8

СПХФА

Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»

тема: Сердечные гликозиды

доц. Н.А. Анисимова

Сердечно-сосудистая система.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.

Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения, которые оказывают высокоизбирательное кардиотоническое действие. Используются для лечения сердечной недостаточности.

В настоящее время в нашей стране применяются СГ, получаемые из следующих растений:

• Из листьев наперстянки пурпурной - дигитоксин,

• Из листьев наперстянки шерстистой – дигоксин, ланатозид С (целанид)

• Из семян строфанта Комбе – строфантин,

• Из листьев ландыша майского – коргликон,

• Из травы горицвета весеннего – адонизид.

В химическом отношении СГ являются эфироподобными безазотистыми соединениями, в которых несахаристая часть (агликон), сочетается с сахаристой частью (гликон).

ОН O O

CH₃

Н₃С

OH

(Д-дигитоксоза)₃ - O

гликон Дигоксин

Агликон – стероидная структура (циклопентанпергидрофенантрен), имеющее С₁₇ – ненасыщенное 5-ти членное лактонное кольцо. Исследования зависимости между структурой и действием этих средств показали, что лактонное кольцо и стероидное ядро в равной мере необходимы для проявления активности. Т.е. агликон обеспечивает кардиотонический эыыект.

Гликон содержит от 1 до 4 сахаров, связанных с агликоном через углерод в 3 положении. В структуру СГ входит глюкоза и специфические растительные сахара - дигитоксоза, рамноза, цимароза и др.

Гликон влияет на фармакокинетические показатели: растворимость, всасывание, период полувыведения, метаболизм, связывание с белками плазмы и ткани, прохождение через мембраны.

СГ оказывают как кардиальные (на сердце), так и некардиальные эффекты.

Фармакодинамика сг

СГ обладают различными прямыми и непрямыми сердечно-сосудистыми эффектами, имеющих как терапевтические, так и токсические (аритмии) последствия.

1. Действие на сердце.

СГ ↑ работоспособность сердца, эффективность миокарда.

При СН – венозный застой крови, гипоксия тканей, одышка, отеки, уменьшение переносимости физической нагрузки и др.

1. Систолическое действие +инотропное

Усиление и укорочение систолы. В результате повышения сократимости миокарда ↑ УО и МОК, наблюдается более полное освобождение желудочков от крови. Сокращение сердца более энергичное и быстрое.

2. Диагностическое = «-хронотропное» - урежение частоты сердечных сокращений, удлинение диастолы. В результате:

а) ↑ время отдыха сердца, его питания;

б) ↑ время наполнения желудочков (↑ УО).

С С

g g

до СГ после СГ

Урежение ритма сердечных сокращений связано с возбуждением вагуса.

СГ возбуждают Г.Н.О. сердца и через кардио-кардиальные рефлексы возникает брадикардия. Кроме этого, в результате усиления систолы, повышается АД в аорте, возбуждаются механорецепторы → рефлекторная брадикардия.

Систолическое и диастолическое действие способствуют восстановлению энергетических ресурсов миокарда, обеспечивают лечебный эффект при СН. За счет ускорения циркуляции крови уменьшается венозный застой в большом и малом круге кровообращении, падает венозное давление, постепенно исчезают отеки, улучшается питание и деятельность всего организма.

Работа сердца усиливается без увеличения потребности сердца в О₂, т.е. ↑ КПД сердца.

3. Замедление проводимости = «-дромотропное» - снижает скорость проведения нервного импульса по проводящей системе сердца. Большие дозы могут вызывать блок проведения (предсердно-желудочковый блок).

Эффект связан с: а) прямым влиянием СГ на проводящую систему сердца, и б) ↑ ПСС → возбуждение М₂-ХР АВУ → нарушение проводимости.

4. Повышение возбудимости миокарда = «+батматропное» (способность отвечать на стимулы, т.е. ↓ порог возбудимости). В больших дозах это опасно.

5. Большие дозы СГ → ↑ автоматизм миокарда (способность клеток вырабатывать импульсы, что приводит к появлению эктопических очагов возбуждения).

Увеличение автоматизма может приводить к желудочковой аритмии (экстрасистолии) – являются побочным и опасным действием. Это сочетается и с повышением возбудимости.

Механизм кардиотонического действия.

В состоянии покоя внутри клетки больше К⁺, снаружи Νа⁺. При возбуждении К⁺ - выходит из клетка, Νа⁺ - входит. В клеточную мембрану кардиомиоцитов встроена Νа⁺/К⁺ - АТФ-аза, которая обеспечивает передвижение Νа⁺, К⁺ через клеточную мембрану в фазу реполяризации.

Для сокращения любых гладких мышц необходимо достаточное количество Са⁺⁺ внутри клетки. При сердечной недостаточности повышение концентрации Са⁺⁺ в фазу возбуждения происходит медленно и не достигает своевременно нужного уровня (при СН – дефицит Са⁺⁺ → слабо работает, Са – АТФ-аза → ↓ рабо ы сократительных белков АиМ)

СГ

К⁺ SH SH

1*. Систологическое действие обусловлено возрастанием концентрации внутриклеточного Са⁺²:

1. СГ ингибируют Νа⁺/К⁺ - АТФ-аза мембрн мышечных волокон (через SH-гр). В результате концентрация Νа⁺ в клетке возрастает, а К⁺ - уменьшается (т.к. во время диастолы подавлены выход Νа⁺ и вход К⁺ в клетку). Повышение внутриклеточного Νа⁺ приводит к ингибированию выделения Са⁺⁺ из клетки посредством Νа⁺/К⁺ - обмена.

2. Повышается (Са⁺⁺) в конечном итоге за счет: а) поступления Са⁺⁺ из вне внутрь клетки по медленным Са⁺⁺ - каналам. б) происходит ↑ Са⁺⁺ из РСП (внутриклеточное депо Са ⁺²). В результате значительно возрастает концентрация свободных Са ²⁺ в клетке в области сократительных белков.

Роль Са⁺⁺ с мышечном сокращении:

• Са⁺⁺ связывается с тропониновым комплексом и снимает его тормозное влияние на сократительные белки актин и миозин (тропанин создает стерическую блокаду активных центров белков).

Са⁺⁺

А

Актомиозин-основной

сократительный белок

• Са⁺⁺ необходим для выделения энергии при распаде АТФ.

АМ + Са⁺⁺ + АТФ → химическая энергия → механическая работа

Mg⁺⁺ (сокращение).

#

При накоплении Na внутри клетки ↓ разность концентрации Na внутри и снаружи клетки. Задержка Na ↓ всасывание Са по Na/Ca-обмену в фазу реполяризации и он поступает в СПР. В фазу возбуждения быстрее достигается нужная концентрация Са⁺⁺ в зоне сократительных белков, т.к. активация выхода Са из СПР вызывается открытием L-каналов и поступлением Са⁺⁺ из вне.

#

2*. Влияние на возбудимость, автоматизм и проводимость также связано с ↓ Νа⁺/К⁺ - АТФ-аза (в проводящей с истеме сердца).

А) уменьшение «-» заряда, значит надо меньше Νа⁺, чтоб вызвать деполяризацию (возбудимость). Большие дозы СГ -↓↓ Νа⁺/К⁺ - АТФ-аза ↓↓ К⁺ +резкая ↑↑ Са^++.

Б) увеличивается время поступления К⁺ в клетку, т.е. ↑ ЭРП, когда Н.И. не могут вызвать распространения потенциала действия (проводимость).

3*. Более полное освобождение сердца в период диастолы. А потребность в О₂ зависит от начальной диастолической длины волокон. Поэтому ↓ их размеров →↓ потребность миокарда в О₂.

Не кардиальные эффекты.

-АД – не изменяется или повышается, если было низким. Улучшается мозговой кровоток ↓ гипоксия.

-Почки: возрастает диурез за счет увеличения кровоснабжения почек. Проявляется при наличии отеков сердечного происхождения. Есть прямое действие и на канальца.

-ЦНС: горицвет, ландыш – успокаивающее действие. Ландыш улучшает субъективные ощущения. Наперстянка – при передозировке – нарушение функций ЦНС.

-В больших дозах оказывают стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ, сосудов, матки.

Фармокинетика.

СГ ввод в/в (п/к, в/м – раздражение, некроз) и внутрь натощак. После всасывания и поступления в кровь СГ фиксируются в тканях. Положительность действия зависит от прочности связывания с белками, скорости разрушения и выведения из организма. Эти факторы определяют способность к кумуляции.

Биотрансфотмация СГ происходит в печени: 1) отщепление сахаров, 2) гидроксилирование (по С₁₂), 3) образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выводятся с мочой и частично с желчью.

Лекарственные препараты значительно отличаются по своим физико-химическим свойствам. Это отражается на их ФК и особенностях применения.

ПРЕПАРАТЫ.

1. Неполярные (липофильные) – хорошо всасываются из ЖКТ, прочно связываются с белками, выделяются в виде метаболитов и конъюгатов. Высокая кумуляция. Медленное, сильное, длительное действие.

Дигитоксин – (наперснянка пурпуровая).

Ф.в.: таблетки 0,0001, Т½ ≈ 160 час. Начало эффекта через 2-4 часа, мах. 8-12 часов, в организме до 14-20 дней. Связывается с белками плазмы на 97%.

Энтеропеченочная циркуляция. Список А.

2. Полярные (гидрофильные) – плохо всасываются из ЖКТ, вводят парентерально; большая часть выводится в неизменном виде, через почки. Быстрое, сильное и короткое действие. Слабая кумуляция.

Строфантин К – строфант комбе.

Ф.в.: ампулы 0,05% 1 мл, в/в. список А.

Начало через 10 минут. Мах.0,5-1,5 часа, в организме 2-3 дня. Меньше других вызывает брадикардию. Связывание с белками меньше 5%, Т½ = 10 -20 час.

Коргликон – сумма гликозидов из листьев ландыша.

Ф.в.: ампулы 0,06% 1 мл. Список Б. действие развивается несколько медленнее, но более продолжительнее, чем у строфантина, меньше кумуляция.

3. Липофильно-гидрофильные свойства – можно вводить внутрь и в/в. Частично связываются с белками, умеренная кумуляция. Оказывают сильное действие, скорость наступления и продолжительность средние.

Дигоксин – наперстянка шерстистая.

(Ланикор, Диголан…) связывается с белками плазмы на 15-25 %, Т½ = 3-3,5 час.

ф.в.: ампулы 0,025% 1 мл, таблетки 0,00025. Список А.

Сильная брадикардия. Широко используется. При введении внутрь мах – 6-8 час., в/в – 2-5 час. Полное выведение за 3-7 дней.

Лантозид Ц (Целадин, Изоланид)

Ф.в.: таблетки 0,00025, капли внутрь 0,05% 1,0 мл, ампулы 0,02%.

Несколько слабее Дигитоксина, но лучше переносятся, меньше кумуляция.

4. Разные препараты. Средней силы и продолжительности действия.

Препараты горицвета – по действию близки к СГ наперстянки, но обладают менее сильным действием на миокард, не кумулируют. Обладают седативным действием. Используются для длительного амбулаторного приема.

Адонизид – флакон 15 мл по 30-40 кап. 2-3 р/д.

Адонис-бром – таблетки с экстрактом адониса.

#

Активность лекарственного растительного сырья с СГ, новогаленовых препаратов определяют методом биологической стандартизации на лягушках (систолическая остановка сердца) – ЛЕД.

#

ФК: Показателем скорости выведения СГ является коэффициент элиминации – это процентное отношение

СГ выведенные за 24 часа

КЭл=% СГ оставшиеся в организме

Строфантин КЭл ≈ 50-80%

Наперстянка КЭл ≈ 7-20%