6 курс / Клиническая фармакология / Кукес. Клиническая фармакология

Продукты реакций I фазы имеют различную активность: чаще всего метаболиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом. Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС: так, кодеин в организме человека трансформируется до морфина. Процессы биотрансформации могут приводить к образованию токсичных веществ (метаболиты изониазида, лидокаина, метронидазола и нитрофуранов) или метаболитов с противоположными фармакологическими эффектами, например метаболиты неселективных Р2- адреномиметиков обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В противоположность этому метаболит фенацетина® парацетамол не оказывает присущего фенацетину® токсического действия на почки и постепенно заменил его в клинической практике.

Если ЛС имеет более активные метаболиты, они постепенно вытесняют предыдущие препараты из употребления. Примеры ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, - оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и про-лекарства, которые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе биотрансформации превращаются в актив-

ные метаболиты. Например, леводопа, проникая через гематоэн-цефалический барьер, превращается в мозгу человека в активный метаболит допамин. Благодаря этому удается избежать нежелательных эффектов допамина, которые наблюдаются при его системном применении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в ЖКТ (талампициллин*3).

На биотрансформацию ЛС в организме влияют возраст, пол, характер питания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды. Поскольку метаболизм ЛС происходит преимущественно в печени, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведения возрастает.

Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются действию неспецифических ферментов кишечного сока (феноксиметилпенициллин, аминазин). Биотрансформация мето-трексата, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тирамин®) частично метаболизируются моноаминоксидазой, а хлор-промазин сульфатируется в кишечной стенке. Эти реакции проходят также и в легких (при ингаляционном введении), и в печени (при приеме внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбитала, фенитоина, прокаинамида, теофиллина, толбу-тамида, варфарина, промежуточную - ацетилсалициловой кислоты, кодеина, хинидина, высокую - пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола®, нитроглицерина, эрготамина. Если в результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей фармакологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее парентеральное введение такого препарата. Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом - нитроглицерин, который высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном введении, однако при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое действие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает прием внутрь гепарина натрия или препаратов инсулина.

Микросомальное окисление. Большое значение в реакциях биотрансформации I фазы имеют два микросомальных фермента: НАДФ-Н-цитохром С-редуктаза и цитохром Р-450. Существует более 50 изоферментов цитохрома Р-450, сходных по физико-химическим и каталитическим свойствам. Большая часть цитохрома Р-450 в организме человека содержится в клетках печени. Различные ЛС подвергаются биотрансформации с участием различных изоферментов цитохрома Р-450 (подробнее см. на компакт-диске в табл. 4-1).

Активность ферментов микросомального окисления может изменяться под воздействием некоторых ЛС

- индукторов и ингибиторов микросомального окисления (подробнее см. на компакт-диске). Это обстоятельство следует учитывать при одновременном назначении нескольких ЛС. Иногда происходит полное насыщение определенного изофермента цитохрома Р-450, что влияет на фармакокинетику препарата.

Цитохром Р-450 способен биотрансформировать практически все известные человеку химические соединения и связывать молекулярный кислород. В результате реакций биотрансформации, как правило, образуются неактивные или малоактивные метаболиты, быстро выводящиеся из организма.

Курение способствует индукции ферментов системы цитохро-ма Р-450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием изофермента CYP1A2 (подробнее см. на компакт-диске). Влияние табачного дыма на активность гепато-цитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена. У лиц пожилого возраста и детей до 6 мес активность микросомальных ферментов также может быть снижена.

При высоком содержании в пище белков и интенсивной физической нагрузке метаболизм ускоряется.

4.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

ИЗ ОРГАНИЗМА

ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени - легкими, а также с грудным молоком, через потовые железы, печень (с желчью выводятся хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин) и слюнные железы.

Выведение ЛС почками происходит посредством следующих механизмов.

•Клубочковая фильтрация (в клубочках нефронов1 каждую минуту фильтруется из крови около 120 мл жидкости, содержащей ионы, продукты метаболизма и ЛС). Преимущественно путем клубочко-вой фильтрации из организма удаляются дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяют по величине клиренса креатинина. Клиренс препаратов, выводящихся из организма только путем клубочко-вой

фильтрации, равен произведению СКФ на долю препарата, которая находится в плазме в несвязанном виде (f): С1 = f-СКФ.

•Пассивная реабсорбция в канальцах. Из клубочков первичная моча попадает в канальцы нефрона, где часть жидкости и растворенных в ней веществ может всасываться обратно в кровь. При этом клиренс ЛС меньше СКФ:

С1 < f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

•Активная секреция в почечных канальцах (например, фенокси-метилпенициллин). При этом клиренс ЛС всегда больше СКФ: С1 >f ? СКФ.

Нефрон - структурная единица почек, в которой происходит образование мочи.

Глава 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА

5.1 . ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ

ФАРМАКОДИНАМИКИ

Клиническая фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, который изучает изменения определенных функций организма в ответ на действие ЛС. Фармакодинамика исследует локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛС, силу и длительность их действия. Связываясь с клетками органов-мишеней, ЛС модифицирует функции рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.

Влияние ЛС на функции органа или ткани обусловлено прямым или косвенным воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Прямое взаимодействие с субстратом обычно осуществляется путем соединения ЛС со специфическими рецепторами, которыми могут быть любые функционально значимые макромолекулы или их фрагменты.

Большинство рецепторов представляют собой клеточные протеины, локализованные на клеточной мембране (холинорецепторы, инсулино-вые рецепторы) или в цитоплазме (рецепторы большинства стероидных гормонов). Известны специфические рецепторы и иной химической природы, например ядерные нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют алкилирующие противоопухолевые препараты. Специфические рецепторы также могут быть представлены липидами, нуклеотидами, гликозидами. Молекулу, ион или группу молекул, которые связываются с другими химическими соединениями для образования функционально значимых комплексов, принято называть лигандом.

Существует множество специфических рецепторов гормонов, ней-ромедиаторов и нейромодуляторов. Так, гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с четырьмя основными типами рецепторов, три из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвертый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов).

•Рецепторы 1-го типа (80% всех рецепторов) - например, адре-но-, м-холинорецепторы, опиоидные рецепторы сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаще всего имеют гидрофильные свойства. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь, стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную и ионные каналы.

•Рецепторы 2-го типа представляют собой тирозиновые проте-инкиназы (в частности, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста). Связывание лиганда с внеклеточным доменом рецептора вызывает активацию

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

протеинкиназного внутриклеточного домена и приводит к фосфорилированию аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.

•Рецепторы 3-го типа - н-холинорецепторы, глициновые и некоторые другие, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов и к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.

•Рецепторы 4-го типа расположены внутри клетки. В активированном состоянии они проникают в ядро, где изменяют экспрессию отдельных генов.

Соединение ЛС со специфическими рецепторами обеспечивают различные химические связи, имеющие неодинаковую прочность. Эти связи могут диссоциировать, что объясняет обратимость действия ЛС. Наиболее прочные из них - ковалентные связи, обеспечивающие длительное и часто необратимое действие препаратов (например, алкилирующих противоопухолевых средств). Однако большинство ЛС соединяется с рецепторами обратимо. При этом, как правило, характер соединения весьма сложен: в нем могут участвовать связи сразу нескольких типов, что определяется комплементарностью препарата и рецептора и соответственно степенью их сближения между собой.

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать разным аффинитетом к ним. Препараты с более высоким аффинитетом могут вытеснять вещества с меньшим аффинитетом из соединения с рецепторами. Для определения равновесного состояния между «оккупированными» рецепторами (DR), сво-

бодными рецепторами (R) и свободным веществом (D) используют константу диссоциации (KD):

KD = DR/ DR.

Отрицательный логарифм KD (pKD) - показатель аффинитета.

Способность веществ после их взаимодействия с рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции, соответствующие функциональной значимости этих рецепторов, называют внутренней активностью. Внутренняя активность какого-либо препарата определяется отношением величины его максимального эффекта к величине максимального эффекта другого (стандартного) вещества. Так, если внутреннюю активность вещества А принять за единицу, а максимальный эффект вещества Б составляет 50% максимального эффекта вещества А, то внутренняя активность вещества Б составит 0,5.

ЛС, обладающие как аффинитетом, так и внутренней активностью, называют агонистами. Препараты с выраженной внутренней активностью называют полными агонистами, а ЛС с менее выраженной активностью - частичными (парциальными) агонистами. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. Вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности, но способные препятствовать действию агонистов, называют антагонистами. Антагонистами полных агонистов могут быть и частичные агонисты (агонисты-

антагонисты), например, частичный агонист опиатных рецепторов налорфин действует аналогично полному агонисту этих рецепторов морфину, хотя и слабее последнего. При их совместном применении налорфин ослабляет или устраняет эффекты морфина, в частности устраняется угнетающее действие морфина на дыхательный центр.

Если антагонист связывается с рецептором обратимо (благодаря слабым вандервальсовым или водородным связям), то он, согласно закону действующих масс, может быть вытеснен при высокой концентрации агониста. Например, у больных, принимающих β-адреноблокаторы (БАБ), на фоне физической нагрузки увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС), что свидетельствует о способности медиатора симпатической нервной системы норадре-налина частично устранять действие БАБ. Таким образом, агонист и антагонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, вступая в конкурентный антагонизм между собой. Реже

в клинической практике применяют антагонисты, которые необратимо (ковалентно) связываются с рецептором. В этом случае даже при увеличении концентрации агониста не удается восстановить реакцию на стимуляцию рецептора. Подобный антагонизм получил название неконкурентного.

В организме агонисты и антагонисты вызывают изменения тех или иных физиологических функций. Действие антагонистов обусловлено тем, что они препятствуют влиянию на специфические рецепторы соответствующих естественных лигандов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию на них агониста ацетилхолина). Изменения, непосредственно связанные с взаимодействием веществ со специфическими рецепторами, обозначают термином первичная фармакологическая реакция. Она может быть началом целой серии реакций, приводящих к стимуляции или угнетению определенных физиологических функций. Изменения функций органов или систем (в частности, изменения силы и частоты сердечных сокращений, тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, секреции желез, АД), вызываемые ЛС, обозначают как фармакологические эффекты данного ЛС. В частности, для сердечных гликозидов первичной фармакологической реакцией считают угнетение активности транспортной Ка+,К+-АТФазы волокон миокарда (специфический рецептор для сердечных гликозидов). При этом нарушается поступление калия в клетки и выход из них натрия, увеличивается содержание кальция в цитоплазме,

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

что способствует взаимодействию актина и миозина. В результате увеличивается сила сердечных сокращений, что считают одним из фармакологических эффектов сердечных гликозидов.

Продолжительное воздействие агонистов на специфические рецепторы обычно сопровождается их десенситизацией (снижением чувствительности). Десенситизация может быть связана с изменениями структуры

рецептора, уменьшением их количества (плотности) (в результате ускоренного разрушения или уменьшения синтеза) или с нарушением процессов, которые следуют за возбуждением рецепторов. При этом фармакологические эффекты агонистов становятся менее выраженными.

Чаще всего фармакологические эффекты ЛС связаны с их воздействием на соответствующие специфические рецепторы. Однако действие некоторых препаратов не связано с рецепторами. Так, для осмотических диуретиков маннитола и мочевины не существует специфических рецепторов. Эти ЛС повышают осмотическое давле-

ние в почечных канальцах, нарушая реабсорбцию воды и увеличивая диурез. Со специфическими рецепторами не связано действие адсорбирующих средств, комплексонов.

Способы, которыми ЛС вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия ЛС на молекулярном, органном и системном уровнях. Механизмы действия отдельных ЛС изучены в разной степени, исследования в этой области ведут постоянно, причем представления о механизме действия того или иного ЛС по мере получения новых данных не только уточняют, но и существенно изменяют.

Предметом фармакодинамики считают также виды действия ЛС. Различают местное и резорбтивное (системное) действие, главное и нежелательное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действия.

Пример местного действия - эффекты местных анестетиков при поверхностной анестезии. Препараты, тем или иным образом попадающие в системный кровоток, оказывают системное действие.

Главным (основным) называют действие вещества, которое используют в лечебных целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть нежелательным). Действие, не имеющее лечебного значения в каком-либо конкретном случае, называют нежелательным. Нежелательное действие, как правило, неблагоприятно для больного.

Примером прямого действия может быть эффект сердечных гли-козидов на сердце. Косвенное действие этих веществ проявляется, в частности, увеличением диуреза, связанным с улучшением кровоснабжения почек.

Большинство ЛС действуют обратимо, но возможно и необратимое действие, например необратимое ингибирование ацетилсалициловой кислотой циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1).

ЛС изменяют различные функции организма с различной избирательностью. Обычно ЛС предназначено для лечения одного заболевания, симптома или очень ограниченного их числа. Однако практически нет ЛС, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий диапазон эффектов и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной аналгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угне-

тает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т.д. Очевидно, чем выше избирательность действия ЛС, тем оно лучше. ЛС с низкой избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы, вызывая множество нежелательных реакций. Так, противоопухолевые препараты, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако существуют препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Н2-рецепторов, β1- и β2- адреноблокаторы и адреномиме-тики, м- и н-холиноблокаторы и холиномиметики).

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится как к синтетическим ЛС, так и к продуктам животного и растительного происхождения. Благодаря хаотическому движению молекулы ЛС оказывается вблизи определенного участка рецептора и при высоком аффинитете оказывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым ЛС имеет меньший аффинитет, - возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, β1-адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только β1-адренорецепторы, а при увеличении дозы они начинают действовать на все β-адренорецепторы. Из-за этого при увеличении дозы, помимо некоторого усиления клинического эффекта ЛС, всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций. Другим примером можно считать действие синтетического препарата антидиуретического гормона гипофиза десмопрес-сина, который в обычных концентрациях регулирует содержание жидкости в организме, влияя на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах десмопрессин может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Фармакодинамика ЛС зависит от многих факторов, в частности от свойств самих веществ, их дозы, времени их назначения, сочетания с другими ЛС, а также от особенностей организма, на который данные вещества воздействуют.

Действие ЛС в первую очередь зависит от их химического строения. Вещества со сходной химической структурой обычно имеют сходные особенности фармакодинамики. Однако в ряде случаев фармакодинамика препаратов с очень близким химическим строе-

нием существенно различается. В качестве примера можно привести значительные различия в величине фармакологических эффектов стереоизомеров ряда ЛС (эпинефрин, пропранолол).

Фармакодинамика ЛС может меняться при их повторных введениях. Возможно привыкание к ЛС. Для достижения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу ЛС. При повторном введении ЛС обычно еще не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или истощено количество медиатора, в результате эффект повторного введения может быть слабее первого (развивается толерантность). Быстрое развитие привыкания обозначают термином «тахифилаксия». Кроме того, при повторных введениях ЛС может развиваться лекарственная зависимость.

При одновременном назначении двух ЛС они могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: потенцирование, аддитивное действие, прямой синергизм, косвенный синергизм. Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием ЛС, называют антидотизмом.

ЛС, стимулирующие какие-либо функции [стимуляторы центральной нервной системы (ЦНС), гормональные препараты], как правило, более эффективны при угнетении соответствующих функций. Некоторые вещества оказывают терапевтическое действие лишь в условиях патологии, например жаропонижающие препараты.

Генетическими особенностями объясняют идиосинкразию - необычные реакции на отдельные ЛС. Примерами идиосинкразии можно считать значительное удлинение действия суксаметония йодида (недостаточность псевдохолинэстеразы), гемолиз при введении при-махина (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и т.д.

Таким образом, при введении ЛС возможны:

-ожидаемая фармакологическая реакция;

-гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС);

-толерантность (снижение чувствительности к применяемому ЛС);

-идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному ЛС);

-тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность). Действие препарата на организм несколько отсрочено от момента его

введения. Выделяют латентный период, период максимального действия, удержания эффекта и последействия. В одних случаях латентный пери-

од равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других - дням и неделям (спиронолактон, ауротиопрол). Длительность латентного периода действия ЛС определяет его выбор, особенно в ургентных ситуациях. Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постепенным накоплением препарата (в частности, резохина*3, хло-рохина) в месте его воздействия, а в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензивный эффект БАБ). Период удержания эффекта - объективный фактор, определяющий кратность и длительность приема ЛС.

Быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.

Имеет значение скорость введения и количество ЛС, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение фуросемида в дозе 40 мг дает более быстрый и выраженный диуретический эффект, чем введение 20 мг внутривенно или прием 40 мг этого препарата внутрь.

Большое значение имеет состояние функциональных систем, скорость и последовательность реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время развития фармакологического ответа на адекватное воздействие будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздействии возможно развитие нежелательных ответов, подобная же реакция может возникать при

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

органических изменениях системы. Так, при сильном болевом синдроме со снижением АД нарушаются как всасывание ЛС, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем.

Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Особенно непредсказуемым действие препаратов может быть у новорожденных и пожилых пациентов.

5.2. ВЗАИМОСВЯЗЬ КЛИНИЧЕСКОЙ

ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакологический эффект ЛС зависит в первую очередь от его дозы: чем она выше, тем больше выражен эффект (до определенного предела). Однако зависимость может не быть прямо пропорциональной, и не всегда повышение дозы приводит к однозначным эффектам, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает только часть ЛС, достигшая молекул-

мишеней. Это объясняет тесную взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики ЛС. Понять механизм возникновения различий в степени и характере терапевтического эффекта и тем более его отсутствия, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без знания взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики.

Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении препарата фаза всасывания отсутствует, и выраженность первичного эффекта определяется концентрацией ЛС в области рецепторов. Если орган, содержащий чувствительные рецепторы, имеет хорошее кровоснабжение, ЛС достаточно быстро поступает к месту своего действия, и его концентрация в этой области будет пропорциональна концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленнее, и их концентрация в области рецептора не связана прямой зависимостью с концентрацией ЛС в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотношение меняется, и к концу фазы распределения достигается равновесие концентрации ЛС в плазме крови и месте его действия. Считают, что при достижении такого равновесия создаются оптимальные условия для развития фармакологического эффекта.

Связь между дозой и эффектом ЛС определена единством фарма-кокинетических и фармакодинамических процессов. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введенной дозы и определяется фар-макокинетикой (всасыванием, биотрансформацией, экскрецией), а последовательность биологических реакций характеризует фарма-кодинамику ЛС.

При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выраженность его эффекта постепенно приближается к максимальной. Следует отметить, что в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта существует прямая зависимость между концентрацией и выраженностью эффекта.

В клинической фармакологии существует несколько терминов, отражающих взаимосвязь эффекта и концентрации ЛС в крови.

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - концентрация препарата в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (ЕС50).

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Терапевтическая широта ЛС - отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней.

Средняя терапевтическая концентрация - промежуточное (среднее) значение терапевтического диапазона.

Чем выше эти показатели, тем безопаснее препарат и тем реже развиваются нежелательные явления при его приеме. Такие препараты дают врачу и фармацевту большую свободу в подборе эффективных доз. Широкий терапевтический диапазон имеют антибактериальные препараты пенициллинового ряда, фуросемид. В частности, при лечении менингококкового менингита бензилпенициллином для создания терапевтических концентраций препарата в спинномозговой жидкости из-за плохого проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер врач может значительно (в несколько раз) увеличивать дозы этого ЛС по сравнению с дозами феноксиметилпенициллина, назначаемыми при лечении других инфекций (например, пневмококковой пневмонии) и при этом не опасаться развития нежелательных токсических явлений. Напротив, от врача и фармацевта требуется особая осторожность в подборе эффективных доз препаратов с узким терапевтическим диапазоном (теофиллин, сердечные гликозиды, гентамицин).

Другим показателем безопасности ЛС считают терапевтический индекс (определяемый при исследовании препарата на животных), который представляет собой отношение средней летальной дозы к средней терапевтической дозе (LD50/ED50). Чем выше терапевтический индекс, тем безопаснее ЛС.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

После однократного приема внутрь концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, а затем снижается. Терапевтический эффект развивается после достижения терапевтического диапазона концентрации ЛС в крови и сохраняется, пока концентрация препарата не станет ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация ЛС поддерживается в терапевтическом диапазоне, тем продолжительнее фармакологический эффект. Простейший способ продления действия ЛС - увеличение дозы, но возможности этого действия ограничены: если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные действия. Выраженность первичного эффекта определяется также состоянием рецепторов, чувствительных к ЛС. При хорошем кровоснабжении органа-мишени и достаточно быстром поступлении ЛС из плазмы его концентрация в области рецепторов (следовательно, и выраженность эффекта) пропорциональна его

концентрации в крови. В свою очередь, концентрация ЛС в крови, как правило, пропорциональна введенной дозе.

В некоторых случаях индивидуальные различия чувствительности к ЛС, например к БАБ, настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора дозы препарата. Для некоторых ЛС индивидуальные границы сравнительно мало отличаются от усредненных, что позволяет назначать препарат в средних терапевтических дозах.

Важной характеристикой ЛС считают период полувыведения. В большинстве случаев для поддержания терапевтической концентрации ЛС в крови режим дозирования ориентируют на период полувыведения ЛС из плазмы. Однако кратность введения некоторых ЛС не зависит от периода полувыведения препарата из плазмы. Это может быть обусловлено различными причинами.

Быстро покидая плазму, препарат может значительно дольше задерживаться в тканях. Например, в зависимости от периода полувыведения все НПВС разделяют на быстровыводимые, имеющие T1/2 не более 4 ч, и медленновыводимые, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако фармакокинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и тканях могут существенно отличаться от сывороточных, и различия НПВС по

T1/2 в полости сустава становятся менее существенными, чем в кровеносном русле. Синовиальная концентрация медленновыводимых препаратов коррелирует с концентрацией в сыворотке, а у быстровыводимых она сначала низкая, а затем существенно нарастает и может превышать сывороточную. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся противовоспалительную и анальгетическую активность быстровыводимых НПВС. В частности, при ревматоидном артрите назначение ибупрофена 2 раза в сутки так же эффективно, как и прием препарата 4 раза в сутки, несмотря на очень короткий T1/2 ибупрофена из плазмы (2,1 ч).

Другой причиной можно считать то, что некоторые ЛС, быстро покидая плазму, могут вступать с рецепторами в сильную и прочную связь, продолжительность которой превышает период их циркуляции в крови.

Третьим фактором, нередко осложняющим подбор доз для установления терапевтического диапазона, считают образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо дополнительно определять в плазме крови их концентрации. Если активность метаболита равна таковой исходного ЛС, достаточно просто суммировать

их концентрации. Однако эффекты метаболитов обычно отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет определение терапевтического диапазона.

Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетиче-ских параметров ЛС дает возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне. Индивидуализация лечения сводится при этом к расчету режима дозирования в соответствии со значениями фарма-кокинетических параметров ЛС у конкретного пациента. Например, если у больного общий клиренс препарата по каким-то причинам значительно ниже, чем средние значения в общей популяции, ему следует назначить более низкую поддерживающую дозу для предотвращения кумуляции и развития побочных эффектов.

Если Т1/2 у пациента существенно меньше, чем в популяции, для эффективности лечения следует назначать препарат через меньший интервал времени, так как иначе эффективная концентрация ЛС не будет достигнута. Например, у курильщиков ускоряется метаболизм теофиллина и соответственно уменьшается его T1 / 2. Для курильщиков приходится увеличивать или разовые дозы препарата, или кратность его введения для удержания концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне.

Если у больного нарушены функции почек и необходим лекарственный препарат, выводимый с мочой в неизмененном виде, назначение его в терапевтической дозе может привести к развитию токсического действия. Дозу следует уменьшить до установления равновесной концентрации ЛС в крови, равной таковой у больного с нормальными функциями почек.

При заболеваниях печени корректируют дозу ЛС, подвергающегося биотрансформации в печени. Необходимо учитывать, что общий клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако величину таких изменений невозможно рассчитать или предсказать по результатам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном снижении печеночного кровотока клиренс ЛС уменьшается, и косвенное определение печеночного кровотока позволяет предположить возможный характер изменения печеночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверными считают оценку клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

При остром и хроническом нарушении кровообращения снижается перфузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит

к уменьшению общего клиренса ЛС и его накоплению в организме. Концентрация ЛС в крови в первые дни приема остается небольшой, но постепенно увеличивается и может достичь токсических значений. Функциональное состояние многих рецепторов изменено из-за гипоксии, и развитие фармакологических эффектов может быть непредсказуемым.

Особое внимание необходимо уделить фармакотерапии при болевых реакциях. Поскольку всасывание ЛС при боли уменьшено, а объем венозной крови во внутренних органах увеличен, поступление препаратов в системное кровообращение при приеме внутрь снижено и, следовательно, эффект назначенной дозы может быть незначительным.

При заболеваниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, снижено, а концентрация свободной фракции препарата повышена, из-за этого возрастает риск токсического действия. Таким образом, дозу ЛС, связывающихся с белком в плазме крови на 85% и более, при гипоальбуминемии следует уменьшить.

На практике для оценки терапевтического диапазона используют значения равновесной концентрации. При регулярном приеме ЛС она устанавливается через промежуток времени, равный 5-7 Т1/2. Ее определяют утром натощак после последнего приема ЛС (через 8, 12 или 24 ч в зависимости от кратности приема). Полученные результаты сопоставляют с данными для здоровых лиц. Регулярный контроль равновесной концентрации называют лекарственным мониторингом. При значительном отклонении равновесной концентрации от ожидаемого терапевтического диапазона необходима коррекция дозы препарата.

Дозу ЛС, позволяющую установить постоянную адекватную величину равновесной концентрации,

называют поддерживающей дозой.

Лекарственный мониторинг особенно необходим при назначении ЛС с узким терапевтическим диапазоном из-за того, что небольшие нарушения дозы, изменения фармакокинетики могут вызвать как повышение, так и снижение концентрации ЛС в организме. При длительном приеме ЛС этой группы необходимо регулярно следить за равновесной концентрацией, особенно при отсутствии или чрезмерной выраженности эффекта. Например, у больного бронхиальной астмой при приеме пролонгированной формы теофиллина в дозе 0,6 г/сут участились приступы бронхоспазма. В этом случае необходимо увеличить дозу препарата или заменить его другим,

более эффективным ЛС. Концентрация теофиллина в плазме крови оказалась равной 17 мкг/мл (на верхней границе терапевтического диапазона), и в данном случае теофиллин нужно отменить, заменив другим ЛС.

Узкий терапевтический диапазон имеют противосудорожные средства, аминогликозиды, дигоксин и дигитоксин, теофиллин, циклоспорин, метотрексат, а также многие противоаритмические препараты.

Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики - дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов (поддерживающим дозам и кратности приема), способному обеспечить быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне.

Глава 6. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Действие ЛС, обусловливающее фармакотерапевтический эффект, называют основным, или главным. Ему могут сопутствовать закономерно или неожиданно появляющиеся дополнительные эффекты: индифферентные (а иногда даже терапевтически полезные) или нежелательные, а в ряде случаев опасные для здоровья. Характер сопутствующих эффектов следует оценивать в соответствии с конкретной клинической ситуацией. Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез при назначении его для премедикации в анестезиологической практике расценивают как желательный эффект, а при использовании препарата в качестве спазмолитика - как нежелательный. Отдельные эффекты ЛС имеют нежелательный характер всегда, независимо от клинической ситуации (например, рвота при приеме сердечных гликозидов, ульцероген-ный эффект глюкокортикоидов, салицилатов и т.п.).

Согласно определению ВОЗ, к нежелательным (неблагоприятным) лекарственным реакциям относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Считают, что нежелательные реакции развиваются у 4-29% больных, принимающих различные лекарственные препараты. Частота возникновения НЛР в первую очередь зависит от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующих заболеваний, фармакодинамики и фармакокинетики ЛС, дозы, длительности приема, путей введения препарата, взаимодействия ЛС.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Нежелательная лекарственная реакция - причина обращения к врачу у 2-3% пациентов. Наиболее частой причиной госпитализации таких больных становятся нежелательные реакции при приеме сердечных гликозидов, НПВС, глюкокортикоидов, диуретиков, гипотензивных ЛС и антикоагулянтов непрямого действия.

У больных, находящихся на лечении в стационаре, НЛР возникают в 10-20% случаев, а примерно у 3-12% пациентов из-за НЛР удлиняется срок госпитализации. НЛР становятся причиной смерти

примерно 0,27% больных в стационарах. При внутривенном введении ЛС тяжелобольным этот показатель может превышать 1,5%. У пациентов стационаров НЛР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.

Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с НЛР, - желудочно-кишечные кровотечения и язвы желудка (при применении глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов прямого и непрямого действия), другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков), апластическая анемия1 (при назначении хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), поражения печени (при приеме хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), поражения почек (НПВС, аминогликозиды), снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), аллергические реакции (препараты пенициллина, местные анестетики).

По степени тяжести НЛР разделяют на серьезные и несерьезные.

•Серьезные НЛР - это любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС приводят к смерти, требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности; проявляются врожденной аномалией / пороком развития.

•Остальные НЛР, не соответствующие приведенным критериям, рассматривают как несерьезные.

Различают также неожиданные НЛР - реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкциях по применению ЛС и их не ожидают (неизвестная реакция на ЛС).

Общепринятой считают классификацию НЛР, принятую экспертами ВОЗ.

Тип А (предсказуемые реакции) - результат фармакологического действия ЛС. Реакции типа А возникают часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для каждого больного. Такие реакции обычно воспроизводят и изучают в условиях эксперимента, они обычно известны и описаны в инструкции по применению ЛС. Летальность от реакций типа А относительно низка. НЛР типа А могут быть связаны с проявлением специфической активности ЛС и развиваются из-за того, что чувствительные к ним рецеп-

Апластическая анемия - нарушение кроветворения.

торы локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную локализацию, можно считать холино- и адренорецепторы. Так, например, при назначении м-холиноблокаторов (атропиноподобные ЛС) в качестве спазмолитиков, помимо снижения тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ, наступают также нарушения функций сердца (тахикардия), глаза (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления) и другие, которые в данном случае по своей значимости имеют характер нежелательного действия. Иногда НЛР типа А возникают из-за отсутствия у ЛС избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, пропранолол оказывает противоаритмический и антиангинальный эффекты путем блокады β-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм (блокада β-адренорецепторов бронхов). НЛР типа А, даже неопасные, иногда ограничивают использование ЛС. Так, усиленная экскреция натрия под влиянием фуросемида полезна при лечении АГ, а возникающую при этом гипокалиемию можно нивелировать назначением соответствующей диеты и препаратов калия. Однако коррекция электролитных нарушений, возникающих при использовании фуросемида в сочетании с сердечными гликозида-ми - весьма трудная задача. НЛР типа А цитостатической природы, возникающие при приеме некоторых ЛС (например, цитостатиков), носят системный характер, что проявляется поражением многих тканей организма. Вместе с тем цитотоксические НЛР могут носить избирательный характер (например, поражение слухового или вестибулярного аппарата аминогликозидами, развитие катаракты при длительном лечении хлорохином, гепатотоксическое действие моноацетилгидрази-на - продукта биотрансформации изониазида). Хорошо изучены НЛР типа А при приеме ЛС, блокирующих биологически важные тиоловые ферменты (органических соединений мышьяка, сурьмы, ртути), ингибиторов МАО, антихолинэстеразных препаратов. Степень тяжести этих НЛР пропорциональна дозе, и они наблюдаются закономерно у всех пациентов. НЛР типа А при назначении антибактериальных препаратов могут быть обусловлены интоксикацией, развивающейся при массовой гибели бактерий-возбудителей инфекции (реакция Яриша при лечении сифилиса препаратами группы пенициллина). Кроме того, к НЛР типа А при приеме антибактериальных ЛС также относят дисбактериоз1,

1 Дисбактериоз - нарушение видового и /или количественного состава сапрофитной микрофлоры человека (сапрофитные микроорганизмы встречаются на поверхности кожи, в полости рта, кишечнике, во влагалище).

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

суперинфекцию и нарушения витаминного баланса, обычно возникающие при лечении антибиотиками широкого спектра действия. При развитии НЛР типа А, отмена ЛС требуется не всегда, часто достаточно снизить дозу для полного купирования или значительного ослабления

НЛР.

Тип В (непредсказуемые реакции) - реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависящие от дозы препарата, более редкие, чем реакции типа А, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения (трудно воспроизводимы в условиях эксперимента). НЛР типа В наиболее часто имеют иммунологическую природу и возникают у больных с предрасполагающими факторами, прежде всего наличием у больного атопических или аллергических заболеваний (атопической формы БА, дерматита, экземы, аллергического ринита, пищевой аллергии). К НЛР типа А относятся аллергические реакции всех типов (I, II, III, IV), возникающие при применении ЛС. Однако чаще всего НЛР типа В представлены аллергическими реакциями I типа (гиперчувствительность немедленного типа или анафилактические реакции): крапивницей, ангионевротическим отеком, анафилактическим шоком. Наиболее аллергогенными ЛС считают бета-лактамные антибактериальные препараты, местные анестетики, фитопрепараты. Особый вид НЛР типа В - редкие, но опасные для жизни синдром Лайелла и СтивенсаДжонсона, которые относят к реакциям гиперчувствительности замедленного типа. Синдром Лайелла (эпидермальный некролиз) проявляется выраженной интоксикацией, сочетающейся с тотальным поражением кожи и характеризуется высокой летальностью (до 70%). Синдром Стивенса-Джонсона также проявляется выраженной интоксикацией, но поражение кожи носит очаговый характер и при этом в процесс всегда вовлекаются слизистые оболочки губ, полости рта и носа. Летальность при развитии синдрома Стивенса-Джонсона составляет 30%. Чаще всего синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона развиваются при введении ЛС с сулфонамидной структурой (сульфаниламиды, гипогликемические ЛС - производные сульфонил-мочевины, диуретики). При развитии НЛР типа В всегда необходима отмена ЛС, назначать повторно данное ЛС или близкие по химической структуре препараты таким пациентам запрещено.

Тип С («химические» реакции) - реакции, возникающие при длительном приеме ЛС. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, синдромом отмены. Особым видом НЛР типа С считают лекарственную зависимость. Широко известно развитие зависимости к психостимуляторам, наркотическим анальгетикам, барбитуратам и другим средствам с психотропными свойства-

ми. Лекарственная зависимость приводит к появлению у пациентов эмоциональных расстройств, изменяет их социальную адекватность и сопровождается органными поражениями и нарушениями хромосомного аппарата. Потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере психической, существует не только при приеме психотропных средств, но и при лечении холиноблокатора-ми, ненаркотическими анальгетиками (парацетамолом, фенацетином). Еще один вариант реакции типа С - синдром отмены, как правило, возникающий при внезапном прекращении приема ЛС. Так, подобная отмена клофелина может привести к гипертоническому кризу (ГК), хинидина - к тяжелым аритмиям, антиангинальных препаратов - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболии.

Тип D - это отсроченные НЛР, возникающие через несколько месяцев и даже лет после отмены ЛС. В их основе лежит мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тера-тогенность, обусловленные предшествующим приемом ЛС. Влияние некоторых препаратов на генетический аппарат потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако пока эта проблема остается неразрешенной, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих ЛС (андрогены, хлороформ, глюкокортикоиды, цитоста-тики, эпинефрин, эстрогены, нитриты, нитрофураны, витамины). Тератогенные и эмбриотоксические влияния ЛС на человека относят к числу наименее изученных. Тем не менее большинство ЛС при беременности (особенно в ее ранние сроки) следует назначать только по строгим показаниям.

Тип Е - лекарственная устойчивость, часто встречающаяся во врачебной практике, хотя иногда бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР только в том случае, когда отсутствие эффекта от препарата не преодолевается увеличением дозы или эффект проявляется только в дозе, вызывающей НЛР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности к препарату.

НЛР, как правило, чаще проявляются у определенных групп пациентов, которые можно отнести к группам риска развития НЛР.

•НЛР чаще возникают при увеличении дозы и длительности применения ЛС, особенно при приеме препаратов с узким терапевтическим диапазоном (не относится к реакциям типа В).

•НЛР развиваются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старческого возраста из-за возрастных особенностей. Так, у детей

в первые годы жизни и лиц старческого возраста несовершенны физиологические механизмы элиминации ЛС, снижено их связывание с белками плазмы, а также может быть изменена чувствительность биохимических систем эффекторных органов.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi