2 курс / Гистология / Клиническая патология

клиническим и иммунологическим параметрам и выделены 8 групп в зависимости от нарушений звеньев иммунного ответа (Picard C., et al., 2015). Ниже приведены данные по общей характеристике первичных иммунодефи-цитов по группам и более подробные сведения по отдельным из них.

Иммунодефициты, связанные с нарушениями клеточного и гуморального иммунитета. В

эту группу

входят 49 генетических дефектов, определяющих развитие, например, таких тяжелых нарушений иммунитета, как Т-В+ - тяжелый комбинированный иммунодефицит, дефект гена YAK3, гена аденозиндезаминазы и др.

Т-В+ - иммунодефицит связан с мутацией гена IL-2RG и рецепторов IL-2, 4, 7, 9, 15, 21, локализованных на Х-хромосоме, поэтому заболевание возникает у мальчиков. Иммунный статус больных характеризуется лимфопенией, снижением содержания Т- лимфоцитов и иммуноглобулинов в сыворотке крови, значительным уменьшением содержания НК-клеток. Дети с тяжелым комбинированным иммунодефицитом уже в раннем возрасте страдают рецидивирующими инфекционными заболеваниями, диареей, пневмониями, у них отмечают тяжелые грибковые поражения слизистых оболочек и кожи. После вакцинации аттенуированными микроорганизмами возникает прогрессирующая инфекция, как правило с летальным исходом. Большинство детей погибает в течение первых лет жизни. Для лечения этой тяжелой формы иммунодефицита используют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Мутация гена тирозинкиназы YAK3 вызывает снижение содержания циркулирующих Т- лимфоцитов и НК-клеток, количество В-лимфоцитов нормальное или повышено, но снижена концентрация иммуноглобулинов в сыворотке крови. Заболевание сопровождается развитием различных хронических инфекционно-воспали-тельных заболеваний.

Мутация гена аденозиндезаминазы, приводящая к повышению лимфотоксичности метаболитов D-дезоксиаденозина и S-аденозин гомоцистеина, характеризуется отсутствием Т- и В-лимфоцитов, либо прогрессирующим снижением их содержания с возрастом, а также уменьшением концентрации иммуноглобулинов и количества НКклеток. Клиническую картину характеризуют аномалии развития хрящей и костного скелета, тромбоцито-пеническая пурпура, инфекционно-воспалитель-ные заболевания.

Комбинированные иммунодефициты, клинически проявляющиеся синдромами. Примером таких иммунодефицитов может быть синдром Вискотта Олдрича - врожденная тромбоцитопения - Х-сцепленное заболевание, клинически проявляющееся тромбоцитопенией, экземой, рекуррентными инфекциями, снижением содержания IgM, высоким титром антител к полисахаридам и увеличением содержания в сыворотке крови IgA и IgE. Заболевание связано с мутацией гена WASР, который регулирует образование цитоскелета лимфоцитов и тромбоцитов.

Синдром Ди Джорджи связан с врожденной делецией гена в хромосоме 22q 11.2 или мутацией гена с делецией региона Тbх1, кодирующего развитие тимуса и других органов средостения.

Тbх1 кодирует транскрипционный фактор Т-вох1, функция которого заключена в запуске процесса инвагинации жаберных дуг при закладке тимуса. Кроме того, при мутации гена Тbх1 нарушена закладка нервной трубки, крупных сосудов и сердца. Синдром проявляется гипоплазией тимуса с нарушением дифференцировки его эпителиальных клеток. У детей наблюдаются нарушение лицевого скелета, аплазия тимуса и Т-зон органов периферической иммунной системы. При синдроме Ди Джорджи наблюдаются тяжело протекающие инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения при прививках.

самостоятельные нозологические формы, они результат действия иммуно-токсических факторов или сопутствуют различным заболеваниям. Нарушение иммунитета в большей или меньшей мере, но всегда сопровождает большинство заболеваний. Поэтому сложно определить патогенетическую роль вторичных иммунодефици-тов в развитии заболеваний. Кроме того, трудно оценить вклад в развитие иммунопатологических нарушений наследственных и индуктивных воздействий, так как реакция на иммунотоксические воздействия во многом определяется наследственными факторами. Патогенетическая основа формирования вторичных иммунодефицитных состояний - тотальная или избирательная гибель клеток иммунной системы, нарушение функции иммуноцитов, несбалансированное преобладание активности регуляторных клеток и супрессорных факторов.

Вторичные иммунодефициты, обусловленные гибелью иммуноцитов, клинические примеры которых - нарушения иммунитета, вызванные

действием ионизирующей радиации и цитотокси-ческих лекарственных средств. При воздействии этих факторов повреждается ДНК и развивается апоптоз иммуноцитов. Массовая гибель лимфоцитов наблюдается и при ряде бактериальных и вирусных инфекционных заболеваний. В этих случаях гибель лимфоцитов обусловлена токсинами, провоспалительными цитокинами, например ФНО-α, и глюкокортикоидами, содержание которых повышается.

Вторичные иммунодефициты, обусловленные функциональными нарушениями лимфоцитов. Эти вторичные иммунодефициты преобладают, иммунопатологические механизмы, лежащие в их основе, разнообразны, и поэтому классифицировать их невозможно. Один из универсальных механизмов изменения функциональной активности лимфоцитов - повышение уровня ц-АМФ под влиянием глюкокортикоидов, метаболитов (аденозин и др.), ряда лекарственных средств, которые, повышая содержание ц-АМФ, приводят к нарушению функции Т-лимфоцитов.

Физиологические иммунодефициты. К ним относят стрессорные и возрастные. Стрессорные - развиваются при интенсивных, длительных и повторяющихся

воздействиях стрессорных факторов. Возрастные иммунодефициты ассоциированы с возрастом - это иммунодефициты раннего пост-натального и старческого периодов.

Резервы иммунной системы, особенно врожденного иммунитета, довольно велики, и отдельные его звенья могут компенсировать недостаточность других, поэтому дефект какого-то определенного отдела иммунной системы может не проявляться долго, а иногда и в течение всей жизни. У людей клинически здоровых, но имеющих нарушения в иммунной системе, по-видимому, в организме установлен баланс между различными звеньями иммунитета. Для диагностики иммунодефицитных состояний в клинической иммунологии используют определенные алгоритмы тестов, позволяющие идентифицировать нарушенное звено иммунной системы. ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

Повторный контакт с антигеном приводит к развитию вторичного иммунного ответа, однако при некоторых условиях эта реакция может быть чрезмерно сильной, вызывающей повреждение тканей, и в таком случае ее характеризуют как гиперчувствительность.

В соответствии с классификацией по P. Gell и R. Coombs 1969 г. выделяют 4 основных типа гиперчувствительности. В таблице 6.1 представлена характеристика типов и примеры заболеваний, при которых их наблюдают.

Первый тип гиперчувствительности немедленного типа характеризуется продукцией IgE

в ответ

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания - иммунопатологические процессы, основой которых служит самоподдерживаемый иммунный ответ на собственные антигены организма, что приводит к повреждению клеток, экспрессирующих эти аутоантигены. Различают 3 основных признака аутоиммунных заболеваний: наличие аутоиммунной реакции; клинические и экспериментальные данные, подтверждающие, что такая реакция не вторична по отношению к повреждению ткани, а имеет первичное патогенетическое значение; отсутствие других определенных причин болезни. Выделяют органоспецифические заболевания, при которых продуцируемые аутоантитела специфичны к тому или иному органу, и системные аутоиммунные заболевания, при которых локализация

поражений и специфичность ауто-антител не ограничены каким-либо одним органом. Аутоиммунные реакции развиваются при нарушении любого из процессов, обеспечивающих толерантность иммунной системы к собственным антигенам: элиминации клонов аутоспецифиче-ских лимфоцитов в процессе их развития, периферической анергии выживших аутоспецифиче-ских клонов, снижении активности регуляторных Т-клеток, а также повышении уровня антигенов, концентрация которых исходно была ниже необходимого для распознавания иммунной системой.

Нарушение отрицательной селекции тимоцитов для индукции аутотолерантности традиционно считают базовым, существуют многочисленные свидетельства «проскальзывания» аутоспецифических клонов, в особенности Т-лимфоцитов, в периферический отдел иммунной системы. Это может произойти случайно (развивающийся лимфоцит не встречает дендритную или эпителиальную клетку,

несущую аутоантиген; при встрече он не получает летального сигнала в результате дефекта иммунного сигнала и т.д.) или в результате отсутствия конкретного аутоантигена в центральном лимфоидном органе. Несмотря на реальную возможность такого «ускользания», активность этих клеток подавляется другими механизмами сохранения аутотолерант-ности, и лимфоциты, избежавшие при дифферен-цировке отрицательной селекции, редко служат основой аутоиммунной патологии.

Положение меняется при глубоких, генетически детерминированных нарушениях процесса отрицательной селекции. Наиболее яркий пример таких нарушений - патология, вызываемая мутацией гена AIRE, ответственного за эктопическую экспрессию в тимусе органоспецифических антигенов. Другой пример нарушений элиминации, обусловленных не только ее центральным, но и периферическим механизмом, - последствия различных

Многие из аутоиммунных болезней проявляются в период гормональных изменений (например, в позднем подростковом возрасте или при беременности). Кроме того, провоцирующими сигналами для инициации иммунного ответа к собственным антигенам могут служить перекрестно реагирующие микробные антигены, нарушения в цитокиновой сети регуляции, гормональные нарушения и факторы внешней среды. Однако, вероятнее всего, для возникновения системных аутоиммунных заболеваний необходимо сочетание нескольких провоцирующих факторов.

Установлено, что женщины в большей мере, чем мужчины, подвержены риску развития аутоиммунных заболеваний. Показано, что почти 5% населения мира подвержены аутоиммунным заболеваниям, из них 78% - женщины. Так, процент женщин, страдающих множественным склерозом и ревматоидным артритом, в 3 раза выше, а СКВ - в 9 раз выше, чем мужчин. Аутоиммунные патологии - четвертая по значимости причина инвалидности среди женщин. Замечено, что некоторые аутоиммунные заболевания у женщин протекают тяжелее, а риск развития полиаутоиммунных патологий у женщин существенно выше, нежели у мужчин.

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз (МКБ: Е85. Амилоидоз; Е85.0. Наследственный семейный амилоидоз без невропатии; E85.1. Невротический наследственный семейный амилоидоз; E85.2. Наследственный семейный амилоидоз неуточненный; Е85.3. Вторичный системный амилоидоз; Е85.4. Ограниченный ами-лоидоз; Е85.8. Другие формы амилоидоза; E85.9. Амилоидоз неуточненный). Амилоидоз - стромаль-но-сосудистый диспротеиноз с отложением в межуточной ткани фибриллярного белка (амилоида), что приводит к атрофии паренхимы и функциональной недостаточности органов. В зависимости от химического состава фибриллярного амилоидного белка различают несколько видов амилоидоза. Амилоидоз может быть местным или генерализованным, когда вовлечены все системы организма. Амилоидоз имеет различные клинико-морфологические формы в зависимости от преимущественного поражения того или иного органа и протекает либо бессимптомно, либо крайне тяжело, заканчиваясь смертью.

Амилоид - белково-полисахаридный комплекс фибриллярной структуры. При микроскопическом исследовании с применением стандартных методов окраски амилоидные отложения выглядят как аморфные эозинофильные гиалиноподобные массы, которые расположены внеклеточно и при значительном накоплении приводят к замещению межклеточного вещества и атрофии

специализированных клеток органа. Несмотря на клинические и биохимические различия форм амилоида, он всегда имеет сходную вторичную структуру - β-складчатую конформацию, устойчивую к про-теолитическому расщеплению. Все амилоидные белки состоят из двух основных компонентов: нефибриллярного (P-компонент) и фибриллярного (F-компонент). Кроме того, в составе амилоида присутствуют полисахариды.

Фибриллярный компонент специфичен для каждого амилоидного белка, именно он определяет разновидность амилоида. На различиях фибриллярного компонента амилоида основана современная классификация амилоидозов. Фибриллярный белок образует длинные неветвящиеся и ригидные, спиралевидные фибриллы диаметром 7,5-15 нм. Фибриллярные белки составляют примерно 95% амилоида.

Р-компонент амилоида (OMIM *104770, ген SAP, Iql2-q23) - белок с молекулярной массой около 200 тыс. При электронной микроскопии он выглядит как пентагональная структура, в которой можно выделить 5 субъединиц диаметром около 2,5-4 нм. Все типы амилоида содержат Р-компонент. Он идентичен нормальному компоненту сыворотки крови - сывороточному амилоиду Р (SAP, от англ. Serum Amyloid Р), его предшественнику. Доля SAP - примерно 5% состава амилоида, и лишь небольшую часть составляют

следует характеристика белка, образующего амилоид. Например, AL означает амилоидоз из легких (L, от англ. light) цепей Ig.

Согласно клинической классификации, амило-идозы подразделяют на первичные (возникающие без каких-либо предшествующих заболеваний, в том числе

наследственные формы амилоидоза) и вторичные (на фоне других заболеваний). В зависимости от распространенности отложения амилоидного белка различают системные (генерализованные, с вовлечением многих органов и тканей)

и локализованные (с поражением одного органа или одной системы) амилоидозы.

Известно множество наследственных форм амилоидоза: амилоидозы V (OMIM 105120),

VI (OMIM 105150), VII (OMIM 105210), семейный висцеральный (OMIM 105200),

первичный кожный (OmIM 105250), десен и конъюнктивы (OMIM

204850), кожный буллезный (OMIM 204900), кожный семейный (OMIM 30122) и др.

В 2014 г. на 14 Симпозиуме Международного общества амилоидоза Номенклатурный комитет сформулировал рекомендации по классифика-

ции клинических форм амилоидов и амилоидных фибриллярных белков. В настоящее время в составе амилоидов выявлен 31 экстрацеллюлярный фибриллярный белок (табл.

6.2).

Таблица 6.2. Амилоидные фибриллярные белки и их предшественники у человека*