтрофилов), освобожде ние ими оксидантов и протеаз, повреждение клеток клубочков и базальной мембраны с изменением клубочковой проницаемос ти [Stehman-Breen С. et al., 1998].
Изменения в почках, возникающие у больных со смешанной криоглобулинемией III типа, вариабельны и неспецифичны. У больных со смешанной криоглобулинемией II типа и HCVинфекцией развивается МКГН (МПГН) с субэндотелиальными депозитами, который отличается от идиопатического МКГН (МПГН) I типа рядом черт, позволяющих выделить его в осо бый криоглобулинемический гломерулонефрит.
При МКГН, обусловленном HCV-инфекцией, отмечается гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейко цитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в среднем в 4 раза больше, чем у больных с активным пролиферативным волчаночным нефритом). Особенность этого варианта - обнаружение эозинофильных, P A S - положительных внутрикапиллярных ("внутрипросветных") тромбов при элек тронной микроскопии фибриллярной или кристаллоидной струк туры [Козловская Л.В. и др., 2001].
С помощью иммунофлюоресцентного метода обнаружено, что названные внутрипросветные депозиты, так же как субэндотелиальные депозиты, идентичны циркулирующему моноклональ ному IgM ревматоидному фактору [D'Amico G. et al., 1998]' Располагаясь вдоль внутренней поверхности капилляра, депо зиты индуцируют эндотелиальные реакции, в том числе спо собствующие моноцитарной инфильтрации, которую нередк0 отмечают и в интерстиции почек. Моноцитам отводят роЛЬ клеток - "уборщиков" криопреципитатов, но также и м е д и а т о ров локального повреждения и пролиферации резидентны^ клеток.
262
Системные проявления
Характерно также выраженное удвоение и утолщение ба зальной мембраны клубочков почек (в большей степени за счет лнтерпозиции по периферии моноцитов, чем в связи с интерцозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток) и, особенно, поражение сосудов почек (преимущественно артерий мелкого и среднего калибра). Васкулит с участками фибрино идного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки может обнаруживаться и при отсутствии явного повреждения клубоч ков, сочетаясь с другими признаками системного васкулита. В части случаев МКГН (примерно 20%) при биопсии почки не выявляются типичные черты криоглобулинемического нефрита, морфологическая и иммунологическая картина напоминает идиопатический лобулярный МКГН I типа, за исключением выражен ности моноцитарной инфильтрации. Отмечают более значи тельную мезангиально-клеточную пролиферацию, расширение мезангиального матрикса и участки центролобулярного склеро за. Только у пациентов этой группы склероз мезангия является постоянным признаком; у большинства же больных криоглобу линемическим МКГН склеротические изменения выражены умеренно и непостоянны даже спустя годы после начала бо лезни.
В отдельных наблюдениях (обычно при малой выраженности мочевого синдрома, в том числе после интенсивной терапии) при гистологическом исследовании биопсийного материала почки отмечается картина мезангиопролиферативного гломерулонефрита с умеренной лейкоцитарной инфильтрацией и сегментар ными иммунными депозитами, состоящими из IgM и IgG. В этом случае только полное обследование, включающее определение Циркулирующих криоглобулинов и маркеров HCV, позволит Установить диагноз HCV-ассоциированного криоглобулинеми ческого гломерулонефрита. Криоглобулинемический МКГН на блюдается обычно у лиц старше 40 лет, у женщин несколько чаЩе. Клинические признаки поражения ночек в большинстве случаев возникают через месяцы и годы (в среднем через 48 мес) После появления первых клинических симптомов криоглобули немии - пурпуры, артралгий, нейропатии, но у части больных (14%) почечные и внепочечные симптомы обнаруживаются од новременно.
По нашим данным, криоглобулинемический нефрит чаще Проявляется умеренной протеинурией и эритроцитурией - у 6 Из 12 больных [Мухин Н.А. и др., 2000], что совпадает с приво263
Хронический вирусный гепатит
димыми в литературе данными - у 55% больных [D'Amico G., 1998] Возможно начало с остронефритического синдрома и олигурической острой почечной недостаточности (морфологически этому соответствуют массивные тромбы внутри капилляров клу бочков и/или выраженный васкулит) или нефротического син дрома (морфологически выявляется картина экссудативного или лобулярного нефрита) - в наших наблюдениях соответственно у 2 и 4 больных (по данным G.D’Amico, 1998, - у 25% и 20% больных). Артериальная гипертензия, как правило, ранняя и нередко тяжелая, наблюдается у подавляющего большинства больных - по нашим данным, у 86% (по данным G.DAmico - у 80%), приводя к типичным сердечно-сосудистым осложнениям (церебральный васкулит, инфаркт миокарда, кровоизлияния в сетчатку глаза).
Характерны повышенный уровень ревматоидного фактора (по нашим данным, у 76% больных) и низкий уровень на чальных компонентов комплемента - Clq и особенно С4, при этом снижение СЗ, в отличие от идиопатического МКГН I типа, менее значимо. Наблюдается повышение уровня криоглобулинов в крови более 100 мкг/мл (максимально в нашем наблюдении 6000 мкг/мл).
Течение криоглобулинемического МКГН, обусловленного HCV, в целом относительно более доброкачественное по срав нению с идиопатическим МКГН. По данным A.Tarantino и со авт. (1995), проанализировавших 105 больных с поражением почек в рамках смешанной криоглобулинемии и HCV-инфекции, у большинства отмечалось персистирование протеинурии без прогрессирования в хроническую почечную недостаточность многие годы либо наблюдалось рецидивирующее течение с возвратами нефротического или остронефритического синдромов, чаще совпадающими с обострениями системного васкули та. Потребность в гемодиализе возникла лишь у 15 больных в среднем через 131 мес от начала МКГН. В течение первых 5 лет наблюдения умерло 42 больных, в основном от экстраренальных причин: сердечно-сосудистых осложнений, инфекШй*. обострения системного васкулита, печеночной недостаточности, опухолей, в том числе системы крови; 10-летняя выживаемость без гемодиализа составила 49%. Однако в наших наблюдениях У 2 больных МКГН и HCV-инфекцией с остронефритическз^ синдромом в дебюте заболевания его течение в дальнейшем лр11 няло быстропрогрессирующий характер с увеличением уров14Я 264
Системные проявления
^реатинина сыворотки до 6-8 мг/дл за короткий срок (от 6 нед до 5-6 мес), стойко высокой (злокачественной) артериальной гипертензией с летальным исходом, что ставит под сом нение доброкачественность данной формы МКГН. Смерть одного больного наступила через 1,5 года пребывания на гемодиализе
При явлениях обострения системного криоглобулинемического васкулита, у другой больной с олигурической острой почечной недостаточностью - вскоре после перевода на гемодиализ - от кровоизлияния в мозг.
Морфологическими критериями, указывающими на небла гоприятный прогноз криоглобулинемического гломерулонефрита, является наличие массивных внутрикапиллярных (внутрипросветных) тромбов, острый васкулит почечных артерий, хотя примерно у 5-10% этих больных возможно спонтанное обратное развитие нефрита.
Среди наблюдавшихся нами 6 больных ХГ-С с наиболее тя желым клиническим течением гломерулонефрита у 5 больных, которым была проведена биопсия почки в остром периоде, имелись морфологические признаки активного криоглобулине мического МКГН: тромбы в просвете капилляров, экссудация и лейкоцитарная (моноцитарная) инфильтрация, выраженное диффузное утолщение и удвоение базальной мембраны клубоч ков, дольчатость сосудистого пучка отдельных клубочков, очаговая пролиферация мезангиоцитов; у 2 больных обнаружен фибриноидныи некроз стенок артериол. При иммуногистологическом ис следовании была выявлена субэндокардиальная фиксация IgG, IgM и СЗ очагового гранулярного характера [Козловская JI.B. и ДР., 2001].
Среди клинических критериев неблагоприятного прогноза криоглобулинемического нефрита в рамках HCV-инфекции на основании наших наблюдений и многофакторного анализа, про йденного A.Tarantino и соавт. (1995), имеют значение возраст (более 50 лет), рецидивирующая кожная пурпура, повышение в Дебюте заболевания уровня креатинина сыворотки (более
мг/дл), низкий уровень СЗ (менее 54 мг/дл), высокий уроВень криокрита (отношение объема осажденных криоглобулинов к °стальному объему плазмы - более 10%). Относительно последЦего показателя мнения неоднозначны. Некоторые авторы, т°м числе G.D'Amico, считают, что уровень криоглобулинов у РазНьтх больных и у одного больного в разные периоды болезКолеблется в широких пределах и слабо коррелирует с вы-
265
Хронический вирусный гепатит
раженностью васкулита, в том числе почечного. В наших на блюдениях, действительно, частота поражения почек была одинаковой в группах больных с менее высоким (от 100 д0 600 мг/дл) и высоким (более 800 мг/дл) уровнем криоглобули нов, составляя 28%. Однако у всех 6 больных ХГ-С с наиболее тяжелым течением криоглобулинемического гломерулонефрита, включая 2 больных с быстрым нарастанием почечной недоста точности, имелся высокий уровень криоглобулинов. В более раннем исследовании [Гордовская Н.Б. и др., 1997] нами про ведено динамическое наблюдение за больными со смешанной криоглобулинемией и тяжелой нефротической формой нефри та. Установлена прямая корреляция между выраженностью криоглобулинемии и нарастанием уровня креатинина в сы воротке крови. Представляется важным также обнаруженный нами факт наличия криоглобулинемии II типа у всех больных с наиболее тяжелым вариантом течения нефрита. Полученные результаты свидетельствуют, с нашей точки зрения, о воз можности рассматривать высокий уровень криоглобулине мии II типа у больных криоглобулинемическим нефритом как фактор риска его прогрессирования. Это мнение совпадает с результатами исследования M.G.Ercilla, O.Vinas (2000), соглас но которым повышенный уровень креатинина в сыворотке крови наблюдается более чем у 50% больных с высоким криокритом (более 5%) и только у 16% больных с криокритом ме нее этого уровня.
Другие типы гломерулонефрита, сочетающегося с H C V -инфек
цией. В определенном проценте случаев иммунные комплексы, состоящие из антигенов HCV и IgG-антител к HCV, могут от
кладываться в клубочках почек и в отсутствие криоглобулинов,
подобно тому, как это наблюдается при инфицировании HBV. приводя к развитию некриоглобулинемического МКГН и мем бранозного нефрита [D'Amico G., 1995, 1998; Stehman-Breen С et al., 1998]. Сочетающийся с HCV некриоглобулинемическШ1 МКГН практически не отличается по морфологическим и кли ническим признакам от идиопатического МКГН I типа.
Частота выявления HCV-инфекции у больных мембраной ным гломерулонефритом, по результатам анализа 11 исслеДО ваний, опубликованных до 1996 г., составила 5,49% (у 16 из ^ больного) [Pouteil-Noble С. et al., 2000]. П ри сочетающемся HCV-инфекцией мембранозном нефрите, так же как при идИоП‘ тическом мембранозном нефрите, гистологическая картина 266
Системные проявления
растеризуется утолщением базальной мембраны, отсутствием гиперкпеточности клубочков, при иммунофлюоресцентном ис следовании - отложениями IgG и СЗ гранулярного характера вдоль капиллярной стенки. Электронно-микроскопически опреде ляется субэпителиальное расположение иммунных депозитов, сглаживание и слияние ножек подоцитов.
В патогенезе обсуждают участие антител, направленных против антигенов эпителиальных клеток клубочков, предполагают роль печени в продукции аутоантител [Stehman-Breen С. et al., 1998]. Клиническая картина сходна с картиной мембранозного неф рита у лиц, не имеющих HCV-инфекции. Криоглобулинемия, снижение комплемента и ревматоидный фактор не определя ются.
Поражение желудочно-кишечного тракта. В наших наблюде ниях поражение желудочно-кишечного тракта (ишемический эрозивный гастрит, дуоденит, проявлявшийся выраженными абдоминалгиями, купирующимися только высокими дозами анальгетиков, эпизодом желудочного кровотечения) развилось у больного ХГ-С в рамках обострения генерализованного крио глобулинемического васкулита и подверглось обратному разви тию в результате иммуносупрессивной терапии в сочетании с плазмаферезами. Подобные наблюдения относительно редки в литературе [Gorg S. et al., 1995; Garas G. et al., 1996].
Еще у одного больного поражение желудочно-кишечного тракта (язвы тонкого кишечника с перфорациями) имело место
врамках узелкового полиартериита (см. далее).
Узначительной части обследованных больных имелся раз личной степени выраженности болевой абдоминальный синдром,
генез которого сложен и требует при ХГ-С использования це ленаправленных методов исследования. У части наших боль ных болевой абдоминальный синдром может рассматриваться Как проявление генерализованного васкулита. В ряде наблюде-
ний клиники хронического панкреатита, когда отсутствовали Другие причины его развития (в частности, этаноловый фактор, Предшествующее вирусной инфекции поражение желчевывоЛягцих путей, лекарственный фактор), можно предположить роль **CV-инфекции.
Лихорадка. Повышение температуры тела было одним из Частых внепеченочных проявлений ХГ-С - у 34 (14,8%) боль ных: в 28 наблюдениях имели место эпизоды высокой лихорад- ’ в 6 - субфебрилитет. Наиболее часто повышение темпера-
267