Пролонгирование действия лекарственных веществ

Фармакологическое

Фармацевтическое

Путем сочетания ЛВ (уменьшение всасывания, метаболизма, почечной экскреции):

Новокаин + Адреналин,

Леводопа + Карбидопа,

Пенициллин + Пробеницид

Путем изменения химической структуры молекулы ЛВ.

Путем совершенствования лекарственной формы (специальные покрытия растворяются с разной скоростью): ЛВ в масле, воске, желатине, синтетической среде или в виде микрокристаллов – депо-препараты, имплантанты (п/к таблетки):

Бициллин,

Оральные контрацептивы.

Путем химической модификации ЛВ.

Физиологическое

Энтерогепатическая (кишечно-печеночная) циркуляция (КПЦ) – ЛВ, образующие коньюгаты с глюкуроновой кислотой в печени, экскретируются с желчью. Глюкурониды поляризованы и поэтому не реабсорбируются. Но кишечные ферменты и бактерии могут гидролизовать коньюгаты и ЛВ высвобождаются, а затем реабсорбируются и реконьюгируются в печени (эринит, этинилэстрадиол).

При диарее нарушается КПЦ, т.к. коньюгаты выводятся с фекалиями и концентрация (контрацептива) в крови снижается.

Доза введенного ЛВ

Концентрация ЛВ в системном кровотоке

Концентрация ЛВ в тканях

Места связывания со специфическими рецепторами

Специфический фармакологический эффект

Стенка капилляров и плазматические мембраны клеток

Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ)

Плацентарный барьер

Через пористую мембрану стенки капилляра (поры 2нм) не проходят белки плазмы и их комплексы с ЛВ. Гидрофильные вещества – хорошо растворимые в воде – легко проходят через поры в интерстициальное пространство, но через мембраны клетки они не диффундируют. Попадают в клетки только при участии транспортных систем. Липофильные вещества легко проходят через эндотелий капилляров и через мембраны клеток.

Эндотелий капилляров мозга не имеет пор. Отсутствует пиноцитоз. Наружную поверхность эндотелия покрывает астроглия (глиальные элементы отростков астроцитов) – дополнительная липидная мембрана препятствует контакту крови с мозговой тканью и предотвращает проникновение некоторых веществ из крови в мозг и СМЖ. Уровень белка в СМЖ выше, чем в плазме, поэтому концентрация препарата, связывающегося с белками меньше, чем в плазме. 1/10 часть СМЖ обновляется в течение 1 часа, поэтому концентрация ЛВ в ней снижается за счет вымывания. Через ГЭБ легко проникают липофильные вещества путем диффузии и активного транспорта; плохо проходят полярные соединения. При воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ увеличивается.

Хорионические ворсины, состоящие из слоя трофобластов (клеток, окружающих капилляры плода), погружены в материнскую кровь. Для обмена газов, поглощения питательных веществ и элиминации продуктов метаболизма необходимы большая поверхность и кровоток до 500мл/мин. Плацента содержит метаболизирующие вещества - МАО, ХЭ и микросомальные ферменты (как в печени).

Пропускает липофильные вещества путем диффузии. Не пропускает ионизированные полярные вещества (четвертичные амины).

Сродство препаратов к тем или иным тканям

Интенсивность кровотока

Связывание с внеклеточными и клеточными белками (альбумины, ФЛ)

Накопление в соединительной ткани, в костях, в жире

Для небольших молекул ЛВ достаточно обладать гидрофильными свойствами

Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях – растворимость в жирах

Нерастворимые в жирах и воде молекулы ЛВ усваиваются с помощью транспортных систем или через мембранные каналы в клетки

Количество препарата по отношению к его введенной дозе, поступившее в системную циркуляцию.

При в/в введении - 100% ЛВ достигает рецепторов и тканей – биодоступность и эффект выше.

При введении той же дозы внутрь - не все количество ЛВ попадает в систему воротной вены, а за тем в системный кровоток, т.е. биодоступность ниже.