Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

(маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Возможно умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстро- ген-гестагенных препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например, влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.

Основные побочные эффекты – появление нерегулярного менструального цикла и межменстру-

альных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Однако в Ц

целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстрогенгестагенных контрацептивов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен препарат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоновысвобождающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающимЭменоррагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов, которые применяют в первые 24–48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например, постинор (содержит левоноргестрел).

Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо пролонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (норплант, содержащий левоноргестрел) для подкожной имплантации (1 капсулаГобеспечивает контрацепцию в течение 5 лет).

Контрацептивные средства для мужчин должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол. Однако частота побочных эффектов (напри-

мер, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона. Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин.

512

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

ГЛАВА 13. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ

13.1. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕЦЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные, так и общие реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, что приводит к нарушению функции органов и тканей /3/. Э

В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.

Воспаление – сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веществами, участвующими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), гистамин, некоторые интерлейкины и др. Такие соединения называют медиаторами воспаления.

ФАТГ(по англ. PAF – от platelet activating factor) – биологически активный липид. Образуется из фосфолипидов под влиянием фосфолипазы А2 во многих клетках, участвующих в процессе воспаления (в тромбоцитах, нейтрофилах, моноцитах, тучных клетках, эозинофилах, в почках, в эндотелии). Участвует также в развитии аллергических реакций. Вызывает сосудорасширяющий эффект, увеличивает проницаемость сосудов, вызывает хемотаксис лейкоцитов, активирует лейкоциты, повышает агрегацию тромбоцитов, оказывает спазмогенное действие на гладкие мышцы.

Возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, стимулирующих процесс воспаления.

Общие проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышение СОЭ, ускорение тканевого метаболизма, измененную иммунологическую реактивность, явления интоксикации организма.

Клиническими признаками воспаления являются:

«rubor» – покраснение (гиперемия);

«calor» – местное повышение температуры (гипертермия);

«tumor» – тканевой отек (следствие гиперемии);

«dolor» – боль (гипералгия):

«functio laesa» – нарушение функции, а также местный ацидоз (следствие гипоксии в области воспалении).

С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе (рис. 13.1 и табл. 13.1).

513

514

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

3.Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан);

4.Ингибирование 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зилеутон);

5.Блокада лейкотриеновых рецепторов (для LTD4 зафирлукаст);

6.Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алпразолам);

7.Ингибирование цитокинов и блокада их рецепторов: антагонисты фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α, от tumor necrosis factor (TNF)-α) – адалимуб, этанерцит, инфликсимаб; блокато-

ры рецепторов интерлейкина-1 (IL-1) – анакинра.

Метаболиты арахидоновой кислоты называют эйкозаноидами (от греч. “eicosa” – двадцать). Арахидоновая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, состоящей из 20 углеродных атомов

(табл. 13.2).

Противовоспалительные средства по химическому строению принято подразделять на стероидные и нестероидные.

К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Они ингибируют продукцию цитокинов (IL-1, ФНО-α). Противовоспалительный эффект связан также с угнетением фосфолипазы А2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (рис. 13.2). Глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фосфолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов – липокортинов (аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Глюкокортикоиды угнетают синтез не только простаноидов, но и оксикислот, и лейкотриенов, а также ФАТ. Также глюкокортикоиды угнетают индукцию ОГ-2. Это связано либо с угнетением специального протеина (АР-1), активирующего транскрипцию этого фермента, либо с действием на соответствующий ген /3/.

Таблица 13.2. Метаболиты арахидоновой кислоты, их препараты и синтетические производные, ингибиторы их биосинтеза и блокаторы рецепторов /3/.

516

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

4.Селективные (обратимые) ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид;

5.Высокоселективные (обратимые) ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб, парекоксиб;

6.Селективные (обратимые) ингибиторы ЦОГ-3: ацетаминофен.

НВПС классифицируют следующим образом (табл. 13.3):

Таблица 13.3. Классификация нестероидных противовоспалительных средств.

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Чем больше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще возникают побочные явления (изъязвление слизистой оболочкиГжелудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек: уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды).

Большинство НВПС оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Механизм противовоспалительного действия этих препаратов связывают с их ингибирующим влиянием на ЦОГ, необходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов, что приводит к снижению воспаления, гиперемии, отека, боли.

Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием на синтез простагландинов. Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию – повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (PGЕ2, PGF2α, PGI2) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно усиливается (как и в ответ на механическое раздражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Кроме того, с уменьшением отека, инфильтрации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.

517

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препаратов не исключен, что подтверждается на примере ацетаминофена, у которого периферический компонент (противовоспалительные свойства) практически отсутствует, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.

Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропонижающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простагландинов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно актив-

ным пирогеном является PGЕ1.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии НВПС практически

не изменяют температуру тела.

СалицилатыГоказываютЭболеутоляющее, противовоспалительноеЦи жаропонижающее дей-

Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых НВПС относится к не-

избирательным ингибиторам циклооксигеназ (табл. 13.4).

ствие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. При назначении салицилатов в терапевтических дозах нарушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения (а также К+ и Na+), и рН нормализуется /1/.

На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

Салицилаты могут влиять:

на печень, усиливая отделение желчи;

на функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении в больших дозах увеличивается экскреция мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови;

на кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное практическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана;

518

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

на обмен веществ: при введении их в больших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют снижению содержания глюкозы в крови /3/

В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделение АКТГ и, соответственно, глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.

При введении внутрь салицилаты всасываются частично в желудке, но в основном в тонкой кишке. Абсорбируются быстро и полно. Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тканевые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят главным образом в печени. Образующиеся

Вследствие нарушения синтезаЭпростагландинов в Цслизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение; появляются изъязвления, геморрагии. У ряда больных отмечаютсяГзвон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания, бронхоспазм и др.); в отдельных случаях бывает идиосинкразия к салицилатам. Привыкание к салицилатам и лекарственная зависимость не развиваются.

конъюгаты и неизмененные соединения выделяются почками.

Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгетические средства при невралгии, миалгии,

суставных болях.

Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как известно, лихорадка является защитной реакцией организма, поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. Назначение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая неблагоприятно оказывается на

состоянии организма.

Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются преимущественно диспепсическими явлениями (тошнота и рвота). Объясняется это в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки же-

лудка.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) – кроме противовоспалительного и анальгези-

рующего действия положительно влияет на лечение диареи, возникающей при радиации и пищевой аллергии, что также связывают с блокадой синтеза простагландинов в кишечнике.

В последние годы аспирин применяют в офтальмологической практике, с целью профилактики развития катаракты, это действие связывают со снижением концентрации триптофана в водянистой влаге глаза. Имеются сведения о том, что длительный прием аспирина в малых дозах уменьшает вероятность развития злокачественных опухолей, болезни Альцгеймера. Аспирин также применяют для лечения и профилактики ишемических заболеваний сердца, как средство блокирующее агрегацию тромбоцитов (см. главу 11).

Прием аспирина, у детей может вызывать ряд осложнений. Одним из них является развитие синдрома Рея, который характеризуется возникновением острой энцефалопатии сопровождающейся жировой дистрофией печени.

Синдром Рейе, синдром Рея (острая печеночная недостаточность и энцефалопатия, "белая печеночная болезнь")

— редкое, угрожающее жизни острое состояние, характеризующееся быстро прогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и развитием жировой инфильтрации печени.

Возникает у детей и подростков (чаще в возрасте 4-12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа).

Синдром Рея сопровождается гипераммониемий, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более чем в 3 раза) при нормальном уровне билирубина. Симптомы могут включать рвоту, деперсонализацию личности, спутанность

519

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

сознания, судороги и потерю сознания. Смерть наступает у 20–40% пострадавших, около трети выживших остаются со значительной степенью повреждения головного мозга.

Точная причина синдрома Рейе неизвестна, однако считают, что в основе синдрома Рейе лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения β-окисления жирных кислот.

Назначение аспирина пациентам младше 16 лет не рекомендуется, за исключением ювенильного идиопатического артрита и синдрома Кавасаки, при котором назначение препарата является абсолют-

ным показанием. Ц

Аспирин входить в состав таблеток «Цитрамон», «Седалгин», «Аскофен», «Кофицил», «Асфен»

и др.

При остром отравлении салицилатами наблюдаются:

нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики);

нарушения функций ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области);

нарушения кислотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический ацидоз);

гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия;

повышение температуры тела.

Если препарат полностьюЭне всосался из пищеварительного тракта, необходимо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные.

Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при длительном применении салицилатов и связано с некоторой их передозировкой. В целом симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выражена. Кроме того, возможны кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией).

Кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая относятся к производным антрани-

ловой Г(ортоаминобензойной) кислоты. Характеризуются выраженными противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В эксперименте по всем этим видам действия они превосходят салицилаты. Однако по эффективности в качестве противовоспалительных и анальгетических средств производные антраниловой кислоты примерно соответствуют кислоте ацетилсалициловой.

Из ЖКТ производные антраниловой кислоты всасываются хорошо. Частично связываются с белками плазмы. Из организма выделяются в основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.

Применяют их для подавления процесса воспаления при хронически протекающих ревматических заболеваниях.

Побочные эффекты в основном проявляются в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда – боли в области живота, могут быть кожные высыпания.

Кислота нифлумовая несколько более эффективна, чем мефенамовая. Применяется по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные средства.

Индометацин относится к производным индолуксусной кислоты, считают одним из наиболее эффективных противовоспалительных средств. У него выражено и анальгетическое действие. Кроме того, у индометацина имеются жаропонижающие свойства. Он хорошо всасывается из ЖКТ. В организме индометацин подвергается биотрансформации, частично выделяется в неизмененном виде. Выводится почками, а также с экскрементами.

Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при ревматоидном артри-

520

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

те и других хронических ревматических заболеваниях. Его используют также при острой подагре. И в данном случае лечебный эффект связан с противовоспалительным действием, так как экскрецию мочевой кислоты индометацин не повышает. С целью анальгетического и жаропонижающего действия индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью. Применение индометацина показано при незаращении боталлова протока.

Незаращение боталлова протока (ductus arteriosis) происходит, когда имеющийся в норме у плода канал между легочной артерией и аортой не закрывается при рождении. Недоношенные новорожденные особенно подвержены незаращению боталлова протока. PGE1 и PGE2 являются наиболее мощными эндогенными дилататорами боталлова протока. Лечение ибупрофеном или индометаци-

Диклофенак-натрий (ВольтаренЭ) является производнымЦфенилуксусной кислоты. Он является одним из наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью.

ном способствует закрытию ductus arteriosis, что связывают с угнетением синтеза PGE1 и PGE2.

Вызывает осложнения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки, диарея) и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психические расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушается зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия). В целом

индометацин относится к весьма токсичным препаратам.

Он противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не рекомендуется назначать его беременным женщинам и

кормящим матерям.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Почти полностью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклофенак-натрия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо переносится. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.

ИбупрофенГ– производное фенилпропионовой кислоты. Он оказывает выраженное противо-

воспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По противовоспалительной активности близок к бутадиону и превосходит салицилаты.

Препарат эффективен при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови при приеме препарата натощак определяется примерно через 45 мин, а при приеме во время еды или после нее – через 1,5–3 ч. Выделяется ибупрофен почками, в основном в виде метаболитов. Небольшая часть препарата выводится в неизмененном виде.

Применяют ибупрофен как и индометацин при незаращении боталлова протока. Переносится он хорошо. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диарея, боли в области живота.

Напроксен относится к производным нафтилпропионовой кислоты. Уступает по противовос-

палительной активности диклофенак-натрию, но превосходит его по болеутоляющему действию. Отличается более длительным эффектом. В связи с этим его назначают только 2 раза в сутки. Абсорбция из ЖКТ – быстрая и полная, биодоступность – 95 % (прием пищи практически не влияет ни на полноту, ни на скорость всасывания). Метаболизируется в печени до диметилнапроксена с участием CYP2C9. Выводится на 98% почками, остальное желчью. При хронической почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов. Напроксен может вызывать проблемы с ЖКТ, такие как изжога, запор, диарея, язвы и желудочное кровотечение. В основном применяется при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Пироксикам относится к группе оксикамов. Аналогичен по свойствам и применению другим неизбирательным ингибиторам ЦОГ. При энтеральном введении всасывается хорошо. Действует продолжительно (принимают 1 раз в сутки). Метаболизируется в печени. Метаболиты и небольшие

521