2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfоргану, и именно это значительно расширяет потенциальные возможности организма. Наконец, рассредоточение одной и той же функции по разным органам обеспечивает большую возможность ее восстановления и сохранения в случае действия патогенных факторов на один из органов.
Еще один важный источник больших резервных мощностей организма состоит в том, что гиперплазия структур, обусловливающая приспособительную интенсификацию какойлибо одной функции, как правило, сопровождается торможением других, в данный момент не столь важных функций. Так, в одной и той же клетке адаптивная интенсификация выработки одних ферментов обязательно сопровождается ингибированием продукции других и т.д. Это свойство прослеживается на всех уровнях организации живой материи. Активация компенсаторных и приспособительных процессов сразу на всех уровнях организации происходит обычно лишь в тех случаях, когда имеются грубые изменения, одномоментно повреждающие крупные участки органов и тканей (например, при механической травме, ожоге и т.п.). Чаще защитные реакции начинаются с молекулярного или ультраструктурного уровней, постепенно распространяясь на более высокие уровни организации по мере нарастания повреждения.
ЗНАЧЕНИЕ АДАПТАЦИИ ДЛЯ ОРГАНИЗМА
Из всего изложенного следует, что приспособительные и компенсаторные процессы являются важнейшими реакциями организма, обеспечивающими сохранение гомеостаза, как в процессе нормальной жизнедеятельности, так и при различных болезнях. Конкретные проявления этой способности организма могут быть самыми раз-
нообразными. Надежность биологических систем может проявляться в стойкой невосприимчивости к инфекционным агентам (иммунитет), в способности нейтрализовать действие даже сильных ядов (детоксикация), в исключительной выносливости организма по отношению к физическим нагрузкам, колебаниям уровня кислорода во вдыхаемом воздухе, сильным перепадам температуры окружающей среды и т.п. Во всех таких случаях в процесс включаются различные системы организма, усиливают свою работу разные ткани и клеточные элементы, продуцируются разнообразные биологически активные вещества. Однако при почти бесконечном разнообразии ответов организма на действие факторов окружающей или внутренней среды все они основываются на использовании относительно небольшого количества регулятор-ных механизмов и структурно выражаются в виде различных вариаций таких процессов, как регенерация, гиперплазия, конформационные преобразования структур, дублирование функций и изменение скоростей биологических реакций в соответствии с ритмом воздействий факторов окружающей среды. Эти реакции являются типовыми (стереотипными) не только потому, что с их помощью организм приспосабливается ко всему разнообразию физиологических и патогенных факторов. Стереотипность проявляется и в том, что все они в одинаковой степени свойственны (и типичны в своих проявлениях) всем уровням организации: молекулярному (генетическому, биохимическому), ультраструктурному, клеточному, тканевому, органному, системному. В целостном организме, в котором все взаимосвязано и взаимообусловлено, интенсификация приспособительных и компенсаторных процессов в том или ином органе обязательно сопрягается с такими же реакциями в ряде других органов и систем. В целом это способствует повышению эффективности ответа всего организма на определенное воздействие.
В практике важно понимание принципиальной разницы между состоянием высокой компенсации патологических изменений при той или иной болезни и процессом выздоровления. И в том и в другом случае человек чувствует себя одинаково хорошо и окружающим кажется вполне здоровым. Однако даже при полной компенсации нарушенных функций он остается больным и, что еще хуже, болезнь продолжает прогрессировать, морфологические изменения органов непрерывно нарастают. И только благодаря крайнему напряжению компенсаторных реакций болезнь клинически не
проявляется, и нередко уже тяжело больной человек продолжает считаться практически здоровым. Только когда начинают истощаться компенсаторные реакции и их уже не хватает для нейтрализации деструктивных изменений, тогда появляются первые клинические симптомы,
ошибочно расцениваемые как начало болезни. На самом деле уже имеет место декомпенсация морфологических структур и нарушение функции, т.е. несостоятельность компенсаторных реакций. Особенно трагично то, что состояние декомпенсации нередко начинает проявляться тогда, когда болезнь уже далеко заходит в своем развитии и больной нередко становится инкурабельным.
Различие между процессами выздоровления и компенсации состоит в том, что выздоровление обычно сопровождается ликвидацией некоторых из тех изменений, которые в динамике заболевания появились как компенсаторные. Например, нарушения гемодинамики при врожденных и приобретенных пороках клапанов сердца компенсируются гипертрофией миокарда и нарастающей параллельно с ней гиперплазией его стромы и сосудов. Гипертрофия мышцы сердца позволяет организму существовать в условиях нарушенной гемодинамики. После устранения порока сердца и восстановления кровообращения все морфологические и функциональные изменения должны быть ликвидированы. Поэтому возможность обратимости компенсаторных изменений - гипертрофии миокарда и гиперплазии его стромы чрезвычайно важна, так как сохранение увеличенной массы мышцы сердца не может дать уже ничего, кроме опасности декомпенсации гипертрофированного миокарда.
Вместе с тем любой компенсаторный процесс не может продолжаться бесконечно, и если сохраняется вызвавшая его причина, то продолжающаяся на всех уровнях гиперфункция поврежденных систем, т.е. их длительное напряжение, обязательно заканчивается срывом компенсации и развитием декомпенсации. В ее основе лежат дистрофические изменения клеток, связанные в первую очередь с нарастающей гипоксией из-за неадекватного разрушения митохондрий при их гиперфункции и прогрессирующим энергетическим дефицитом, переходящим в энергетическое истощение. Постепенно разрушение внутриклеточных структур достигает такой степени, что развиваются некробиотические изменения клеток, приводящие к их гибели. При этом следует подчеркнуть, что если в декомпенсации клетки основную роль играют внутриклеточные процессы, то в развитии декомпенсации органа наряду с этим не меньшее значение имеет и состояние общерегуляторных механизмов работы этого органа в системе целостного организма.
Однако неизбежный финал всякого компенсаторно-приспособительного процесса при сохраняющемся заболевании в виде декомпенсации органа вовсе не снижает значения этого процесса как важнейшей защитной реакции, позволяющей человеку полноценно жить в течение десятков лет, оказывать ему медицинскую помощь, нередко радикальную, а в большинстве случаев полностью избавить от болезни. Даже в неизлечимых случаях компенса-
торные и приспособительные реакции позволяют продлить жизнь человека. Поэтому все рассуждения о «несовершенстве» или об «относительной целесообразности» компенсаторных и приспособительных реакций лишены смысла, так как в организме все исключительно совершенно и целесообразно. «Несовершенного» просто не может быть, ибо все, что несовершенно, как показывает весь опыт биологии, погибает в ходе эволюции жизни на Земле. Все рассуждения о несовершенстве приспособительных и компенсаторных процессов основываются на том, что и при их наличии больной может умереть. Такая постановка вопроса некорректна, ибо человек смертен от рождения и в этом также заложен глубочайший биологический смысл. Если бы все процессы в организме были абсолютно совершенны, то человек был бы бессмертен, что противоречит диалектическому единству жизни и смерти. Поэтому все реакции организма, и в первую
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
очередь приспособительные и компенсаторные, так или иначе обеспечивают сохранение биологического вида, ибо вид - бессмертен, а индивид должен умереть. Поэтому и приспособительные, и компенсаторные реакции направлены, в принципе, лишь на продление жизни человека, прежде всего больного. С этих позиций они, разумеется, совершенны, так как всегда выполняют свое назначение, компенсируя нарушенные функции в течение того или иного срока.
Знание и понимание приспособительных и компенсаторных процессов, развивающихся в организме при заболеваниях, имеет огромное значение для практической медицины и должно использоваться врачами в их повседневной работе. Биологическая целесообразность компенсации и приспособления, как уже указывалось, заключается прежде всего в нейтрализации и уничтожении патогенного агента, в ликвидации вызываемых им повреждений органов и тканей и восстановлении гомеостаза. В связи с этим проблема компенсации нарушенных функций является, по выражению И.В. Давыдовского, «центральной проблемой клинической медицины».
Литература
1.Дамианов И. Секреты патологии: пер. с англ. - М.: Изд-во «МИА», 2006. - С. 49-56.
2.Литвицкий П.Ф. Клиническая патофизиология. - М: Практическая медицина, 2015. - С.
436-449.
3.Саркисов Д.С., Пауков В.С. Принципы обеспечения приспособительных и компенсаторных функций. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - C. 136-142.
4.СельеГ. Стресс без дистресса. - М: Прогресс, 1979. - 123 с.
5.Emerson R.J. Homeostasis and adaptive responses to stressors // In: L.C. Copstead, J.L. Banasik. Pathophysiology. - 4th ed. - Saunder. - Elsevier, 2010. - P. 14-27.
6.Robbins Basic Pathology. - 10th ed. // V. Kumar, A.К. Abbas, J.C. Aster. - Elsevier, 2017. - P. 4-20.
Глава 6. ПАТОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
О.В. Макарова, А.М. Косырева, Е.А. Постовалова, Б.Б. Салтыков
Морфология иммуногенеза в широком понимании охватывает морфофункциональную характеристику центральных и периферических органов иммунной системы, синтеза различных классов антител, иммунологическую память и толерантность. В настоящее время широкий спектр антител позволяет проводить дифференциальную диагностику опухолевых, воспалительных и инфекционных процессов, а также изучение механизмов иммунологических реакций, вызывающих и сопровождающих повреждения клеток и тканей. Иммунная система обеспечивает формирование двух типов иммунного ответа
- врожденного и адаптивного.
молекулярно-биологические механизмы иммунного ответа
Врожденный иммунитет. Его реализация обусловлена функцией многих типов клеток - ней-трофилов, натуральных киллеров (НК-клетки), макрофагов, эозинофилов, тучных и дендритных клеток, а также гуморальными факторами - системой комплемента, белками острой фазы воспаления (С-реактивный белок, сывороточный амилоид, факторы свертывания крови, ЛПС-связывающий белок, фактор активации тромбоцитов и др.), эйкозаноидами (простагландины, лейкотриены и тромбоксаны), цитокинами, молекулами клеточной адгезии. Реакции адаптивного иммунитета осуществляются субпопуляциями Т- лимфоцитов, В-лимфоцитами и плазматическими клетками, а также иммуноглобулинами разных классов.
Кожа и слизистые оболочки ЖКТ и дыхательных путей, мочеполовой системы - важные ком-партменты, в которых реализуются реакции врожденного иммунитета. Они
-барьерные органы, в которых бактерии разрушаются под действием растворимых факторов, таких как лизоцим, а также фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами. Реакции врожденного иммунитета активируются посредством взаимодействия инфекционных и неинфекционных антигенов с паттерн-распознаю-щими рецепторами (PRRs) - толл-подобными рецепторами (TLRs), NOD-подобными рецепторами (NLRs) и
RIG-I-подобными рецепторами (Retinoid Acid-Inducible Gene 1 - RIG-I), экс-
прессирующимися клетками эпителия барьерных органов и иммунными клетками - дендритными и макрофагами. В результате
инфекционного и неинфекционного повреждения растет уровень молекулярных паттернов
-PAMPs (Pathogen Associated Molecular Pattern), патоген-ассоциированных молекул и DAMPs (Damage Associated Molecular Pattern), молекул, ассоциированных с повреждением. PAMP и DAMP распознаются паттерн-рас-познающими рецепторами PRRs, что приводит к активации провоспалительного каскада реакций: продукции большого количества провоспалитель-ных цитокинов (IL-1, ФНОα, ИФН-γ, IL-6, IL-8), увеличению проницаемости эндотелия, активации воспалительных реакций, процессов коагуляции и белков системы комплемента. Одновременно с провоспалительными цитокинами активизируется продукция противовоспалительных медиаторов, включая IL10, TGF-β и IL-4, действие которых направлено на подавление локального и системного воспалительного ответа.
После распознавания инфекционного агента с помощью PRRs инициируется фагоцитоз патогена. В процессе фагоцитоза образуются кислородные радикалы - супероксидный анион-радикал, гидроксил-радикал, которые являются сильными бактерицидными агентами. NO-синтаза в фагоцитах и других клетках катализирует синтез NO, обладающего антимикробным действием. На внутриклеточные патогены оказывают влияние дефензины, которые в больших количествах содержатся в фагосомах, а также другие бактерицидные факторы - лизоцим и лактоферрин.
Активация по каскадному механизму многокомпонентной системы комплемента - сложной системы белков, присутствующих в плазме и на поверхности клеток, способствует привлечению нейтрофилов к патогенам и осуществлению фагоцитоза. Один из компонентов системы комплемента - С3 расщепляется конвертазой с образованием С3b, который связывается с микробными клетками. После расщепления С3 активируется фрагмент С5 с образованием С5a и С5b, что приводит к формированию лизирующего мембрану комплекса, включающего другие компоненты системы комплемента - С6-9. Микроорганизмы, покрытые белком С3b, связываются с соответствующим рецептором (CR1) на поверхности фагоцитарных клеток и активируют фагоцитоз. Белок С5а выполняет функцию хемоаттрактанта нейтрофилов, а С3а - эозинофилов, а также повышает проницаемость капилляров, активирует выброс
гистами-на, лейкотриена В4, ФНО-α тучными клетками, индуцирует фагоцитарную активность нейтрофи-лов. Фрагмент C3b способствует продукции антител В-клетками. Активация системы комплемента приводит к развитию острой воспалительной реакции с нейтрофильной и макрофагальной инфильтрацией и продукцией провоспалительных цито-кинов (IL-1 и ФНОα).
Кроме лизоцима, дефензинов и системы комплемента, к факторам гуморальной защиты относят белки острой фазы - С-реактивный белок, компонент сывороточного амилоида, маннозосвя-зывающий лиганд, α1-антитрипсин, фибриноген, церулоплазмин, С9 компонент комплемента и фактор В. С-реактивный белок, в частности, способен связываться со многими микроорганизмами, формируя комплекс, активирующий систему комплемента по классическому пути. Провоспалительные цитокины и медиаторы
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
стимулируют синтез белков острой фазы, что увеличивает выраженность воспалительной реакции.
В защите против вирусной инфекции важную роль играют НК-лимфоциты, способные связываться с клетками, инфицированными вирусами, а также с опухолевыми клетками, на поверхности которых отсутствует MHC I. Контакт НК с чужеродной или опухолевой клеткой приводит к высвобождению из цитоплазмы НК-гранул, которые содержат перфорин, лимфотоксин α, серино-вые протеазы - гранзимы, активирующие апоптоз клетки-мишени. Альтернативная система распознавания для цитотоксического действия НК-клеток основана на взаимодействии лиганда Fas (FasL), присутствующего на поверхности эффекторных клеток, с рецептором Fas на клетке-мишени, что тоже активирует апоптоз. НК-клетки не только лизируют инфицированные вирусами и опухолевые клетки, но и осуществляют секрецию провоспали-тельных цитокинов и медиаторов - IL-1, ФНО-α, гранулоцитарно-макрофагального колониестиму-лирующего фактора, ИФН-γ, TGF-β. Они экспрес-сируют костимулирующие молекулы (CD40L) и регулируют функциональную активность В-клеток.
Эозинофилы осуществляют внеклеточное уничтожение паразитов, связываясь через C3bрецепторы с С3b-белками на их поверхности, что приводит к высвобождению из их гранул главного основного белка, повреждающего оболочку паразита.
Адаптивный (приобретенный) иммунитет узко специфичен, направлен против антигенов - индивидуальных чужеродных молекул, эффекторные клетки адаптивного иммунитета на антиген формируются de novo, в результате развивается иммунологическая
память, ускоряющая и усиливающая ответ на повторное поступление антигена.
Существуют несколько разновидностей анти-генраспознающих молекул - иммуноглобулины (антитела) и Т-клеточные рецепторы (TCR) двух типов - αβ и γδ. Продукцию антител осуществляют плазматические клетки, образующиеся в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Антиген связывается с комплементарным Igрецептором на поверхности В-клетки, что приводит к ее активации, клональной пролиферации и образованию клона антителопродуцирующих клеток и клеток памяти.
TCR - абсолютные маркеры Т-лимфоцитов, они экспрессируются только на зрелых клетках. Каждая Т-клетка может нести на своей поверхности только один тип TCR-αβ или γδ. Выделяют две разновидности Т-клеток: более 95% несут αβTCR и локализуются преимущественно в периферических органах иммунной системы, а также в крови и лимфе, а γδТ-клетки представляют собой субпопуляцию (1-3%), представленную преимущественно в барьерных тканях. В отличие от антител, распознающих эпитопы свободных антигенов, TCR распознает пептидные фрагменты внутриклеточных агентов, встроенные в молекулы MHC. В результате активации TCR инициируется клональная экспансия Т-лимфоцитов с образованием эффек-торных клеток и клеток памяти.
Выделяют 2 типа эффекторных Т-лимфоцитов: Т-хелперы и цитотоксические Т- лимфоциты. Т-хелперы взаимодействуют с инфицированной клеткой посредством образования комплекса с MHC II, а цитотоксические Т-лимфоциты - с MHC I. Хелперные Т-лимфоциты, распознающие антиген в комплексе с молекулой MHC II на поверхности макрофагов, секретируют цитокины, которые в одних случаях способствуют продукции антител В-лимфоцитами, а в других - активируют макрофаги.
В зависимости от секретируемых цитокинов популяцию Т-хелперов разделяют на различные субпопуляции. Наивные CD4+ лимфоциты секретируют IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, ИФН-γ и GM-CSF и способны дифференцироваться в Тh1- и Тh2-типы, или в Тh17лимфоциты и регу-ляторные Т-клетки (рис. 6.1, см. цв. вклейку). Th1-лимфоциты, продуцирующие IL-2, ИФН-γ и лимфотоксин, стимулируют развитие клеточного иммунного ответа - цитотоксического и реакций гиперчувствительности замедленного типа, а также активацию макрофагов. Тh2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-
13, активируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазмоциты, продуцирующие антитела. Тh1- и Тh2-цитокины находятся в реципрокной взаимосвязи: нарушение их баланса определяет развитие иммунопатологических реакций разных типов. В присутствии IL-6, IL-21 и TGF-β наивные CD4+ Т-лимфоциты дифференцируются в Тh17-клетки,
которые характеризуются экспрессией транскрипционных факторов RORγt и STAT3, а также продукцией IL-17, IL-21, IL-22, которые играют важную роль в развитии иммунного ответа и активации аутоиммунных реакций. Воздействие IL-2 в комплексе с TGF-β на наивные Т-лимфоциты приводит к формированию фенотипа Т-регуляторных клеток, основные продукты синтеза которых - TGF-β, FOXP3 и IL-10, оказывающие иммуносупрессорное действие.
Цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты про-лиферируют под влиянием IL-2, секретируемого Т-хелперами, и продуцируют протеолитические белки в зоне контакта с клетками-мишенями. Гранулы цитотоксических Т-лимфоцитов содержат перфорины и ФНО-α, повреждающие мембраны клеток-мишеней, и гранзимы, активирующие апоптоз.
НК несут лектиноподобные неспецифические рецепторы к клеткам, инфицированным вирусами, но лишены антигенспецифичных рецепторов. Однако НК распознают инфицированные вирусом клетки посредством Fcγ-рецепторов и уничтожают клеткимишени по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности.
При распознавании TCR комплекса MHC-антиген, а также костимулирующем взаимодействии CD40L с CD40, происходит активация В-клеток Т-хелперными лимфоцитами. В результате этого на В-лимфоцитах экспрессируются рецепторы к IL-4, взаимодействие которых с соответствующим лигандом приводит к интенсивной клональной пролиферации и экспансии популяции активированных В-клеток, продуцирующих иммуноглобулины класса М (IgM) при воздействии IL-4 и IL-5; IgG - IL- 4, IL-5, IL-6, IL-13
и ИФН-γ; IgE - IL-4 и IL-13, а TGF-β и IL-5 способствует переключению клеток на синтез IgA. При вторичном воздействии антигенов или иммунных комплексов в периферических органах иммунной системы возрастает количество лим-фоидных узелков, появляются В- клетки памяти, дифференцируются клетки, продуцирующие IgG более высокой аффинности. В созревающих В-лимфоцитах герминативных центров происходит переключение изотипа Ig и гипермутирование, они превращаются в неделящиеся В- клетки, которые дифференцируются в предшественники плазматических клеток или клетки памяти.
На ранней стадии иммунного ответа синтезируется IgM, затем происходит переключение на синтез IgG, что особенно характерно для ответа на тимусзависимые антигены. При вторичном иммунном ответе продуцируются преимущественно антитела класса G, а не М. Жизнеспособность активированных клеток памяти поддерживается их повторной стимуляцией антигеном, которая происходит главным
образом в герминативных центрах лимфоидных узелков. Клетки памяти обладают более высокой аффинностью к антигену по сравнению с непри-мированными клетками.
Таким образом, основное назначение иммунной системы - защита организма от патогенов. В этой защите участвуют механизмы врожденного и адаптивного иммунитета: первые полностью обеспечивают ее начальные этапы (первая линия защиты), вторые играют ключевую роль в повышении ее эффективности и специфичности иммунных процессов в эффекторной фазе иммунного ответа и при формировании иммунологической памяти. МОРФОЛОГИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Органы иммунной системы делят на первичные (центральные) и вторичные (периферические). В центральных органах иммунной системы происходит развитие лимфоцитов, в периферических - реализация лимфоцитами своих функций. К центральным органам иммунной системы относят костный мозг (орган гемопоэза и иммуногенеза) и тимус, а к периферическим - селезенку, лимфатические узлы, неинкапсулированные лимфоидные ткани ЖКТ, воздухопроводящей, мочеполовой системы и кожи.
Тимус обеспечивает созревание, селекцию, дифференцировку тимусзависимых лимфоцитов (тимоцитов). Это лимфоэпителиальный орган, который образован соединительнотканной стро-мой, эпителиальным ретикулумом и лимфоцитами. Паренхима тимуса представлена трехмерной сетью эпителиальных клеток, отростки которых связаны между собой десмосомальными контактами. Эпителиальные клетки тимуса различают по функциональному состоянию. Источник тимических гормонов - секреторные эпителиальные клетки.
Среди светлых эпителиальных клеток, расположенных между поверхностными и глубокими слоями коры тимуса, выделяют особую группу - «клетки-няньки». Они содержат тонофибриллы и кератин, по антигенному составу сходны с фагоцитами. Отростки «клеток-нянек» формируют с тимоцитами клеточные комплексы. Показано, что одна «клетка-нянька» может окружать несколько сотен тимоцитов, изолируя их от других клеток. «Клетки-няньки» могут участвовать в апоптозе тимоцитов и в их элиминации.
В мозговом веществе тимуса расположены особые структуры, образованные эпителиальными клетками, - тимические тельца, которые отличаются от других клеток мозгового вещества по мембранным маркерам и секреторными продуктами. Клетки тимических телец секретируют цитокин - тимический стромальный лимфопоэ-тин
(Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP), влия-
ющий на дендритные клетки, базофилы, эозино-филы, тучные клетки, CD4, CD8 (корецепторы, представленные на мембране Т-лимфоцитов), натуральные киллеры, В- лимфоциты, эпителиальные клетки. Дендритные клетки, активированные TSLP, играют ключевую роль в процессе дифференцировки регуляторных Т-клеток. Кроме того, они индуцируют дифференцировку аллергического варианта Th2-клеток, блокируя Th1/Th17 иммунный ответ и индуцируя развитие аутоиммунных заболеваний.
Эпителиальные клетки тимуса продуцируют многочисленные нейропептиды и пептидные гормоны. Эпителиальные клетки тимуса, происходящие из нервного гребня (маркер ганглиозид GQ), секретируют нейромедиаторы: соматостатин, окситоцин, вазопрессин, β- эндорфин, метэнкефа-лин. К пептидам и белкам, продуцируемым исключительно в тимусе, относят α1-, α7-, β4-тимозины и их предшественника - протимозин, тимулин (тимический сывороточный фактор), тимопоэти-ны, тимусный гуморальный фактор и тимический фактор Х. Активный пептид тимуса - тимусный гуморальный фактор, представляющий собой комплекс пептидов тимуса и широко используемый при лечении опухолей и гепатита В.
Пространства между эпителиальными клетками заполнены клетками лимфоидного ряда, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Тимоциты численно преобладают, составляя до 90% всех клеток тимуса, это транзиторная популяция клеток, так как подавляющее большинство их по мере созревания мигрирует из тимуса.
Незрелые тимоциты CD4CD8CD3-, доля которых составляет 3-5% от общего числа Т- лимфоцитов, расположены в субкапсуляр-ной зоне тимуса. В мозговом веществе тимуса сосредоточены зрелые тимоциты, экспресси-рующие рецептор CCR7, необходимый для их миграции, и один из двух корецепторов CD4 или CD8. CD4+CD8- Т-хелперы составляют около
10%, из них 2-3% - регуляторные CD4+CD25+
Т-лимфоциты.
Регуляторные Т-лимфоциты экспрессируют транскрипционный фактор FOXP3, благодаря которому они устойчивы к апоптозу во время селекции, в результате выживают даже клетки, распознающие аутологичный пептид с высокой степенью сродства. Известно, что цито-кин-независимая супрессорная активность CD4+регуляторных T-лимфоцитов связана именно с FOXP3. CD4+CD25+ T-клетки, экспрессирую-щие FOXP3, подавляют пролиферацию аутологич-ных CD4+CD25- T-клеток и предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний. Мутации гена FOXP3 сопровождаются утратой регуляторными T-клетками супрессорной активности. В настоящее время известны 2 субпопуляции регуляторных
Т-лимфоцитов: естественные (дифференцируются в тимусе под действием тимического стромального лимфопоэтина) и индуцированные (дифференцируются на периферии, под действием IL-10 и TGFb). На долю CD4-CD8+ - цитотоксических Т-лимфоцитов приходится около 5% лимфоидных клеток тимуса. В эпителиальном каркасе кортикомедуллярной зоны кроме лимфоцитов присутствуют макрофаги, а в мозговом веществе - еще и дендритные клетки, В-лимфоциты, тучные клетки, гладкомышечные клетки, обеспечивающие специализированные функции органа.
Важная особенность тимуса - его возрастная инволюция (рис. 6.2, см. цв. вклейку). У человека она начинается в период полового развития и продолжается до конца жизни, и характеризуется уменьшением с возрастом массы и объема паренхимы органа, замещением ее жировой тканью и снижением продукции гормонов.
При различных патологических стрессах, но особенно при острых и хронических воспалительных заболеваниях с выраженными системными проявлениями развиваются структурные и функциональные изменения тимуса, иногда сопровождаемые развитием иммунодефицитного состояния.
Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая ось и симпатическая нервная система - центральные и периферические отделы стресс-системы соответственно. Гормоны стресса - глюкокортикои-ды и адреналин модулируют иммунологические реакции путем изменения баланса клеточного (Th1) и гуморального (Th2) типа иммунного ответа. Глюкокортикоиды подавляют клеточное звено иммунитета через систему цитокинов, в частности, снижая продукцию IL-12 антиген-презентирующими клетками и экспрессию рецепторов к IL-12 на Т-лимфоцитах и НК-клетках, они поляризуют иммунный ответ по Th2-типу. Катехоламины тоже поляризуют иммунный ответ по Th2-типу за счет ингибирования синтеза про-воспалительных TNFα, IFNγ, IL-12 и стимуляции синтеза противовоспалительных TGFβ, IL-10 цитокинов.
Стереотипный ответ тимуса на различные антигенные и стрессорные воздействия морфологически характеризуется акцидентальной инволюцией с прогрессирующим снижением массы, объема и функциональной активности. Акцидентальная инволюция тимуса носит стадийный характер (Зайратьянц О.В., Берщанская A.M., 1998), это динамичный и главным образом обратимый процесс.
Селезенка - периферический орган иммунной системы, обеспечивающий лимфопоэз и рециркуляцию лимфоцитов, она - резервуар для клеток крови, в том числе В-клеток памяти, тромбоцитов и моноцитов, в ней происходит разрушение эритроцитов и тромбоцитов. Во внутриутробном
периоде селезенка человека - главным образом орган гемопоэза, а у взрослых она выполняет преимущественно иммунологические функции. В отличие от других вторичных органов иммунной системы, в частности лимфатических узлов, лимфоциты
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
рециркулируют в селезенке незамкнуто, при этом вокруг средних и мелких артериальных сосудов сформированы структурно-функциональные зоны белой пульпы - образованные В-лимфоцитами лимфоидные узелки и Т-зависимые периартерио-лярные лимфоидные муфты. Окружающие белую пульпу мелкие артериолы, капилляры, синусы и венулы, а также все клетки крови, дренаж которых незамкнут, образуют красную пульпу.
Белая пульпа селезенки состоит из В- и Т-зависимого компартментов и включает лимфоидные узелки, которые состоят из светлых (герминативных) центров, обнаруживаемых только во вторичных узелках, стимулированных антигеном. В них присутствуют фолликулярные дендритные клетки, экспрессирующие CD271 и рецепторы фактора роста нервов, так же как и другие - CD21, CD23 и CD35; В-лимфоциты c кластерами дифференцировки CD20, CD19, CD10 и CD79a, но не CD5; CD27+ плазмобласты и (или) небольшое число плазмоцитов; а также большое количество CD4+ Т-лимфоцитов. В- лимфоциты герминативных центров экспрессируют большое количество Ki-67. В- лимфоциты мантийной зоны лимфоидных узелков несут на поверхности CD5+IgM-IgD-. Более 85% В-клеток маргинальной зоны представлены CD27+ клетками памяти. Кроме того, в ней локализованы
IgD+ В-, CD23+ В- и CD4+ T-лимфоциты и макрофаги. Субпопуляции В-клеток способны выполнять функции врожденного иммунитета. Т-зависимая зона состоит из
CD4+ хелперных Т-лимфоцитов, CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, дендритных клеток и фибробластов.
Красная пульпа. Перифолликулярная зона - специализированный компартмент красной пульпы, с рыхло расположенными ретикулярными волокнами.
Красная пульпа представлена артериями, арте-риолами, синусами и венами с окружающим их пространством, в котором расположены фибро-бласты, макрофаги, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты и плазмоциты.
Синусы селезенки формируют сосудистую сеть, эндотелий которой экспрессирует CD8α, CD206 (маннозный рецептор макрофагов), CD141 (тром-бомодулин), TIE-2 (CD202b, рецептор к ангиопо-этину), VEGFR-3 (рецепторы к VEGF) и LYVE-1 (гиалуронановый рецептор эндотелия лимфатического сосуда).
Селезенка играет важную роль в развитии иммунной системы. В- и Т-лимфоциты, поступая из периферической крови, попадают в соответствующие компартменты белой пульпы, где они взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками и дифференцируются в более
зрелые формы. В селезенке осуществляется синтез IgG, IgM, вырабатываются С3- и С4фрагменты системы комплемента, в ней содержится большое количество пропердина (компонента пути активации системы комплемента).
Реакции селезенки на различные экзогенные и эндогенные антигены стереотипны. Реактивные изменения представлены гиперплазией и атрофией В- и (или) Т-зависимых зон белой пульпы.
При острых инфекционно-воспалительных заболеваниях, в частности сепсисе, в селезенке происходит гиперплазия белой пульпы с расширением герминативных центров лимфоидных узелков, полнокровие микроциркуляторного русла с признаками развития ДВС-синдрома, в красной пульпе выявляются скопления нейтрофилов. На поздних сроках развития сепсиса селезенка может опустошаться, развивается атрофия лимфоидных узелков, что отражает выраженную гибель лимфоцитов и развитие «иммунного паралича». При хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях в селезенке наблюдают гиперплазию белой пульпы за счет расширения светлых центров и маргинальных зон лимфоидных узелков. В красной пульпе увеличено количество
макрофагов, возможно появление гигантских многоядерных клеток инородных тел. При вирусных заболеваниях в селезенке наблюдают гиперплазию преимущественно Т- зависимой зоны, увеличение числа макрофагов и нейтрофилов в красной пульпе.
Лимфатические узлы - один из компартментов периферической иммунной системы. Они выполняют дренирующую роль, в них с током лимфы поступают фрагменты разрушенных клеток, экзогенные частицы, а также бактерии, грибы, вирусы. В норме размеры лимфатических узлов составляют 1 см, при развитии в них реактивных изменений они увеличиваются до 3 см, большие размеры лимфатических узлов наблюдают при опухолевых процессах. В связи постоянным поступлением антигенов лимфатические узлы всегда несколько «стимулированы», что обусловливает изменение выраженности их функциональных зон и клеточного состава. В лимфатическом узле различают несколько функциональных зон - лимфоидные узелки, локализованные в поверхностной зоне коркового вещества, паракортикальную зону, мозговое вещество и синусы. Лимфоидные узелки со светлыми центрами - вторичные (герминативные), без таковых - первичные. Все клетки первичных лим-фоидных узелков - В-лимфоциты, они иммуно-позитивные при окрашивании антителами и CD20, CD22, CD24 и экспрессируют на поверхности IgM, а в мантийной зоне IgD. Функциональное значение светлых центров заключается в пролиферации лимфоцитов и дифференцировке их в плазматические клетки или В-клетки памяти.
Все фолликулярные центры состоят преимущественно из В-лимфоцитов иммунопозитивных при окрашивании антителами к СD20, СD22, СD24, СD10 и Bcl/2. В лимфоидных узелках выявляют макрофаги. Мозговое вещество представлено мозговыми тяжами и синусами. В медуллярной зоне клетки представлены лимфоцитами и макрофагами, встречают плазмоциты. В мозговых тяжах локализованы СD20, СD79а и IgM позитивные В-лимфоциты. Через стенку посткапиллярных венул в лимфатический узел из крови мигрируют лимфоциты. Этот процесс опосредован хоуминг-рецепторами (homing receptor) на поверхности лимфоцитов, которые взаимодействуют с орга-но- специфическими лигандами или сосудистыми адрессинами, экспрессируемыми эндотелием.
Типовые морфологические реакции лимфатических узлов на антигенные воздействия представлены гиперплазией или опустошением лимфоид-ных узелков.
ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ
Иммунодефицитные синдромы делят на первичные (врожденные), они связаны с генетическими дефектами звеньев иммунитета, и вторичные (приобретенные), которые развиваются при воздействии на организм различных эндогенных и экзогенных факторов. Провести четкую границу между первичными и вторичными иммунодефицитами не всегда возможно, так как чувствительность к имму-нотоксическим воздействиям зависит от генотипа.
ПЕРВИЧНЫЕ (ВРОЖДЕННЫЕ) ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Первичные иммунодефицитные синдромы - гетерогенная группа наследственных дефектов иммунной системы, клинически проявляемых множеством разных фенотипов. Первичные иммунодефициты - крайне редкие заболевания. Наиболее часто встречаются селективный иммунодефицит IgA, его частота составляет 1 на 500-1000.
В классификации иммунодефицитных синдромов, принятой в 2015 г. экспертным комитетом Международного союза иммунологических обществ, представлены около 300 генетических дефектов, каждый генетический дефект охарактеризован по ключевым
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/